Klinisches Bild und diagnostisches Vorgehen bei entzündlichen Gefäßerkrankungen

Es gilt aber, dass alle Vaskulitiden Gefäße jeder Größe betreffen können. So findet sich bei der Riesenzellarteriitis häufig eine Beteiligung kleiner sehnervversorgender Arterien als Ursache ischämischer okulärer Komplikationen. Umgekehrt können Kleingefäßvaskulitiden, etwa die ANCA-assoziierten Vaskulitiden, selten auch einmal die thorakale Aorta betreffen. Die Entzündung der Gefäßwände kann zu Blutungen in das umgebende Gewebe (Beispiel: Purpura), Lumeinengungen und -verschlüssen mit konsekutiver Ischämie bzw. Nekrosen der dahinterliegenden Gewebe und/oder Schwächungen der Gefäßwände mit Ausbildung von Aneurysmata führen.

Je nach vorrangig betroffener Gefäßregion variiert das klinische Bild, das von unspezifischen Allgemeinsymptomen bis zu lebensbedrohlichen Verläufen mit Multiorganversagen reicht. Dabei ist das Spektrum an Differenzialdiagnosen häufig breit und das klinische Gespür („Hier stimmt etwas nicht.“) gefragt. Die Diagnose wird aus einem Puzzle von klinischer Symptomatik, Laborbefunden einschließlich Auto-Antikörpern, technischen Untersuchungen und histologischer Beurteilung von Organbiopsien gestellt. Eine rasche Abklärung und Diagnosestellung hilft bei der Vermeidung fataler Verläufe und irreparabler Endorganschäden. Hierfür ist eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit gefragt.

Da Blutgefäße in jedem Organ vorhanden sind, kann eine Vaskulitis praktisch überall im Körper auftreten und verschiedenste Symptome verursachen. Oft treten Allgemeinbeschwerden wie Müdigkeit, Gewichtsverlust, Fieber und nächtliche Schweißausbrüche (B-Symptomatik) auf. Diese sind jedoch unspezifisch und haben weitaus häufiger andere Ursachen. Während der Verlauf bei manchen Patienten rasch progredient ist, können bei anderen Patienten einzelne Symptome über lange Zeit bestehen oder auch zwischenzeitlich wieder verschwinden. Die klinischen Symptome und Organmanifestationen können sehr variabel sein. Gerade in der Frühphase der Erkrankung ist die Diagnosestellung deshalb oft sehr schwierig.

Anzeichen für Vaskulitiden können sein:Insbesondere die Kombination aus Allgemeinbeschwerden und Symptomen in einem oder mehreren Organsystemen, aber auch die Kombination mehrerer typischer Organmanifestationen (z. B. von Lunge und Niere = pulmorenales Syndrom) oder eine chronische Entzündung, die nicht auf Antibiotika anspricht, sollten den Verdacht auf eine Vaskulitis lenken.

Die klinische Symptomatik unterscheidet sich nach den auslösenden Erkrankungen und den betroffenen Organen (Abb. 2). Dabei können die einzelnen Organmanifestationen sowohl isoliert als auch simultan oder sukzessiv auftreten. Entsprechend vielgestaltig sind die klinische Symptomatik und der individuelle Verlauf. Allgemeinsymptome sind häufig und treten oft bereits frühzeitig und ohne weitere Organsymptome auf, sind allein aber sehr unspezifisch. Die möglichen Organmanifestationen sind in Tab. 1 entsprechend der einzelnen Organsysteme zusammengefasst. Auch wird auf differenzialdiagnostische Überlegungen hingewiesen.

Im Folgenden sollen die wichtigsten klinischen Manifestationen und Erkrankungen entsprechend der prädominant betroffenen Gefäße kurz zusammengefasst werden.

Die wichtigsten Vertreter der Großgefäßvaskulitiden sind die Riesenzellarteriitis, die Takayasu-Arteriitis und die chronische Periaortitis (Kap. „Entzündliche Erkrankungen der großen Gefäße“).

Die Panarteriitis nodosa als nekrotisierende Arteriitis kleiner und mittelgroßer Arterien bietet ein hochvariables klinisches Bild, hervorgerufen durch Stenosen und Aneurysmen der betroffenen Gefäße (Schirmer et al. 2014). Neben Allgemeinsymptomen zählen Hautveränderungen (kutane Panarteriitis nodosa) (Abb. 4), Polyneuropathien sowie Arthralgien und Arthritiden zu den häufigsten Manifestationen.

Das Kawasaki-Syndrom betrifft typischerweise Kleinkinder zwischen dem 2. und 5. Lebensjahr. Klinische Symptome sind: hohes Fieber, generalisierte Lymphknotenschwellung, hochrote Lippen (Lacklippen), Himbeerzunge, ein variables Enanthem und Exanthem, beidseitige nicht eitrige Bindehautentzündung. Der Befall der Koronargefäße führt zur Ausbildung von Aneurysmata und dem Auftreten von Myokardinfarkten.

Bei den ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) sind am häufigsten der HNO-Trakt, die Lunge und die Nieren betroffen, oft als pulmorenales Syndrom. Letztendlich ist jedoch jede Organmanifestation denkbar. Die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) ist im HNO-Bereich durch Ulzerationen, Nasenseptumdefekt und Sattelnase, Mastoiditis oder Otitis media charakterisiert. Im tieferen Bereich des Respirationstrakts sind eine subglottische Stenose, pulmonale Granulome und/oder Hämoptysen typische Manifestationen. Eine Glomerulonephritis ist sehr oft bei GPA und mikroskopischer Polyangiitis (MPA) zu finden, z. T. mit rapid-progressivem Verlauf. Pulmonale Hämorrhagien können bei den AAV bis zum Auftreten eines ARDS führen. Typische Organbeteiligungen einer Eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis EGPA sind neben dem HNO-Trakt (Polyposis nasi, Sinusitis), Asthma und Eosinophilie vor allem pulmonale Infiltrate sowie eine kardiale und neurologische Manifestation. (Kap. „Entzündliche Erkrankungen der kleinen Gefäße“, Lamprecht)

Für die kryoglobulinämische Vaskulitis ist die Kombination aus palpablen Purpura (Abb. 6), Arthralgien, Glomerulonephritis und Neuropathie charakteristisch, z. T. treten akrale Nekrosen auf (Abb. 5).

Die antiglomerulären Basalmembran-Erkrankungen sind auf eine pulmonale und/oder renale Manifestation beschränkt. Typische Befunde sind pulmonale Hämorrhagien und eine Glomerulonephritis (oft als rapid progrediente Glomerulonephritis).

Die IgA-Vaskulitis manifestiert sich mit Symptomen an Haut (palpable Purpura) (Abb. 6), Gastrointestinaltrakt (blutige Diarrhö, abdominelle Schmerzen), Nieren (Glomerulonephrits) und Gelenken, selten pulmonal (Hämoptysen).

Die hypokomplementämische Urtikaria-Vaskulitis (Anti-C1q-Vaskulitis) zeichnet sich durch Fieberschübe, ein kleinfleckiges, makulo-papulöses, juckendes oder schmerzendes Exanthem und variable systemische Manifestationen aus (häufig Arthralgien/Arthritiden, Lymphknotenschwellung, aber auch mit Haut-, Gelenk-, Nieren- und gastrointestinaler Beteiligung und Polyserositis).

Die kutane leukozytoklastische Vaskulitis (früher Vaskulitis allergica) ist allein auf die Haut beschränkt und kann sich mit palpabler Purpura , Petechien, Knötchen, Ulcera oder Livedo reticularis manifestieren (Abb. 6).

Die Diagnosestellung erfolgt aus der Beurteilung der klinischen Symptomatik anhand Anamnese und körperlicher Untersuchung, Laborbefunden einschließlich Auto-Antikörperdiagnostik, technischen und konsiliarärztlichen Untersuchungen und der histologischen Beurteilung von Organbiopsien. Für die rasche Durchführung der diagnostisch notwendigen Untersuchungen ist eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit erforderlich.

Für eine systematische Suche nach Vaskulitismanifestationen und Differenzialdiagnosen sind eine ausführliche Anamnese und eine vollständige klinische Untersuchung erforderlich. Dabei sollten auch Symptome und die Medikation in den vorausgegangenen 6 bis 12 Monaten erfragt werden, da der Beginn der Erkrankung häufig länger zurückliegt und einzelne Organbeschwerden zwischenzeitlich auch wieder verschwinden können.

Eine sorgfältige klinische Untersuchung kann oft Hinweise auf weitere Organmanifestationen bringen. Insbesondere bei Verdacht auf eine Großgefäßvaskulitis sind ein ausführlicher Gefäßstatus mit Palpation und Auskultation sowie Blutdruckmessungen im Seitenvergleich erforderlich. Das axilläre Strömungsgeräusch ist ein typischer Untersuchungsbefund der Großgefäßvaskulitiden, da die A. axillaris häufiger bei RZA und Takayasu-Arteriitis stenosiert ist, andere Gefäßerkrankungen (insbesondere die Arteriosklerose) sich jedoch nur sehr selten in dieser Gefäßregion manifestieren (Czihal et al. 2011).

Die klinische Untersuchung wird vervollständigt durch eine orientierende neurologische Untersuchung mit Sensibilitätsprüfung sowie Geh-, Hör- und Sehtests. Je nach Befund müssen weitere Fachdisziplinen wie Augenarzt, HNO-Arzt oder Neurologe konsiliarisch hinzugezogen werden.

Alter, Geschlecht und Ethnizität können für manche Vaskulitiden in der differenzialdiagnostischen Einordnung wichtige Hinweise geben. So hat das Alter Einfluss auf die Unterscheidung der Großgefäßvaskulitiden: Die RZA tritt im mittleren bis höheren Lebensalter auf (Alter bei Erkrankungsbeginn ≥ 50 Jahre), bei der Takayasu-Arteriitis ist das Alter bei Krankheitsbeginn in den meisten Fällen ≤ 40 Jahre. Die IgA-Vaskulitis tritt im Kindesalter deutlich häufiger als im Erwachsenenalter auf. Das Kawasaki-Syndrom ist auf das Säuglings- und Kleinkindalter beschränkt.

Bei den meisten Vaskulitiden zeigt sich keine klare Geschlechtspräferenz. Jedoch sind Frauen deutlich häufiger als Männer bei der Takayasu-Arteriitis betroffen, weniger deutlich auch bei der RZA. Das Kawasaki-Syndrom ist bei Jungen häufiger.

Die Inzidenz von Vaskulitiden zeigt geografische und ethnische Unterschiede. GPA und RZA treten bevorzugt in Populationen mit europäischen Wurzeln auf, während in Asien MPA, Takayasu-Arteriitis und Kawasaki-Syndrom dominieren. Auch sinkt die Inzidenz der GPA in Richtung Äquatornähe. Der M. Behçet ist vor allem in Populationen entlang der Seidenstraße im Nahen und Mittleren Osten sowie in Ostasien verbreitet.

Die umfangreiche Labordiagnostik dient der Beurteilung der Entzündungskonstellation sowie der Suche nach Organmanifestationen und dem Ausmaß einer Organschädigung. Sie umfasst typischerweise Blutbild, Differenzialblutbild, Elektrolyte, Kreatinin, CRP, BSG, Kreatinkinase (CK) und Leberwerte. Eine normochrome Anämie und eine Thrombozytose sind häufig im Rahmen von Vaskulitiden zu beobachtende, jedoch unspezifische Blutbildkonstellationen.

Gerade bei der Suche nach einer bei Kleingefäß-Vaskulitiden häufig auftretenden Nierenmanifestation sind Urin-Stix und -Sediment (glomeruläre Hämaturie, Akanthozyten, Erythrozyten-Zylinder) sowie eine Eiweiß-Kreatinin-Ratio im Spontanurin sinnvoll.

Die immunologische Diagnostik umfasst die Bestimmung von Auto-Antikörpern (u. a. ANCA, Anti-GBM-Antikörper, Kryoglobuline) sowie Rheumafaktor und Komplement und ist insbesondere bedeutsam in der Diagnostik der Kleingefäßvaskulitiden. Besonderheiten der Präanalytik (insbesondere Probenversand bei Körpertemperatur vor der Bestimmung der Kryoglobuline) sind zu beachten. Für die Vaskulitiden der großen und mittleren Arterien ist nach wie vor kein spezifischer serologischer Marker verfügbar.

ANA, ANA-Differenzierung, ds-DNA-Antikörper und Anti-Phospholipid-Antikörper dienen der Abgrenzung anderer immunologischer Erkrankungen, wie z. B. einem systemischen Lupus erythematodes.

Die Infektionsserologie (Hepatitis B/C, HIV, ggf. auch CMV u. a.) kann schließlich bei der Ursachenabklärung (z. B. kryoglobulinämische Vaskulitis im Gefolge einer Hepatitis C), aber auch für die Risikoabschätzung vor Beginn einer Immunsuppression notwendig sein.

Bei Vaskulitiden der kleinen Gefäße werden technische Untersuchungen gezielt zur Suche nach Organmanifestationen eingesetzt (z. B. EKG, Echokardiografie, Lungenfunktion, Röntgen-Thorax, Abdomen-Sonografie, zerebrale Bildgebung). So sollte bei Patienten mit Verdacht auf eine GPA oder MPA stets ein Röntgen-Thorax veranlasst werden, um einen Lungenbefall zu erkennen. Eine bessere Beurteilung ist häufig mittels eines HR-CT der Lunge möglich. Ein direkter bildgebender Nachweis der entzündlichen Veränderungen kleiner Gefäße ist jedoch bis auf seltene Fälle mit Manifestation an den großen Gefäßen nicht möglich.

Demgegenüber ist der direkte bildgebende Nachweis der vaskulären Inflammation bzw. des resultierenden vaskulären Remodellings betroffener Gefäßprovinzen für die Diagnosestellung der Vaskulitiden der großen und mittleren Gefäße entscheidend. Während bei Riesenzell- und Takayasu-Arteriitis hochauflösende Sonografie und Schnittbildgebung (MR- und CT-Angiografie, PET-CT) die bildgebende Darstellung der vaskulären Inflammation (KM-Aufnahme, Radiotracer-Anreicherung, Wandödem) bzw. des resultierenden strukturellen Gefäßumbaus (konzentrische Wandverdickung infolge myointimaler Hyperplastie) ermöglichen, dient bei der Panarteriitis nodosa weiterhin die digitale Subtraktinsangiografie (sog. viszerale Panangiografie der Nieren- und Mesenterialarterien) dem Nachweis struktureller Schäden (insbesondere Aneurysmen) betroffener Arterien. Bei Kindern mit Kawasaki-Syndrom können mit hoher Genauigkeit morphologische Veränderungen (Aneurysmen) der Koronararterien mit der Echokardiografie erkannt werden.

Für viele Vaskulitiden spielt die Biopsie zur histologischen Diagnosesicherung, Prognosebeurteilung oder dem Ausschluss anderer Ursachen noch immer eine zentrale Rolle. Sie ist jedoch nicht immer möglich und kann mit Komplikationen (z. B. Blutungen, Wundheilungsstörungen) verbunden sein.

Zudem muss beachtet werden, dass die Biospieergebnisse nicht immer diagnostisch beweisend sind. So können spezifische Befunde fehlen oder sich aufgrund der Dynamik mit der Zeit verändern. Gerade bei längerem Krankheitsverlauf können Zeichen der chronischen Schädigung überwiegen, die keine diagnostische Zuordnung ermöglichen. Andererseits können ähnliche Befunde bei unterschiedlichen Vaskultisformen gefunden werden. Auch können bei einer Krankheitsentität verschiedene histologische Befunde auftreten (z. B. granulomatöse Entzündung und Vaskulitis bei der GPA), müssen aber nicht im gleichen histologischen Präparat zu finden sein. Die diagnostische Sensitivität und Spezifität steigt bei der Gewebeentnahme aus einem betroffenen Areal in der aktiven Krankheitsphase. Aufgrund des häufig fokalen Befalls sollte eine ausreichend große Gewebemenge entnommen werden. Auch bedarf eseiner Beurteilung eines erfahrenen Pathologen und einer interdisziplinären Diskussion zwischen dem Pathologen und dem betreuenden Kliniker, um die Histologie in den klinischen Kontext zu bringen. Durch die Nutzung serologischer Marker (z. B. ANCA) bzw. moderne und weniger invasive bildgebende Verfahren kann bei typischer Klinik ggf. auf die Durchführung einer Biopsie verzichtet werden.

Eine Biopsie der Temporalarterie sollte bei Verdacht auf eine kranielle RZA erfolgen. Allerdings kann aufgrund der verbesserten diagnostischen Verfahren bei Vorliegen einer aussagekräftigen Bildgebung (z. B. Halo-Phänomen in der Sonografie) bei typischem klinischen Befund darauf verzichtet werden. Die Probenlänge einer Temporalarterienbiopsie sollte mindestens 1 cm betragen. Eine negative Biopsie schließt eine RZA nicht sicher aus (Schirmer et al. 2020).

Eine Gewebsuntersuchung der Aorta wird im klinischen Kontext eines Aortitisverdachts nur in Ausnahmen im Rahmen von chirurgischen Aorteneingriffen erfolgen. Hingegen kann eine CT-gesteuerte Biopsie des periaortalen Pannus bedeutsam sein in der Abklärung und Therapieplanung der chronischen Periaortitis, z. B. zur Detektion einer zugrunde liegenden IgG4-assoziierten Erkrankung.

Die Diagnose einer PAN kann in einer Biopsie betroffener Organe, wie Haut, Nerven oder Hoden, gestellt werden, in der Regel erfolgt sie ohne Biopsie.

Für die Kleingefäß-Vaskulitiden raten aktuelle Leitlinien weiterhin zur histologischen Diagnosesicherung als Goldstandard (de Groot et al. 2021). Dies ist vor allem bei ANCA-Negativität essenziell. Es können aber auch andere Ursachen einer Organschädigung nachgewiesen werden. Eine Nierenbiopsie ist bei auffälligem Urinbefund in der Regel diagnostisch und außerdem zur Beurteilung der renalen Prognose hilfreich. Biopsien in anderen Organen, insbesondere in der Nasenschleimhaut, sind deutlich häufiger nicht spezifisch. Auch liegt die Sensitivität nur zwischen 20 und 50 %. Bei der Abklärung von Lungenrundherden dient die Biopsie oft dem Ausschluss anderer Erkrankungen (z. B Tumor, Infektion). Eine transbronchiale Biopsie ist nur selten bei GPA, MPA oder EGPA diagnostisch, eine offene Lungenbiopsie ist aber nur selten notwendig. Eine Myokardbiopsie muss bei schwerer myokardialer Beteiligung erwogen werden.

Die kutanen Vaskulitismanifestationen sind einer Biopsie gut zugängig und in der Regel komplikationsarm zu biopsieren. Bei Verdacht auf eine PAN ist eine tiefe Biopsie mit subkutanem Fettgewebe notwendig, um auch mittelgroße Gefäße beurteilen zu können. Um eine hohe diagnostische Sicherheit zu haben, sollten möglichst frische Läsionen, die nicht älter als 48 h sind, bevorzugt werden. Bei oberflächlichen Ulcera sollte die Biopsie im Randbereich, bei tiefen Biopsien vom Zentrum unter Einschluss von Subcutis und Muskel erfolgen.

In den Jahren 2022 und 2023 wurden für verschiedene Vaskulitiden (Riesenzellarteriitis, Takayasu-Arteriitis, ANCA-assoziierte Vaskulitiden) auf Basis von Erkenntnissen der letzten Jahrzehnte aktualisierte Klassifikationskriterien publiziert (Grayson et al. 2022a, b; Ponte et al. 2022; Suppiah et al. 2022; Robson et al. 2022). Diese sind vorgesehen für die Charakterisierung von Patienten für klinische Studien, hingegen aber nicht validiert für diagnostische Zwecke. Es wurde beispielsweise gezeigt, dass die ACR/EULAR-Klassifikationskriterien unzureichend sensitiv und spezifisch für die Diagnostik der RZA im klinischen Alltag sind. Insofern können diese nur als Leitplanke für das diagnostische Vorgehen und die Einordnung erhobener Befunde dienen, jedoch nicht als Basis einer individuellen Diagnose bzw. des Ausschlusses einer Vaskulitisdiagnose.

Ausschließlich für die RZA sind verschiedene klinische Prädiktionsregeln publiziert worden, teils eingebettet in diagnostische Algorithmen. Wenn auch die Testgüte bildgebender Verfahren mit Hilfe solcher Ansätze erhöht werden kann, ist die diagnostische Wertigkeit und Sicherheit des Einsatzes solcher Prädiktionssysteme bisher nicht durch prospektive Studien untermauert. Daher kann bislang keine Prädiktionsregel für den Routineeinsatz empfohlen werden.

Während primäre Vaskulitiden eigenständige Autoimmunerkrankung darstellen, werden sekundäre Vaskulitiden durch andere Erkrankungen (wie Tumore, Virusinfektionen) oder Medikamente ausgelöst bzw. sind mit anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert. Die Liste der Differenzialdiagnosen dieser „mimics of vasculitis“ ist lang:

Die Diagnosestellung einer Vaskulitis ist oft komplex. Sie wird erschwert durch das sehr variable klinische Bild der Vaskulitiden und das weitgehende Fehlen von spezifischen diagnostischen Tests. Bei Auftreten typischer Warnsymptome muss an die Diagnose „Vaskulitis“ gedacht und rasch die weitere Diagnostik veranlasst werden. Die Diagnosestellung gelingt in Zusammenschau von klinischer Symptomatik, Laborbefunden einschließlich Auto-Antikörpern, technischen Untersuchungen und histologischer Beurteilung von Organbiopsien. Dafür ist eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit erforderlich. Nur bei rascher Abklärung und Diagnosestellung können fatale Verläufe und irreparable Endorganschäden vermieden werden.