Die onkologische Kardiologie beschäftigt sich mit der Prävention, Frühdiagnose und Behandlung von kardiotoxischen Nebenwirkungen der modernen, multimodalen Tumortherapie. Zur Tumortherapie gehören neben der Operation, die Strahlentherapie, die klassische oder konventionelle Chemotherapie, die zielgerichtete Therapie sowie die Immuntherapie. Das Nebenwirkungsschema dieser Therapien ist komplex und zum Teil unvollständig charakterisiert. Darüber hinaus werden bis zu 30 neue Therapien pro Jahr zugelassen, was eine große Herausforderung an das Gebiet der onkologischen Kardiologie darstellt. In dem aktuellen Kapitel sollen die einzelnen Modalitäten der Tumortherapie hinsichtlich ihrer kardiovaskulären Nebenwirkungen vorgestellt bzw. mögliche diagnostische und therapeutische Algorithmen beleuchtet werden.
Moderne Behandlungsstrategien haben das kurz- und langfristige progressionsfreie Überleben bei Krebspatienten verbessert. Viele Patienten mit Krebs im Kindes- oder Erwachsenenalter werden geheilt oder überleben 10 Jahre und länger. Gleichzeitig führt der demografische Wandel zu einer steigenden Zahl von Patienten mit Krebserkrankungen. Die erhöhte Anzahl von Patienten unter Krebstherapie oder nach überlebter Krebserkrankung hat jedoch zu einer steigenden Prävalenz von kardiovaskulären Erkrankungen durch Krebstherapien geführt (Zamorano et al. 2016).
Die moderne onkologische Behandlung verfolgt häufig ein multimodales Therapiekonzept, welches neben der chirurgischen Behandlung oft mehrere Ansätze einschließt, darunter die Strahlentherapie, die zytotoxische Chemotherapie sowie molekulare zielgerichtete Inhibitoren und Antikörper, die auf Signaltransduktionswege und immunologische Mechanismen abzielen. Insbesondere bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen kann eine vermehrte Anwendung von potenziell kardiotoxischen Therapieformen beobachtet werden. Solche Auswirkungen können sich auch Jahre nach Abschluss der Krebstherapie manifestieren und zu einer erheblichen Einschränkung der Lebensqualität sowie erhöhter Morbidität und Mortalität führen. Vermutete kardiovaskuläre Ereignisse werden in Zulassungsstudien zu neuen Therapieformen erfasst, jedoch sind Spektrum und Charakteristika von bisher unbekannten Nebenwirkungen neuartiger Therapieformen oft nur unzureichend beschrieben, und Langzeitfolgen zeigen sich erst nach breiterer klinischer Anwendung solcher Therapien (Armenian et al. 2017).
Die wachsende Evidenz über die mit der Krebstherapie verbundenen kardiovaskulären Nebenwirkungen hat das neue Gebiet der onkologischen Kardiologie hervorgebracht. Dieser multidisziplinäre Ansatz, an dem Kardiologen, Onkologen, Radiologen und Nuklearmediziner beteiligt sind, ermöglicht eine individuelle Risikobewertung, Prävention und Früherkennung von Toxizitäten sowie eine optimierte Versorgung (Abb. 1). Die onkologische Kardiologie zielt darauf ab, Krebspatienten mit bestehender Herz-Kreislauf-Erkrankung und/oder erhöhter Risikokonstellation frühzeitig zu identifizieren und optimal zu versorgen.
Abb. 1
Onkologische Kardiologie im klinischen, wissenschaftlichen und strukturellen Kontext. (Mod. nach Zamorano et al. 2020)
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Insbesondere bei Onkologen und Kardiologen wurde das Bewusstsein für dieses Gebiet geschärft. Groß angelegte klinische und translationale Forschungsprojekte haben zu einer raschen Wissenszunahme geführt. Trotz wachsender Anerkennung und Fortschritten in der wissenschaftlichen Forschung gibt es noch erhebliche Wissenslücken für die bestmögliche Behandlung betroffener Patienten und das breite Spektrum an Nebenwirkungen (Abb. 2). Es besteht Unsicherheit insbesondere darüber, welche Patienten zum Screening und zur spezifischen krankheitsbezogenen Behandlung an eine onkokardiologische Abteilung überwiesen werden sollten. Behandlungsempfehlungen basieren oft auf älteren Studien, die nicht auf die individuellen Faktoren von Krebspatienten zugeschnitten waren. Die vollständige Integration der onkologischen Kardiologie in das medizinische Versorgungssystem und die Evaluation im aktuellen sozioökonomischen Kontext sind für zukünftige Fortschritte zwingend erforderlich (Totzeck et al. 2019).
Abb. 2
Spektrum der Kardiotoxizität
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Im Folgenden werden kardiotoxische Wirkungen klinisch relevanter Klassen von Krebstherapien behandelt. Kriterien für die Auswahl von Patienten, die von einer onkokardiologischen Mitbetreuung profitieren können, werden genannt und Strategien zur Diagnosestellung und Behandlung von kardiovaskulären Nebenwirkungen besprochen. Schließlich wird ein systematisches Vorgehen zur Prävention und Behandlung von kardiovaskulären Nebenwirkungen insbesondere bei neuartigen Therapieformen vorgeschlagen.
Risikobeurteilung vor Krebstherapie
Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebserkrankungen sind mit 65 % die häufigsten Todesursachen in Industrieländern. Beide Gruppen haben gemeinsame Risikofaktoren (arterielle Hypertonie, Hypercholesterinämie, Diabetes mellitus, Adipositas, Rauchen, Alter und männliches Geschlecht), und Strategien zur Risikoreduzierung können beide Erkrankungen günstig beeinflussen. Kardiovaskuläre Gesundheit unterstützt auch die Krebstherapie und reduziert kardiovaskuläre Ereignisse in diesem Zusammenhang, während bereits bestehende Risikofaktoren oder manifeste kardiovaskuläre Vorerkrankungen mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von kardiovaskulären Nebenwirkungen der Krebstherapie einhergehen. Vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankungen können daher vor Beginn einer Krebstherapie eine vorläufige diagnostische Aufarbeitung erfordern oder sogar eine Kontraindikation gegenüber bestimmten Therapieformen darstellen (Al-Kindi und Oliveira 2016).
Kardiovaskuläre Vorerkrankungen führen zu einem stark erhöhten Risiko der Entwicklung einer Nebenwirkung insbesondere bei Patienten, die eine konventionelle Chemotherapie mit hohem Risiko, z. B. eine Therapie mit Anthrazyklinen, erhalten. Das Risiko ist darüber hinaus bei älteren Patienten (>60 Jahre) und bei Vorliegen von Bluthochdruck, Fettstoffwechselstörungen, Diabetes mellitus, Adipositas oder Rauchen erhöht. Das individuelle Risikoprofil muss besonders bei Patienten berücksichtigt werden, bei denen Krebstherapien mit hohem Risikoprofil geplant sind.
Von einer Überwachung und Optimierung kardiovaskulärer Risikofaktoren zur Prävention profitieren insbesondere jüngere Patienten mit einer guten Lebenserwartung, wie z. B. jüngere Brustkrebspatientinnen. Alle Risiken sollten daher bei Patienten mit guter Prognose gemäß den aktuellen ESC (European Society of Cardiology)-Leitlinien behandelt werden (Williams et al. 2018; Cosentino et al. 2020; Mach et al. 2020). Vor der Verabreichung von kardiotoxischen Substanzen ist daher eine detaillierte Erhebung der Anamnese des Patienten zu empfehlen. Anzeichen von Angina pectoris, Belastungsdyspnoe, Palpitationen, Synkopen, Claudicatio intermittens und eine Neigung zu Ödembildung sollten eruiert werden. Ein Elektrokardiogramm (EKG) ist bei Patienten vor Beginn einer Krebstherapie zur Beurteilung von vorbestehenden Arrhythmien oder Zeichen einer Ischämie sowie als Ausgangswert bei kardiovaskulären Ereignissen unter Therapie obligatorisch. Kardiale Biomarker haben bei vielen Formen der Krebstherapie eine gute Sensitivität zur frühzeitigen Detektion von kardiovaskulären Komplikationen. Vor Beginn einer Krebstherapie ist die einmalige Bestimmung des hochsensitiven kardialen Troponins (hs-cTn) sowie des NT-proBNP zur Risikobestimmung und Diagnostik von möglichen kardiovaskulären Vorerkrankungen sinnvoll. Die transthorakale Echokardiografie dient als weiteres wertvolles diagnostisches Mittel zur Risikoeinschätzung vor Krebstherapie. Mittels Echokardiografie kann der Nachweis einer bisher unbekannten kardialen Erkrankung, wie höhergradiger Herzklappenvitien, einer eingeschränkten linksventrikulären Funktion oder einer Rechtsherzbelastung im Rahmen von Lungenerkrankungen oder einer stattgehabten Lungenarterienembolie erfolgen. Darüber hinaus dienen die erhobenen Parameter der Verlaufskontrolle von therapieassoziierten Veränderungen unter Therapie (Michel et al. 2018).
Die Notwendigkeit der raschen Einleitung einer Krebstherapie bei symptomatischen Patienten oder Patienten mit hoher Tumorlast kann jedoch individuelle Entscheidungen notwendig machen, einschließlich der Behandlung einer koronaren Herzkrankheit, einer Aortenklappenstenose oder einer Mitralklappeninsuffizienz durch katheterbasierte, interventionelle Ansätze anstelle einer Operation auch bei jüngeren Patienten. Ein solcher Ansatz vermeidet eine Verzögerung durch die Operation und die anschließende postoperative Phase vor Beginn der Krebstherapie. In diesem Zusammenhang ist eine interdisziplinäre Besprechung der notwendigen antithrombozytären Therapie und Antikoagulation nach kardiologischen oder herzchirurgischen Eingriffen im Kontext einer zu erwartenden Blutungsneigung unter Krebstherapie in Hinblick auf die Therapieentscheidung von besonderer Wichtigkeit (Totzeck et al. 2019).
Kardiotoxizität ausgewählter Krebstherapien
Die kardiovaskuläre Toxizität von verschiedenen etablierten Krebstherapien, wie z. B. der klassischen Chemotherapie und der Strahlentherapie, ist seit vielen Jahren und Jahrzehnten bekannt. Schwerwiegende Nebenwirkungen, wie die Entwicklung einer linksventrikulären Funktionsstörung bis hin zur manifesten Herzinsuffizienz, die Induktion einer endothelialen Dysfunktion sowie die beschleunigte Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit, wurden bereits in großen Kollektiven charakterisiert. Die Nebenwirkungen neuartiger, zielgerichteter Therapieformen gewinnen durch die wachsende Verbreitung an Bedeutung und sind aktuell Gegenstand intensiver wissenschaftlicher Studien.
Strahlentherapie
Die kardiotoxischen Effekte der thorakalen Bestrahlung wurden durch die steigende Zahl von Langzeitüberlebenden bei bestimmten Formen von Krebserkrankungen evident. Der relative Beitrag der Bestrahlung im Vergleich zu einer oft konsekutiv oder parallel eingesetzten Chemotherapie kann oft nur geschätzt werden. Eine Strahlentherapie wird bei ca. 35 % der Krebspatienten innerhalb eines Jahres nach Diagnosestellung eingesetzt und hat somit durch die große betroffene Gruppe von Patienten einen hohen Stellenwert in Hinblick auf Nebenwirkungen auf das Herz oder den Herzbeutel.
Die Strahlentherapie-assoziierte Perikarditis bildet eine der relevantesten Nebenwirkungen und kann als Frühform oder als Langzeitfolge nach hoch dosierter Strahlentherapie auftreten.
Die Perikarditis war hierbei lange Zeit die einzige, quantitativ erfasste Radiotoxizität für das Herz, mit einem Risiko von 5 % nach 5 Jahren nach Dosen von 40 Gy für das gesamte Organ mit konventioneller Fraktionierung.
Die Perikarditis kann als effusive oder konstriktive Form auftreten, wobei die Diagnosestellung letzterer erschwert sein kann. Die akute Perikarditis ist aufgrund von technischen Fortschritten in der Strahlentherapie (bessere Planung des Strahlenfeldes, Fraktionierung) selten geworden und zeichnet sich durch Infiltration von Leukozyten und Exsudation mit Entwicklung eines Perikardergusses aus. Die chronische Perikarditis ist weiterhin eine der häufigsten strahleninduzierten Nebenwirkungen und kann auch nach Bestrahlung mit niedriger Dosis auftreten.
Im Durchschnitt entwickeln etwa 20 % der Patienten mit chronischer Perikarditis im Verlauf Zeichen einer hämodynamisch relevanten Konstriktion.
Die diagnostische Aufarbeitung umfasst die transthorakale Echokardiografie sowie eine invasive Hämodynamik mittels Herzkatheteruntersuchung. Die vollständige chirurgische Perikardektomie bleibt die endgültige Therapie. Strahlendosisgrenzwerte für Perikarditis wurden in Studien insbesondere zur Radiochemotherapie des Lungenkarzinoms definiert. Diese können mit Hilfe der modernen dreidimensionalen Planung der Strahlentherapie im Bereich des Herzens berechnet werden (Cuomo et al. 2016).
Langzeitbeobachtungen größerer Kohorten von Patienten mit Krebserkrankungen mit guter Prognose, insbesondere Brustkrebs und Hodgkin-Lymphom, legen weitere Formen von kardiotoxischen Nebenwirkungen im Langzeitverlauf nahe. Dosisabhängige Langzeitnebenwirkungen der Strahlentherapie auf das Herz manifestieren sich als koronare Herzkrankheit, Herzklappenerkrankung, Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz oft erst Jahrzehnte nach Strahlenexposition.
Die koronare Herzkrankheit ist eine häufige Spätkomplikation nach Strahlentherapie bei Brustkrebs. Die Strahlenexposition des Herzens erhöht das Ausgangsrisiko des einzelnen Patienten für eine koronare Herzkrankheit um 7,4 % pro Gy mittlerer Herzdosis, und dieses zusätzliche relative Risiko bleibt während der Nachbeobachtung bis 20 Jahre nach der Strahlentherapie konstant.
Patienten mit bereits bestehenden kardialen Risikofaktoren oder manifester Herzerkrankung haben ein größeres absolutes Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit mit dem Risiko für ein akutes Koronarsyndrom als Patienten ohne Risikofaktoren nach derselben Strahlenexposition. Neben der akuten und chronischen Perikarditis sowie der beschleunigten Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit konnte auch ein erhöhtes Risiko für Strahlentherapie-assoziierte degenerative Herzklappenerkrankungen sowie für die Entstehung einer Herzinsuffizienz mit reduzierter oder erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion beobachtet werden. Beim Vergleich von Patienten, die eine Tangentialfeld-Strahlentherapie bei linksseitigem und rechtsseitigem Brustkrebs erhielten, wurde bei Patienten mit linksseitiger Strahlentherapie ein erhöhtes Risiko für kardiale Mortalität festgestellt. Die mediastinale Strahlentherapie des Hodgkin-Lymphoms wird normalerweise durch gegenläufige Strahlenfelder verabreicht. Dadurch unterscheidet sich die Dosisverteilung im Herzen von der bei Brustkrebspatienten in Hinblick auf eine höhere Exposition der Herzklappenebene.
Das zusätzliche relative Risiko einer Herzklappenerkrankung steigt bei Dosen <30 Gy um 2,5 % pro Gy und überproportional um bis zu 24,3 % pro Gy bei Dosen >40 Gy. Das mediane Zeitintervall zwischen der Diagnose des Hodgkin-Lymphoms und der Diagnose einer Herzklappenerkrankung liegt bei über 20 Jahren.
Es konnte bereits gezeigt werden, dass ein systematisches, kardiovaskuläres Screening von Krebsüberlebenden im Kindesalter nach einer thorakalen Strahlentherapie eine große Zahl von Patienten mit Herzklappenerkrankungen und Herzinsuffizienz identifizierte, die ohne ein solches Screening nicht oder später erkannt worden wären (Taylor et al. 2017).
Während einige Formen der Strahlentherapie weniger häufig oder mit verringerten Dosen und Volumina eingesetzt werden, erfahren andere Indikationen für eine thorakale Strahlentherapie, wie die stereotaktische Strahlentherapie bei Lungenkrebs und die Bestrahlung von Brustkrebs mit befallenen mediastinalen Lymphknoten, eine wachsende Anwendung. Die Prognose des lokal fortgeschrittenen Lungenkarzinoms wird nach definitiver Radiochemotherapie verbessert, sodass insbesondere bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren kardiovaskuläre Spätfolgen zunehmend relevant werden. Neben der Erhebung des kardialen Status vor Therapiebeginn mit Erhebung von vorbestehenden Risikofaktoren oder manifesten kardiovaskulären Erkrankungen kann insbesondere die Gesamtstrahlendosis zur Bewertung des individuellen Risikos genutzt werden. Auch hier hat das Bewusstsein über potenzielle kardiovaskuläre Nebenwirkungen zur Optimierung der Dosisverteilung durch bessere Bestrahlungstechniken, wie der Behandlung von Lungentumoren mit intensitätsmodulierter Strahlentherapie oder von linksseitigem Brustkrebs bei inspiratorischem Atemanhalten, geführt (Lu et al. 2000).
Eine hoch dosierte Strahlentherapie kann zu einer erweiterten Intima-Media-Dicke in großen Arterien wie der Arteria carotis führen.
Eine Zunahme der Intima-Media-Dicke der A. carotis kann innerhalb von 90 Tagen nach der Strahlentherapie mittels Ultraschalldiagnostik festgestellt werden und stellt einen Risikofaktor für die Entwicklung eines ischämischen Schlaganfalls dar.
Die Exposition zu ionisierender Strahlung kann auf zellulärer Ebene eine Akutschädigung von Endothelzellen der Gefäßwand mit Induktion des Zelluntergangs verursachen. Durch ein regelmäßiges Screening nach Strahlentherapie können schwere Stenosen frühzeitig erkannt werden und Patienten identifiziert werden, die eine interventionelle oder operative Behandlung benötigen.
Wichtig für die Patienten nach erfolgter Strahlentherapie ist insbesondere eine adäquate Nachsorge. Zur Überwachung von kardiovaskulären Komplikationen sollten entsprechende dosisabhängige Intervalle eingehalten werden in Abhängigkeit vom Risiko des Patienten.
Besonders gefährdete Patienten sind diejenigen, die im Kindesalter >35 Gy oder im Erwachsenenalter >30 Gy oder eine begleitende Anthrazyklintherapie erhalten haben.
Abb. 3 zeigt einen empfohlenen Algorithmus zum kardiologischen Follow-up.
Abb. 3
Follow-up nach mediastinaler Bestrahlung. Nach mediastinaler Bestrahlung muss zwischen einem Hochrisikokollektiv (≥35 Gray im Kindesalter, >30 Gray im Erwachsenenalter bzw. <30 Gray mit Anthrazyklintherapie) und einem Niedrigrisikokollektiv unterschieden werden. (Mod. nach Rassaf et al. 2020). EKG Elektrokardiogramm; Echo Echokardiografie; Gy Gray; Koronar-CT Computertomografie der Koronararterien mit Kontrastmittel
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Klassische Chemotherapie
Die klassische Chemotherapie umfasst eine Vielzahl von Medikamenten und ein breites Spektrum an Kardiotoxizität. Anthrazykline (z. B. Doxorubicin, Daunorubicin) sind prototypische kardiotoxische Wirkstoffe. Anthrazykline gelten weithin als Prototyp der kardiotoxischen Krebstherapie. Sie wurden 1963 als eines der ersten Chemotherapeutika identifiziert und kurz darauf erstmals zur Behandlung von Leukämien und soliden Tumoren eingesetzt. Anthrazykline sind nach wie vor ein Eckpfeiler der modernen Krebstherapie und stellen einen integralen Bestandteil der systemischen Krebstherapie dar, einschließlich der Standardform der adjuvanten Therapie beim Mammakarzinom, der Krebsform mit der höchsten Inzidenz in Deutschland. Anthrazykline sind mit einem signifikanten Risiko für kardiotoxische Nebenwirkungen verbunden, wobei die linksventrikuläre Dysfunktion und die konsekutive manifeste Herzinsuffizienz die wichtigste Form sind, da sie einen tiefgreifenden Einfluss auf die kurz- und langfristige Morbidität und Mortalität haben.
Die kardiotoxischen Wirkungen von Anthrazyklinen sind dosisabhängig (Tab. 1)
Tab. 1
Inzidenz von Anthrazyklin-induzierter Kardiotoxizität mit unterschiedlichen Chemotherapeutika. (Mod. nach Saleh et al. 2020)
Medikament
Inzidenz von linksventrikulärer Dysfunktion (%)
Doxorubicin
400 mg/m2
3–5
550 mg/m2
7–26
700 mg/m2
18–48
Idarubicin (>90 mg/m2)
5–18
Epirubicin (>900 mg/m2)
0,9–11,4
Mitoxantron (>120 mg/m2)
2,6
Liposomale Anthrazykline (>900 mg/m2)
2
Anthrazykline haben mehrere zelluläre und subzelluläre Ziele, die zu ihrer Kardiotoxizität beitragen. Dieser multifaktorielle Mechanismus der Kardiotoxizität durch Anthrazykline lässt sich insbesondere auf die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und die Hemmung der Topoisomerase IIβ beziehen. Die enzymatische Umwandlung von Anthrazyklinen durch eine Redoxreaktion (Chinon zu Semichinon) sowie eine Wechselwirkung mit Eisenionen (Fenton-Reaktion) führt zur Generierung von ROS. Diese oxidieren und schädigen so DNA, Proteine und Lipide. Die Oxidation kontraktiler Proteine trägt zur kontraktilen Dysfunktion des Herzens bei. ROS stabilisieren auch das Protein p53, welches nach Aktivierung zur Induktion des Zelltods führen kann. In Mitochondrien fördern Anthrazykline durch erhöhte ROS-Bildung die Entstehung von DNA-Schäden und die Öffnung der mitochondrialen Permeabilitäts-Transitions-Pore, was wiederum zum Kollaps des mitochondrialen Membranpotenzials, zur Zerstörung der äußeren mitochondrialen Membran, zur Freisetzung von Zytochrom C in das Zytosol und zur Initiation des Zelltods führt. Neben der Bildung von ROS mit konsekutiver Zellschädigung wurde für Anthrazykline eine Wechselwirkung mit der Topoisomerase IIβ beschrieben, die für die Reparatur von ROS-induzierten DNA-Schäden erforderlich ist. Eine gestörte nukleäre Transkription reduziert die Synthese kontraktiler Elemente und die mitochondriale Biogenese (über eine reduzierte Bildung von PGC1α/β). Zuletzt induziert die Interferenz von Anthrazyklinen mit kardialen Kalziumkanälen eine Kalziumüberladung, die verschiedene Proteasen aktiviert, welche zur Induktion des Zelltods sowie zu einer Einschränkung der kontraktilen Funktion führen können. ROS und Kalzium fördern zusammen eine Permeabilisierung der äußeren mitochondrialen Membran. Im Gefäßsystem ist die Aktivität der endothelialen NO-Synthase (eNOS) verringert, während das zytosolische Kalzium in glatten Muskelzellen erhöht ist, was die Entwicklung von Bluthochdruck bei mit Anthrazyklinen behandelten Patienten begünstigt und die besondere Empfindlichkeit von Patienten mit endothelialer Dysfunktion gegenüber der Entwicklung einer Herzinsuffizienz erklärt. Die vielfältige Wirkungsweise von Anthrazyklinen spiegelt sich in der erhöhten Anfälligkeit bestimmter Patienten mit genetischen Varianten wider (Rochette et al. 2015).
Angesichts dieser vielfältigen Mechanismen ist zu beobachten, dass sich eine Anthrazyklin-assoziierte Kardiotoxizität in frühen und in sehr späten Therapiephasen manifestieren kann. Die Vielzahl der unerwünschten kardiovaskulären Wirkungen erklärt auch das potenziell erhöhte Risiko bei vorbestehenden Risikofaktoren oder kardiovaskulären Vorerkrankungen anderer Genese im Sinne einer „Multiple-Stress-Hypothese“. In der klinischen Praxis ist darüber hinaus die kumulative Anthrazyklindosis ein entscheidender Prädiktor für die Entwicklung einer Anthrazyklin-assoziierten linksventrikulären Dysfunktion mit Entwicklung einer Herzinsuffizienz. Dementsprechend werden solche kumulativen Dosen vermieden, wann immer es klinisch möglich ist. Durch eine optimierte Applikation der Substanzen werden permissive überschießende Wirkstoffkonzentrationen und die damit verbundene Toxizität durch verlängerte Infusionsprotokolle insbesondere in der pädiatrischen Onkologie verringert.
Die Entwicklung einer Herzinsuffizienz durch Anthrazyklinkardiotoxizität ist bei Manifestation ein unabhängiger Prädiktor für die Mortalität von Patienten und ist bei betroffenen Patienten mit einer erheblichen Mortalität vergesellschaftet.
Eine manifeste Herzinsuffizienz kann darüber hinaus mit weiteren Komplikationen, wie der Entwicklung von Herzrhythmusstörungen oder thromboembolischen Ereignissen, einhergehen.
Weitere klassische Chemotherapeutika
Alkylantien (z. B. Cyclophosphamid und Ifosfamid) haben ein breites Indikationsspektrum, darunter Lymphome, Leukämien, solide Tumoren und Autoimmunerkrankungen. Das Auftreten einer kardiotoxischen Nebenwirkung ist – ähnlich der Anthrazyklintherapie – dosisabhängig und kann sich innerhalb von 7–10 Tagen nach der ersten Verabreichung insbesondere bei Hochdosisprotokollen entwickeln. Typischerweise entwickeln betroffene Patienten früher als nach Exposition eine akute, schwere, linksventrikuläre Dysfunktion, welche bis zum kardiogenen Schock fortschreiten kann.
Cyclophosphamid induziert eine Schädigung der Gefäßwand, möglicherweise induziert durch Lipidperoxidation und mitochondriale Dysfunktion, welche mit ROS-Bildung und DNA-Schäden in Verbindung gebracht wird.
Fluorpyrimidine, wie 5-Fluorouracil, werden häufig bei der Behandlung von soliden Tumoren verwendet. Diese Medikamente können pektanginöse Beschwerden bis zum akuten Koronarsyndrom als Folge eines koronaren Vasospasmus mit dem Risiko für erhebliche Komplikationen, wie einer Myokardschädigung oder Arrhythmien, hervorrufen. Nitrate und Kalziumantagonisten können präventiv oder therapeutisch eingesetzt werden, um einen solchen Vasospasmus zu verhindern.
Zielgerichtete Therapieformen
Moderne, neuartige Krebstherapien sollen zu einer verbesserten Tumortherapie durch eine zielgerichtete Wirkung auf spezifische Merkmale von Krebszellen, wie aberrante Signalwege oder biochemische Veränderungen, zielen (sog. Targeted Therapeutics). Gleichzeitig soll es durch die zielgerichtete Wirkung dieser Substanzen zu weniger systemischen Nebenwirkungen kommen, die andere Organsysteme betreffen. Signifikante Fortschritte bei der Entwicklung neuer Medikamente haben zu einem zunehmenden Einsatz gezielter Therapeutika mit großer Verbesserung der Behandlung von verschiedenen Krebserkrankungen geführt. Die vermehrte Anwendung von zielgerichteten Krebstherapien hat jedoch auch für diese Therapieformen zur Entdeckung von erheblichen Nebenwirkungen auf das Herz-Kreislauf-System geführt, welche abhängig von der Art der Substanz und der individuellen Risikokonstellation ein hohes Risiko in Hinblick auf Morbidität und Mortalität darstellen. Angesichts der breiten Anwendung und des schnellen Fortschritts auf dem Gebiet der zielgerichteten Therapeutika zusammen mit einer zunehmenden Anzahl von Langzeitüberlebenden nach einer Krebstherapie ist die Charakterisierung von kardiotoxischen Effekten zur Identifikation von geeigneten präventiven und therapeutischen Strategien in diesem Kontext von entscheidender wissenschaftlicher Bedeutung (Moslehi 2016).
HER2-Inhibitoren
HER2-Inhibitoren (Trastuzumab, Pertuzumab und Lapatinib) sind Teil der Standardtherapie bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im adjuvanten und palliativen Setting sowie in der palliativen Therapie des HER2-positiven Magenkarzinoms. Inhibitoren des humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (HER2) besitzen selbst ein kardiotoxisches Potenzial, insbesondere durch Induktion einer linksventrikulären Dysfunktion. Die Kombination eines HER2-Inhibitors mit einem Anthrazyklin führt zu einer erheblichen Risikoerhöhung für die Entwicklung einer linksventrikulären Dysfunktion oder einer manifesten Herzinsuffizienz, mit höheren Raten als die der jeweiligen Einzelsubstanzen. Eine vermehrte Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) durch Anthrazykline begünstigt die Hemmung des HER2-Rezeptors auf Kardiomyozyten und gilt als möglicher Pathomechanismus. Entsprechend erfolgt in modernen Therapieprotokollen keine gemeinsame Therapie, sondern eine sequenzielle Therapie mit Anthrazyklinen, gefolgt von HER2-Inhibitoren. Außerdem wurden anthrazyklinfreie Protokolle entwickelt, die besonders für Patienten mit hohem Kardiotoxizitätsrisiko geeignet sind (u. a. bereits eingeschränkte systolische LV-Pumpfunktion oder vorangegangene Anthrazyklintherapie mit hohen Kumulativdosen oder nachgewiesener Kardiotoxizität) (von Minckwitz et al. 2017).
VEGF-Inhibitoren
Inhibitoren des Vascular-Endothelial-Growth-Factor (VEGF)-Rezeptors wie Bevacizumab werden bei verschiedenen Formen von soliden Krebsarten, einschließlich dem kolorektalen Karzinom, dem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom und dem Nierenzellkarzinom eingesetzt. VEGF-Inhibitoren verringern das Tumorwachstum, indem sie die intratumorale Angiogenese hemmen. Sie sind mit einem dosisabhängigen Risiko für arterielle und venöse Gefäßkomplikationen vergesellschaftet, einschließlich der Induktion einer myokardialen Ischämie, venöser Thromboembolien und der Entwicklung einer arteriellen Hypertonie. Die kardiotoxischen Wirkungen hängen von der Art der Krebserkrankung und dem Krankheitsstadium ab. Als potenzieller Pathomechanismus wird eine verminderte endotheliale Bildung von Stickstoffmonoxid (NO) vermutet. Interessanterweise kann die arterielle Hypertonie als Surrogatparameter für die Überwachung einer wirksamen VEGF-Inhibitortherapie als Prädiktor des Ansprechens auf die Therapie dienen, da sie einen direkten, zielgerichteten Effekt auf die VEGF-Signalübertragung abbildet. Die onkokardiologische Versorgung von Patienten, die VEGF-Inhibitoren erhalten, konzentriert sich auf die optimale Kontrolle der arteriellen Hypertonie, um das Risiko schwerer unerwünschter Ereignisse zu verringern. Der potenzielle Nutzen einer Thromboseprophylaxe bleibt aufgrund eines erhöhten Blutungsrisikos durch VEGF-Hemmer umstritten (Scappaticci et al. 2007).
BRAF- und MEK-Inhibitoren
Inhibitoren der Serin/Threonin-Kinase BRAF (z. B. Dabrafenib und Vemurafenib) sowie Inhibitoren der MAP-Kinase MEK (z. B. Trametinib und Cobinimetinib) werden zur Therapie des malignen Melanoms mit einer BRAF-V600E-Mutation eingesetzt und haben zu einer erheblichen Verbesserung des Überlebens von Patienten in fortgeschrittenem Krankheitsstadium geführt. Beide Wirkstoffklassen sind jedoch mit einem hohen Risiko für kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse verbunden, die bei Kombinationstherapie häufiger auftreten. Zu den Nebenwirkungen zählen die linksventrikuläre Dysfunktion, die Lungenarterienembolie und die arterielle Hypertonie. Derzeit befindet sich eine Kombination aus BRAF-/MEK-Inhibitortherapie und ICI- Therapie gegen PD1 in der klinischen Prüfung. Es ist zu erwarten, dass diese Form der Kombinationstherapie ein komplexes Muster kardiovaskulärer Nebenwirkungen aufweisen wird, welches eine umfangreiche onkokardiologische Überwachung erfordert (Mincu et al. 2019).
Proteasom-Inhibitoren
Der Proteasom-Inhibitor Carfilzomib hat zu einer verbesserten Behandlung des multiplen Myeloms geführt, aber die wachsende Anwendung zeigte bei 8,7 % der behandelten Patienten Zeichen einer kardiovaskulären Nebenwirkung, insbesondere die Entwicklung einer arteriellen Hypertonie, oder einer Herzinsuffizienz bei 6–8 % der Patienten. Der zugrunde liegende Pathomechanismus ist nicht vollständig bekannt, aber es wird angenommen, dass eine Störung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) durch Proteasom-Inhibitoren eine kardiovaskuläre Dysfunktion begünstigt. Darüber hinaus wurde in einem präklinischen Modell eine direkte Wirkung auf die kardiale Proteinhomöostase nachgewiesen. Konventionelle kardiovaskuläre Risikofaktoren (z. B. Diabetes mellitus, schlecht eingestellte arterielle Hypertonie, bekannte Herzinsuffizienz in der Anamnese) sind mit einer erhöhten Rate von kardiovaskulären Nebenwirkungen assoziiert. Eine Echokardiografie wird alle 2–3 Zyklen empfohlen. Die Überwachung des NT-proBNP wird für Patienten mit erhöhtem kardialen Risiko empfohlen. Eine Erhöhung des BNP >400 pg/ml ist mit einer erhöhten Krankenhauseinweisung wegen kardiovaskulärer Nebenwirkungen verbunden. Das Antidiabetikum Metformin weist möglicherweise eine protektive Wirkung auf, jedoch sind prospektive klinische Daten hierzu noch nicht verfügbar (Totzeck et al. 2019).
Bruton-Kinase-Inhibitoren
Ibrutinib ist ein Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase. Er wird zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie, des Mantelzell-Lymphoms und der Waldenström-Makroglobulinämie eingesetzt. Bei Patienten, die eine Ibrutinibtherapie erhalten, besteht ein Risiko für die Induktion eines Vorhofflimmerns mit einer kumulativen Inzidenz von bis zu 11 %. Es wird vermutet, dass die Hemmung der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) in Kardiomyozyten durch Ibrutinib Vorhofflimmern begünstigt. Ein EKG wird daher bei allen Patienten zu Therapiebeginn und alle 3 Monate oder beim Auftreten von Symptomen empfohlen. Ibrutinib zeigt relevante pharmakologische Interaktionen mit mehreren gängigen Herzmedikamenten, da es mit Zytochrom C P3A4 und P-Glykoprotein interagiert, und führt daher zu einer veränderten Bioverfügbarkeit von z. B. Dabigatran, Calciumantagonisten, Amiodaron und Digitoxin. Ibrutinib induziert darüber hinaus einen Thrombozytenaggregationsdefekt und ist mit einer erhöhten Inzidenz zentralnervöser Blutungen assoziiert. Das erhöhte Blutungsrisiko kann durch eine orale Antikoagulation, die nach neu aufgetretenem Vorhofflimmern begonnen wird, weiter erhöht werden. Die onkokardiologische Betreuung betroffener Patienten stellt daher in Hinblick auf die zu verwendenden Medikamente sowie die Abwägung des Blutungsrisikos gegen das Risiko kardioembolischer Ereignisse bei Vorhofflimmern eine besondere Herausforderung dar und bedarf einer engmaschigen interdisziplinären Rücksprache.
Neben der Induktion von Vorhofflimmern ist Ibrutinib bei über 70 % der behandelten Patienten mit einer neu aufgetretenen arteriellen Hypertonie assoziiert.
Diese kann wiederum, insbesondere in Gegenwart von weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren oder subklinischen kardiovaskulären Vorerkrankungen, zu einer beschleunigten Entwicklung von manifesten kardiovaskulären Erkrankungen oder Akutereignissen führen (Brown et al. 2017).
Immuntherapien
Immuncheckpoint-Inhibitoren
Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren
Die zielgerichtete Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) gilt als die zurzeit vielversprechendste neue Form der Krebstherapie. Krebszellen zeigen oft Mechanismen auf, die sie vor einer Immunreaktion gegen sich selbst schützen. Hierzu zählt insbesondere die Aktivierung von sog. Immuncheckpoint-Signalwegen. Hierbei handelt es sich um spezifische Rezeptoren und Liganden, welche eine hemmende Wirkung auf das Immunsystem ausüben, um eine Immunreaktion gegen körpereigenes Gewebe (Autoimmunreaktion) oder überschießende Immunreaktion im Rahmen von Infektionen zu verhindern. Krebszellen können diese Signalwege „missbrauchen“, um einer Immunreaktion durch das körpereigene Immunsystem zu entgehen. Zu den wichtigsten Immuncheckpoints gehören CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4) und PD1 (Programmed Death 1) sowie sein Ligand, PDL1. Die ICI-Therapie hat das Überleben von Patienten mit verschiedenen fortgeschrittenen Krebserkrankungen, wie des malignen Melanoms, des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms, des Lymphoms und des Brustkrebs, entscheidend gebessert.
Zuletzt wurde die Indikation der Therapie auf Patienten nach kompletter Resektion des malignen Melanoms als adjuvantes Therapiekonzept erweitert.
Aufgrund der laufenden Forschung und der zunehmenden Verbreitung dieser Therapie im klinischen Umfeld wird geschätzt, dass bis zu 36,1 % aller Krebspatienten potenziell für eine ICI-Therapie in Frage kommen. ICI haben jedoch ein erhebliches Nebenwirkungsprofil, welches durch die Induktion von überschießenden Autoimmunreaktionen gegen verschiedene Organsysteme entsteht. Das Management von solchen immunvermittelten Nebenwirkungen wird angesichts dieser stetig wachsenden Zahl von Patienten immer wichtiger.
Cave
Die gefährlichste kardiale Nebenwirkung der Immuncheckpoint-Inhibitoren ist die immunvermittelte Myokarditis (Herzmuskelentzündung). Die immunvermittelte Myokarditis manifestiert sich in 1–2 % aller behandelten Patienten. Die Letalitätsrate der immunvermittelten Myokarditis zeigt mit bemerkenswerten 36–67 % die höchste Sterblichkeit aller immunvermittelten Nebenwirkungen.
Die vermehrte klinische Anwendung der ICI-Therapie hat neben der Myokarditis weitere kardiotoxische Nebenwirkungen offenbart. (https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab430Hierbei). Hierbei handelt es sich beispielsweise um Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz sowie die beschleunigte Entwicklung der koronaren Herzkrankheit mit erhöhtem Risiko für ein akutes Koronarsyndrom. Man geht davon aus, dass insbesondere der stark durchblutete Herzmuskel mit seinem dichten Kapillarnetzwerk eine große Kontaktfläche für eine überschießende Immunreaktion bildet. Aufgrund des komplexen kardiovaskulären Nebenwirkungsprofils und der teilweise hohen Letalität stellt die ICI-Therapie eine besondere Herausforderung an die onkokardiologische Betreuung von Patienten dar. Gleichzeitig besteht in einer ganzheitlichen klinischen und wissenschaftlichen Einbettung eine große Chance für eine Verbesserung der Krebstherapie und Bekämpfung von kardialen Komplikationen.
Durch die vermehrte Verbreitung der ICI-Therapie konnten zuletzt auch subklinische Verlaufsformen ohne Manifestation von Beschwerden dokumentiert werden, welche sich lediglich als pathologische Untersuchungsbefunde in der kardialen Bildgebung oder in Laborwerten zeigten. Es ist somit gut möglich, dass von der ICI-Therapie grundsätzlich ein allgemeiner Effekt auf das Herz ausgeht, welcher sich nur bei Vorhandensein von zusätzlichen, bisher unbekannten Risikofaktoren zu einer manifesten, symptomatischen Komplikation entwickelt (Wang et al. 2017).
CAR-T-Zellen
CAR-T-Zelltherapie
Die Transfusion von modifizierten autologen oder allogenen T-Zellen (ATC), um eine Immunreaktion gegen Krebszellen zu induzieren, ist eine neue hämatoonkologische Therapieform. Die erste Form von ATC wurde durch die Gewinnung von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) aus reseziertem Tumorgewebe, gefolgt von Ex-vivo-Expansion und systemischer Reinfusion, erreicht. Die anfänglichen Ansprechraten waren vielversprechend, aber der Erfolg des Verfahrens wurde durch technische Anforderungen und frühe Rückfälle begrenzt. Weiterentwicklungen führten zur Einführung des T-Zell-Rezeptor (TCR)-Engineerings in Form von CAR-T-Zellen. CAR-T-Zellen sind gentechnisch hergestellte, autologe T-Zellen, die einen künstlichen, chimären Antigenrezeptor exprimieren. Kurz gesagt werden T-Zellen von geeigneten Patienten durch Leukapherese gewonnen, gefolgt von einer Trennung der T-Zellpopulation. Die separierten autologen T-Zellen werden dann ex vivo durch lentivirale oder retrovirale Transduktion des CARs, das an kostimulatorische Moleküle gebunden ist, genetisch modifiziert. Die Patienten erhalten eine konditionierende Chemotherapie vor der Transfusion von CAR-T-Zellen.
Die CAR-T-Zelltherapie wird hauptsächlich zur Behandlung fortgeschrittener hämatologischer Malignome eingesetzt, insbesondere zur Behandlung der akuten lymphatischen B-Zell-Leukämie (B-ALL) und des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms bei Erwachsenen und Kindern (Jackson et al. 2016). Zwei CAR-T-Zelltherapeutika sind derzeit von der FDA zugelassen und für die klinische Anwendung verfügbar. Weitere befinden sich in der Zulassung oder klinischen Prüfung. Die Ausweitung der CAR-T-Zelltherapie auf solide Tumoren ist derzeit Gegenstand intensiver wissenschaftlicher Arbeiten. Vergleichbare Erfolge wurden jedoch noch nicht erzielt.
Die CAR-T-Zelltherapie ist mit einem breiten Spektrum allgemeiner und organspezifischer Toxizität verbunden.
Cave
Das Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (CRS) ist die häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkung und wird bei ca. 90 % der Patienten jeden Grades beschrieben, mit ca. 3–26 % schweren Verlaufsformen. Sie zeichnet sich durch eine massive Freisetzung von Zytokinen („Zytokinsturm“) mit nachfolgend fulminanter Entzündungsreaktion aus. Die Symptome reichen von leichten grippeähnlichen Symptomen und Fieber bis hin zu lebensbedrohlichen Komplikationen, einschließlich schwerer Hypotonie, Kapillarlecks und Multiorganversagen (Hay et al. 2017; Park et al. 2018).
Die Schwere der Entzündungsreaktion nach Injektion von CAR-T-Zellen und damit die Schwere der CRS ist abhängig von der Tumorlast. Während der CAR-T-Zelltherapie findet sich darüber hinaus ein breites Spektrum organspezifischer unerwünschter Nebenwirkungen. Neurologische Erkrankungen sind die häufigsten Formen von behandlungsbedingten Nebenwirkungen. Dazu gehören Verwirrung, Sprachstörungen, Krampfanfälle, psychomotorische Erregung und Somnolenz. Eine tiefgreifende kardiovaskuläre Toxizität der CAR-T-Zelltherapie wurde in klinischen Studien der Phasen I–III und retrospektiven Studien beschrieben. Die Diagnose von kardiovaskulären Nebenwirkungen ist von entscheidender Bedeutung. Zu den vorbeschriebenen Veränderungen am Herz- und Kreislaufsystem gehören: linksventrikuläre Dysfunktion, erhöhtes Troponin, Arrhythmie, arterielle Hypotonie und plötzlicher Herztod (Ghosh et al. 2020). Kardiotoxizität findet sich insbesondere bei Patienten mit vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankung oder bei Patienten mit schwerem Zytokin-Release-Syndrom.
Aufgrund der tiefgreifenden Nebenwirkungen am kardiovaskulären System wird für alle Patienten vor einer geplanten T-Zelltherapie eine Beurteilung der Ausgangswerte empfohlen, einschließlich Anamnese, klinischer Untersuchung, EKG, Echokardiografie und kardialer Biomarker (kardiales Troponin und N-terminales pro-hirn-natriuretisches Peptid).
Auffällige Befunde können weitere Tests veranlassen, einschließlich der Beurteilung der Belastungstoleranz und einer Stressechokardiografie. Die medikamentöse Therapie einer vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankung, einschließlich einer Herzinsuffizienztherapie, einer blutdrucksenkenden Behandlung und einer Thrombozyten- oder Antikoagulationsbehandlung, sollte optimiert werden, bevor mit einer CAR-T-Zelltherapie begonnen wird. In der frühen Therapiephase wird eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen einer schweren CRS oder manifester Kardiotoxizität, einschließlich Arrhythmie, Hypertonie und Symptome einer Herzinsuffizienz, empfohlen. Ein standardisiertes kardioonkologisches Follow-up am 7. Tag nach der Transfusion von CAR-T-Zellen mit EKG, Echokardiografie und Biomarkern kann vorteilhaft sein, um die besonders anfällige Frühphase abzudecken. Systematische Daten hierzu fehlen allerdings noch. Der IL-6-Rezeptorblocker Tocilizumab kann bei Patienten mit schwerer CRS oder schweren kardiovaskulären Nebenwirkungen empfohlen werden. Kortikosteroide dienen als Zweitlinientherapie bei Patienten mit lebensbedrohlicher, Tocilizumab-refraktärer Toxizität. Tocilizumab hemmt die Proliferation von CAR-T-Zellen mit anhaltendem Hinweis auf persistierende CAR-T-Zellen bei behandelten Patienten.
Spezifische Empfehlungen für ausgewählte Tumortherapien
Diagnose- und Behandlungsalgorithmen im Bereich der onkologischen Kardiologie basieren in großen Teilen auf Expertenkonsensus. Anhand von zwei hochrelevanten Patientenkollektiven sollen im Folgenden dennoch mögliche Therapiepfade aufgezeigt werden. Hierzu werden Empfehlungen für Patienten vor, während und nach einer anthrazyklinhaltigen Therapie und unter Immuntherapie dargestellt (Rassaf et al. 2020).
Diagnostik und Therapie für anthrazyklinhaltige Tumortherapie am Beispiel des Mammakarzinoms
Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung bei Frauen in Deutschland. Daher stellen Brustkrebspatientinnen in vielen onkokardiologischen Spezialbereichen die größte Gruppe von Patienten. Brustkrebs hat im Allgemeinen eine günstige stadienabhängige Prognose, und eine relevante Anzahl an Patienten lebt noch nach 20 Jahren oder länger. Mit steigender Zahl von Brustkrebsüberlebenden gewinnen kardiovaskuläre Erkrankungen als Folge einer Krebstherapie an Relevanz. Eine systematische Analyse von knapp 1,2 Mio. Brustkrebsüberlebenden ergab ein fast 2-fach erhöhtes Sterberisiko durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Vergleich zu einer altersadjustierten Vergleichskohorte (Gernaat et al. 2017). Zu den Brustkrebstherapeutika, die ein Risiko für Kardiotoxizität mit sich bringen, zählen neben Anthrazyklinen auch gegen HER2-Rezeptoren-gerichtete Wirkstoffe und/oder die Strahlentherapie. Wichtig ist, dass durch diese Therapeutika eine kardiotoxische Nebenwirkung nicht nur akut, sondern auch nach Jahren und Jahrzehnten verursacht werden kann. Aufgrund dessen ist das Monitoring und die rechtzeitige Diagnose von Kardiotoxizität in diesem Kollektiv hoch relevant.
Vor Anwendung anthrazyklinhaltiger Schemata wird die Erhebung einer ausführlichen Anamnese hinsichtlich kardiovaskulärer Vorerkrankungen und Risikofaktoren sowie die Durchführung eines EKG und einer Echokardiografie inkl. Global Longitudinal Strain (GLS) und 3D-EF-Bestimmung empfohlen (Abb. 4). Bei Patienten mit vorbestehender Herzinsuffizienz sollten Chemotherapieprotokolle unter Vermeidung von Hochrisikosubstanzen erwogen werden, einschließlich der Anwendung von pegyliertem liposomalem Doxorubicin oder der gleichzeitigen Anwendung von Dexrazoxan. Dexrazoxan kann in diesem Zusammenhang vor schädlichen reaktiven Sauerstoffspezies – ausgelöst durch Anthrazykline – schützen.
Abb. 4
a, b Echokardiografie in der onkologischen Kardiologie. a Dreidimensionale volumetrische Quantifizierung der linksventrikulären Ejektionsfraktion. b GLS als Maß für die globale und regionale myokardiale Kontraktilität. GLS Global Longitudinal Strain
×
Nach onkokardiologischer Beurteilung zu Studienbeginn (Abb. 5) werden die Patienten mit normaler linksventrikulärer Ejektionsfraktion erneut nach 3–6 Monaten auf frühe Anzeichen einer Kardiotoxizität untersucht (Echokardiografie inkl. GLS/3D-EF, Anstieg von Biomarkern insbesondere Troponin, klinische Beschwerdesymptomatik) (Michel et al. 2020).
Abb. 5
Algorithmus für die onkokardiologische Vor-/Nachsorge von Brustkrebspatientinnen. (Mod. nach Totzeck et al. 2019). 3DEF 3-dimensionale Ejektionsfraktion; GLS Global Longitudinal Strain; Echo Echokardiografie; EKG Elektrokardiogramm; ACE Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer; BB Betablocker
×
Kardiotoxizität
ist nach echokardiografischen Kriterien definiert als ein Abfall der EF um >10 % auf einen Wert <50 % oder eine Reduktion des Global Longitudinal Strain um >15 %.
Nachuntersuchungen werden 6–12 Monate nach Abschluss der Chemotherapie empfohlen (Rassaf et al. 2020). Langzeitüberlebende können in 5-Jahres-Intervallen auf kardiovaskuläre Risikofaktoren und Anzeichen einer kardiovaskulären Erkrankung (Hypertonie, koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz und/oder Arrhythmien) untersucht werden. Sollte die Gesamtdosis der angewendeten Strahlung über 30 Gy liegen, ist hierbei ein 2-Jahres-Intervall zu empfehlen.
Die Behandlung einer nachgewiesenen Kardiotoxizität muss so früh wie möglich erfolgen – Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Typ-II-Subtyp-1-Rezeptor (AT1)-Antagonisten und Betablocker kommen hierbei regelhaft zum Einsatz, allerdings wurde dieser Ansatz nur in wenigen onkologischen Studien getestet. Die PRADA-Studie (Prevention of Cardiac Dysfunction While Adjuvant Breast Cancer Therapy) war eine randomisierte, kontrollierte Studie (2-mal-2-faktorielles Design) unter Verwendung des AT1-Blockers Candesartan und des Betablockers Metoprolol. Candesartan reduzierte hierbei die Inzidenz einer Verschlechterung der Ejektionsfraktion signifikant (Gulati et al. 2016). In der CECCY-Studie (Carvedilol for Prevention of Chemotherapy-Related Cardiotoxicity) konnte der Betablocker Carvedilol einen Rückgang der linksventrikulären Ejektionsfraktion nicht verhindern. Troponinspiegel und diastolische Dysfunktion (sekundäre Endpunkte) waren jedoch bei Betablocker-behandelten Patienten reduziert bzw. seltener (Avila et al. 2018). Somit kann insgesamt der Einsatz dieser Therapeutika erwogen werden. Sollte sich unter Krebstherapie jedoch eine manifeste Herzinsuffizienz entwickeln, ist die weitere medikamentöse Therapie anhand der aktuellen Leitlinienempfehlungen für die Behandlung von Herzinsuffizienzpatienten durchzuführen.
Monitoring und Therapie der Immuncheckpoint-Inhibitortherapie-assoziierten Nebenwirkungen
ICIs werden bei multiplen malignen Erkrankungen erfolgreich eingesetzt. Aufgrund zunehmender Indikation und Anwendung und einem hierdurch verbesserten Überleben der Patienten werden gehäuft unerwünschte kardiovaskuläre Nebenwirkungen beobachtet (D’Souza et al. 2021). Zu den Nebenwirkungen zählen Perikarditis, akutes Koronarsyndrom, Arrhythmien (insbesondere AV-Block und Vorhofflimmern) und die Myokarditis. Neuere Arbeiten legen nahe, dass es auch noch nach 6 Monaten zu eben diesen kardialen Nebenwirkungen kommen kann und nicht nur in der Initialphase der Therapie.
Die Myokarditis ist eine eher seltenere Nebenwirkung der Immuncheckpoint-Inhibitortherapie, aber in vielen Fällen mit fulminantem Verlauf. Daher ist eine frühzeitige Diagnose zwingend erforderlich (Abb. 6) (Rassaf et al. 2020).
Abb. 6
Übersicht der empfohlenen Anfangs- und Nachfolgeuntersuchungen für ICI-Therapie. Troponin und CK sollten beide gemessen werden, da sie häufig mit Myositiden assoziieren. (Mod. nach Rassaf et al. 2020). ICI Immuncheckpoint-Inhibitor; cMRT kardiale Magnetresonanztomografie; EKG Elektrokardiogramm; CK Kreatinkinase
×
Vorgeschlagen werden vor Therapie die Durchführung einer Bildgebung (Echokardiografie oder MRT), die Bestimmung von Biomarkern (hs-cTn) sowie die Durchführung eines EKG/Langzeit-EKG. Nach 2–4 Wochen und dann alle 12 Wochen bis zum Therapieende werden die Patienten mittels EKG und Bestimmung von Biomarkern überwacht.
Cave
Toxizität durch Immuncheckpoint-Inhibitoren kann sich z. B. durch eine isolierte EKG-Veränderung, Anstieg von Biomarken, eine Veränderung der linksventrikulären Funktion oder aber eine Kombination verschiedener Parameter äußern.
Hierbei ist immer ein akutes Koronarsyndrom eine wichtige Differenzialdiagnose. Zu den häufigeren EKG-Veränderungen zählen der AV-Block und ST-Strecken-Veränderungen (ST-Hebung). Aufgrund der Häufigkeit von EKG-Anomalitäten im Rahmen einer Immuncheckpointtherapie-assoziierten Myokarditis müssen neu aufgetretene Veränderungen immer weiter abgeklärt werden. Noch häufiger als EKG-Veränderungen sind bei diesen Patienten allerdings Anstiege der kardiovaskulären Biomarker. Hierzu zählt insbesondere das Troponin. Bei einer begleitenden Myositis (bis zu 30 % der Patienten) kann auch regelhaft eine Kreatinkinaseerhöhung beobachtet werden. Das NT-proBNP dient wie bei Herzinsuffizienzpatienten zur Diagnose einer Herzinsuffizienz bzw. kann bei Patienten mit eingeschränkter LV-Funktion auch als Prognoseparameter herangezogen werden.(Michel et al. 2020; Rassaf et al. 2020). Eine Reduktion der LV-Funktion tritt in der Regel in ca. der Hälfte der betroffenen Patienten auf, ist aber mit einem deutlich schlechteren Outcome vergesellschaftet.
Insgesamt zeigen diese Befunde, dass eine Erhebung von EKG, Biomarkern und Echokardiografie auch vor Einleitung einer Immuncheckpoint-Inhibitortherapie von großer Wichtigkeit ist. Das MRT spielt ebenfalls eine wichtige Rolle in der Diagnose der Myokarditis.
Folgendes ist zu beachten: Im Rahmen von MRT-Untersuchungen tritt ein Late Gadolinium Enhancement als Zeichen der Myokarditis nur in ca. einem Drittel der Patienten auf. Daher sollte bei weiter bestehendem Verdacht auf eine Immuncheckpoint-Inhibitor-assoziierte Myokarditis eine Myokardbiopsie erwogen werden.
Tab. 2 informiert zur Wertung der verschiedenen Befunde hinsichtlich einer möglichen Myokarditis.
Tab. 2
Diagnostische Kriterien für die ICI-induzierte Myokarditis. (Nach Rassaf et al. 2020)
Histopathologie
cMRT
Echokardiogramm mit neuen WBS
Erhöhte kardiale Biomarker im Vergleich zu Vorwerten
Alle Anzeichen einer Kardiotoxizität sollten umgehend abgeklärt werden, inkl. MRT-Untersuchung und ggf. Myokardbiopsie, insbesondere bei eingeschränkter linksventrikulärer Ejektionsfraktion. Die Positronen-Emissions-Tomografie zur Darstellung einer Entzündung des Myokards ist wahrscheinlich von zusätzlichem Wert bei Verdacht auf eine Myokarditis. Bei Verdacht auf Myokarditis sollte die Therapie unabhängig von der Ausprägung der Kardiotoxizität umgehend pausiert werden. Bei bestätigter Myokarditis (MRT oder Biopsie) sollte die Therapie dauerhaft beendet und eine verlängerte immunsuppressive Therapie eingeleitet werden.
Behandlung der ICI-induzierten Myokarditis
Als First-Line-Therapie kommen Glukokortikoide in Frage (zunächst 500–1000 mg Prednisolon i.v. für 3–5 Tage, dann 1–2 mg/kg KG Prednison). Bei fehlendem Ansprechen auf Steroide können weitere Immunsuppressiva wie Mycophenolat und Inhibitoren des Tumornekrosefaktors α eingesetzt werden (Champiat et al. 2016). In Frage kommen ebenfalls eine Plasmapherese und der Einsatz des CTLA-4-Fusionsproteins Abatacept. Die Patienten sollten zur weiteren Nachsorge auf eine kardiologische Station verlegt werden. Überwacht wird der Rückgang des Troponins mit Reduktion der Kortisongabe um 10 mg pro Woche.
Derzeit gibt es keine generellen Leitlinienempfehlungen bezüglich einer erneuten ICI-Therapieeinleitung nach Ausheilung einer Myokarditis. Bestätigte Myokarditis, fortgeschrittene Arrhythmien und ggf. ventrikuläre Tachykardie erfordern jedoch eine dauerhafte Beendigung der ICI-Therapie. Kürzlich wurde jedoch argumentiert, dass bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt, Takotsubo-Syndrom, Vorhofflimmern als weitere mögliche Ursachen für Troponinanstiege unter ICI die Therapie wieder aufgenommen werden kann, wenn eine Myokarditis ausgeschlossen wurde und der Patient stabil ist. Bei akuten Koronarsyndromen wurde z. B. eine einmonatige Unterbrechung der ICI-Therapie vorgeschlagen (Lyon et al. 2018).
Transition und Aspekte der lebenslangen Nachsorge
Insgesamt können kardiovaskuläre Probleme nach Tumortherapie nicht nur akut, sondern auch nach vielen Jahren und Jahrzehnten relevant werden. Tumortherapien im Kindesalter sind hierbei besonders zu beachten. Im Bereich der pädiatrischen Onkologie werden aktuell hierbei ca. 33.000 geheilte, ehemalige krebskranke Kinder und Jugendliche in der Langzeitbeobachtung über das deutsche Krebsregister bundesweit erfasst. Für die Nachsorge dieser Patientengruppe ist es daher von essenzieller Bedeutung, dass die angewandten Tumortherapien explizit und im Detail (mit Dosierungen und Strahlendosis) dokumentiert werden Nachsorgeprogramme beginnen in der Regel bereits ein Jahr nach Abschluss der Tumortherapie und sollten mindestens alle 5 Jahre oder häufiger durchgeführt werden.
Risikofaktoren im Kindes- und Jugendalter
Zu den Hochrisikogruppen, die häufiger untersucht werden müssen, zählen:
Eine Doxorubicindosis von <250 mg/m2 und eine zusätzliche Strahlentherapie von >15 Gy
Weniger als 5 Jahre bei Therapiebeginn
Hier erfolgt eine Langzeitverfolgung nach 12 und nach 24 Monaten und dann alle 5 Jahre bzw. bei neuaufgetretenen Symptomen jeder Zeit. Zu den Nachsorgeuntersuchungen zählen die Echokardiografie/EKG, die Erfassung des Blutdrucks, ein Lipidprofil, die Bestimmung des HbA1c sowie die Optimierung möglicher kardiovaskulärer Risikofaktoren.
Onkologische Kardiologie – Aufbau, Struktur und Ausbildung
Eine optimale onkokardiologische Therapie erfordert eine dezidierte Infrastruktur am Zentrum sowie das Vorhalten entsprechender Versorgungseinrichtungen (Radiologie, Nuklearmedizin, Chest Pain Unit, Heart Failure Unit, Intensivmedizin) analog aktueller Empfehlungen (Rassaf et al. 2020). Das onkokardiologische Team soll hierbei integraler Bestandteil der Abteilung für Kardiologie sein und eng vernetzt mit den diagnostischen und interventionellen bzw. intensivmedizinischen Strukturen der Klinik. Die Ansprüche an die onkokardiologische Versorgung richten sich nach lokalen Gegebenheiten und Anforderungen (Tumorschwerpunkte) bzw. der Standortgröße. Eine enge Absprache der diagnostischen und therapeutischen Algorithmen mit den behandelnden Hämatologen und Onkologen ist von entscheidender Bedeutung unter Berücksichtigung standortbezogener Therapiepfade. Ein Schwerpunkt kann z. B. auf der Versorgung ambulanter und/oder stationärer Patienten bestehen.
Ein Beispiel für eine onkologische Kardiologie ist am Westdeutschen Herz- und Gefäßzentrum des Universitätsklinikums Essen zu sehen. Hier besteht die umfassende Möglichkeit der Betreuung aller onkologischen und hämatologischen Patienten (ca. 1000 Patienten pro Jahr) (Rassaf und Heusch 2021). Vorgehalten wird eine umfassende Infrastruktur nach aktuellen Vorgaben (Rassaf et al. 2020). Betroffene Patienten werden umfassend in klinische Studien und Register eingeschlossen (u. a. Essener Cardio-Oncology Register, eCOR). Neben State-of-the-Art-Echokardiografieuntersuchungen (inkl. 3DEF- und Strain-Untersuchungen) sind jederzeit weitergehende Bildgebungsverfahren möglich. Durch Einrichtung einer Schwerpunktprofessur für Nuklearkardiologie werden regelhaft neue bildgebende Verfahren zur Evaluation der Kardiotoxizität erforscht (PET/MRT, PET/CT, Myokardszintigrafie unter Zuhilfenahme neuer nuklearmedizinischer Tracer) (Totzeck et al. 2020). Regelhaft finden interdisziplinäre Konferenzen zwischen Kardiologen, Onkologen, Hämatologen und Nuklearkardiologen bzw. Radiologen statt. Hierbei werden mögliche Nebenwirkungen und die Konsequenzen für den individuellen Patienten im Team besprochen. Zur umfassenden und zeitgerechten Erfassung wurde ein digitaler Konsildienst eingerichtet. Die onkologische Kardiologie des Westdeutschen Herz- und Gefäßzentrums fungiert hierbei als überregionales Referenzzentrum für den gesamten Einzugsbereich des Ruhrgebiets. Die Weiterbildungsassistenten im Bereich onkologische Kardiologie werden ausgebildet in praktischen und theoretischen Kenntnissen der Tumortherapie und in der Diagnostik/Therapie von Nebenwirkungen (insbesondere Level-III-Kategorie der Echokardiografie).
Zusammenfassung
Die Effektivität und Verträglichkeit moderner Krebstherapien hat sich in den letzten Jahren und Jahrzehnten deutlich verbessert. Hinzu kommen viele neue Substanzen (zum Teil mehr als 30 neue Therapien pro Jahr), die signifikant zum Überleben auch mit teils sehr guter Lebensqualität vieler Krebspatienten beigetragen haben. Dennoch bilden auch klassische/konventionelle Krebstherapien (z. B. die Anthrazykline) und ebenso die Bestrahlung nach wie vor eine große Rolle in der Therapie insbesondere von fortgeschrittenen Malignomen. Im Zuge des verbesserten Überlebens vieler Patienten treten kardiovaskuläre Nebenwirkungen durch die durchgeführte Therapie in den Vordergrund. Die Aufgaben von onkokardiologischen Teams sind durch die Fülle an Therapeutika und das Spektrum an Nebenwirkungen komplex. Hierzu gehören insbesondere die umfassende Charakterisierung kardiotoxischer Nebenwirkungen, die Entwicklung von Diagnosealgorithmen zur Detektion von kardiotoxischen Veränderungen am Herz-Kreislauf-System idealerweise bereits in subklinischen Stadien sowie die klinische Testung von möglichen präventiven und therapeutischen Maßnahmen zur Optimierung der Lebensqualität von Krebsüberlebenden.
Kardiologinnen und Kardiologen im onkokardiologischen Spezialbereich sind oft mit einem breiten Spektrum an kardiotoxischen Nebenwirkungen konfrontiert – vom akuten Koronarsyndrom über Herzinsuffizienz, zu Arrhythmien und Herzklappendysfunktionen. Die Untersuchung und Nachverfolgung von Patienten vor, während und nach einer Krebstherapie geschieht daher am besten im Team zwischen Kardiologen und Onkologen. Darüber hinaus spielt die Angliederung eines Imaging Centers (Nuklearkardiologie, Radiologie) eine herausragende Rolle (Rassaf und Heusch 2021). Aufgrund der Vielzahl neuer Therapien pro Jahr und der steigenden Evidenz aus onkokardiologischen Registern über spezifische, medikamentenassoziierte Nebenwirkungen ist eine kontinuierliche Anpassung der Diagnose- und Therapiealgorithmen von besonderer Bedeutung. Übergeordnetes Ziel ist sicherlich, eine Kardiotoxizität soweit zu verhindern, dass der Patient die adäquate Therapie voll umfänglich erhalten kann und infolge der überlebten Krebserkrankung nicht an einer kardiovaskulären Krankheit leidet bzw. diese ihn nicht in seiner Lebensqualität und im Überleben einschränkt.
Die Langzeitüberlebenden einer Krebstherapie und Krebserkrankung stellen eine besondere Herausforderung an die onkologische Kardiologie. Unklar bleibt, in welchen Zeiträumen diese Patienten untersucht werden sollten. Hier sei z. B. die Entwicklung eines akuten Koronarsyndroms bzw. einer Herzklappenerkrankung 10–20 Jahre nach Bestrahlungstherapie genannt. Abschließend bleibt allerdings in vielen Fällen insbesondere der Pathomechanismus der Herzschädigung unklar. Die Erforschung dieser Zellschädigungsmechanismen durch Grundlagenforschung und translationale Forschung im Bereich der onkologischen Kardiologie bildet das Fundament für die Etablierung einer bestmöglichen onkokardiologischen Behandlung für die nächsten Jahre und Jahrzehnte.
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