Einleitung/Klassifikation autoinflammatorischer Syndrome bei Kindern und Jugendlichen

Obwohl autoinflammatorische Erkrankungen in den letzten Jahren deutlich an Bedeutung gewonnen haben, werden diese zum Teil sehr seltenen Syndrome häufig noch mit einer erheblichen Latenz diagnostiziert. In der klinischen Praxis ist es daher wesentlich, durch gezielte Fragen und eine umsichtige körperliche Untersuchung Symptomkomplexe zu erkennen, die auf ein Vorliegen dieser Erkrankungen hinweisen können.

Die Untergruppe der autoinflammatorischen periodischen Fiebersyndrome (früher bezeichnet als hereditäre periodische Fiebersyndrome) umfasst FMF, MVK, CAPS, TRAPS sowie PFAPA und zeichnet sich durch wiederkehrende Fieberschübe aus, welche von der physiologischen Infektanfälligkeit des Kleinkindes abgegrenzt werden müssen. Diese ist verursacht durch frequente Minorinfektionen; die Kinder zeigen ein regelhaftes Gedeihen. Durch die Anamnese können weitere Differenzialdiagnosen wie die „little three“ (Münchhausen by proxy, Medikamentenfieber und benigne Hyperthermie) identifiziert werden. Zur Abklärung der „big three“ (Infektionen, Malignome, Autoimmunerkrankungen) sowie eines Immundefekts als mögliche Ursache rezidivierenden Fiebers sind neben der Basisdiagnostik häufig gezielte Untersuchungen notwendig (Abb. 2).

Andere autoinflammatorische Syndrome weisen einen chronisch-persistierenden Verlauf auf, Fieber muss hierbei nicht im Vordergrund stehen. In aller Regel liegt eine Systemerkrankung vor, sodass der Nachweis verschiedener beteiligter Organe sowie einer erhöhten serologischen Entzündungsreaktion hinweisend auf eine autoinflammatorische Erkrankung sein kann. Um das Ausmaß einer persistierenden, möglicherweise subklinischen Inflammationsreaktion abschätzen zu können, sind mehrfache Blutentnahmen unabhängig von der aktuellen klinischen Symptomatik häufig hilfreich. Da die Erkrankungen meist im frühen Kindesalter manifest werden, lohnt es sich nach frühen Symptomen zu fragen und ggf. ältere Untersuchungsergebnisse anzufordern. Gerade bei den unlängst beschriebenen Entitäten können auch Zeichen einer Immundefizienz vorliegen, sodass vorangegangene rezidivierende Infektionen durchaus auch ein Hinweis auf eine autoinflammatorische Erkrankung sein können. In manchen Fällen kann das Vorliegen einer persistierenden serologischen Entzündungsreaktion einziger Hinweis für eine autoinflammatorische Erkrankung sein. In solchen Fällen ist es indiziert, durch weitere Verfahren zu untersuchen (Tab. 2), ob Organmanifestationen vorliegen.

Bei der Erkennung autoinflammatorischer Erkrankungen kann das Erkennen charakteristischer Muster den entscheidenden Hinweis zur Diagnostik erbringen (Kallinich et al. 2013; Hashkes et al. 2019). Die Mustererkennung gelingt durch das Stellen gezielter Fragen:

Bei autoinflammatorischen Erkrankungen sind häufig die Haut (verschiedene Exantheme v. a. mit dem Nachweis einer neutrophilenreichen Urtikaria, Blasenbildung, Pannikulitis, Lipodsytrophie, Pseudoerysipel), die Organe des Bewegungsapparates (Arthritis, ektopes Knochenwachstum, Osteitis, Myositis, Myalgien), die Augen (Uveitis, Konjunktivitis, Papillenödem, periorbitale Schwellung, Glaukom, Retinitis pigmentosa), das zentrale Nervensystem (Hirndruck, sterile Meningitis, Hörverlust, Schlaganfälle, Kalzifikation, Entwicklungsverzögerung, spastische Parese, Dystonie, Krampfanfälle), der Magendarmtrakt (chronisch entzündliche Darmerkrankung mit Diarrhoen, sterile Peritonitis, Ulzerationen, Obstipation), die Lunge (interstitielle Pneumonitis, Pleuritis/Pleuraerguss) und die lymphatischen Organe (Organomegalie, Lymphadenopathie) mit betroffen (Abb. 5) (Hashkes et al. 2019). Bei Verdacht auf eine autoinflammatorische Erkrankung bzw. bei bestätigter Diagnose sollten diese Organsysteme, ggf. auch unter Einbeziehung weitere Subspezialitäten, besonders sorgsam untersucht werden. Tab. 2 fasst eine Auswahl möglicher Untersuchungen zusammen. Bezüglich der detaillierten Beschreibung der Organbeteiligung wird auf die einzelnen Kapitel verwiesen.

In der initialen Diagnostik bei Verdacht auf Autoinflammation ist der laborchemische Nachweis von serologischer Entzündung mit erhöhtem C-reaktiven Protein, erhöhter Blutsenkungsgeschwindigkeit und erhöhtem Serum-Amyloid-A entscheidend; Fieber ohne erhöhte Entzündungsparameter ist nicht hinweisend auf Autoinflammation. Eine Spezifität der genannten Parameter besteht jedoch nicht, sodass zur klinischen Differenzialdiagnostik weitere Untersuchungen hinzugezogen werden können, die jedoch teilweise noch nicht oder nicht überall in der Routinediagnostik verfügbar sind.

Zur Abklärung bei Fieber unklarer Genese mit Identifizierung von Patienten mit einer SJIA oder einem FMF kann die Messung von phagozytenspezifischen S100-Proteinen hilfreich sein (Holzinger et al. 2018). Zur Abgrenzung von bakteriellen Infektionen kann die Messung von Procalcitonin herangezogen werden. Zur Differenzierung von autoimmunologischen Erkrankungen sowie Immundefizienzen, aber auch zum eventuellen Nachweis als Teil eines komplexen Phänotyps sind entsprechende spezifische Untersuchungen (Autoantikörper, Komplementfaktoren, Immunglobuline, Lymphozytensubpopulationen) notwendig, auf die hier nicht näher eingegangen wird.

Zur Identifizierung von Interferonopathien hat sich in den letzten Jahren die Messung der Interferon-Typ-I-Aktivierung über den Nachweis einer vermehrten Transkription von IFN-stimulierten Genen (ISG) aus Vollblut mittels RNA-Amplifikation als erfolgreich erwiesen(Rice et al. 2017). Als weitere Möglichkeiten der Transkriptom-Analyse kommen inzwischen Hochdurchsatz-RNA-Sequenzierungstechnologien (z. B. NanoString-Technologie) zum Einsatz. Alternativ kann über den Nachweis der Oberflächen-Expression von SIGLEC1 in der Durchflusszytometrie ein weiterer Surrogat-Marker für eine Interferon-Typ-I-Aktivierung bestimmt werden.

Zur Untersuchung auf Makrophagenaktivierungssyndrome und HLH ist neben den klassischen Markern Ferritin und löslicher Interleukin-2 Rezeptor auch die Messung von IL-18 sinnvoll, welche jedoch bislang in der Routinediagnostik nicht verfügbar ist.

Diagnosekriterien stellen in der klinischen Praxis ein Werkzeug dar, mit dessen Hilfe sich Patienten mit unterschiedlichen Präsentationen einer Erkrankung so gut wie möglich identifizieren lassen. Hierbei müssen Erkrankungen mit ähnlicher Präsentation, im Fall hereditärer periodischer Fiebersyndrome, z. B. Infektionen, durch die Kriterien ausgeschlossen sein. Um die Diagnose korrekt zu stellen und die entsprechende Therapie einleiten zu können, werden eine hohe Spezifität und Sensitivität vorausgesetzt (Aggarwal et al. 2015; Hashkes et al. 2019). Bei den monogenen autoinflammatorischen Erkrankungen ist zudem in der Regel das Vorliegen eines bestätigenden Genotyps zu fordern.

Klassifikationskriterien werden entwickelt, um gut charakterisierte, relativ homogene Patientenpopulationen zu beschreiben, die in der Folge in klinische Studien eingeschlossen werden. Demzufolge wird eine besonders hohe Spezifität bei möglicherweise geringerer Sensitivität angestrebt. Dies führt möglicherweise dazu, dass nicht alle Patienten mit der entsprechenden Erkrankung diagnostiziert werden; die Zahl der Patienten mit einer falschen Diagnose wird hierdurch dagegen möglichst gering gehalten.

Die aktuellen validierten Klassifikationskriterien für FMF, CAPS, MKD, TRAPS und PFAPA wurden entwickelt, um diese Erkrankungen voneinander zu differenzieren (Gattorno et al. 2019). Dies setzt voraus, dass andere wesentliche Differenzialdiagnosen (z. B. Infektionen, Malignome) bereits im Vorfeld ausgeschlossen wurden. Hierbei wurden Kriterien erarbeitet, welche die klinische Präsentation und erstmalig auch den Genotypen mitberücksichtigen (Tab. 3). Eine zweite Analyse beschreibt Kriterien, die sich rein auf die klinische Präsentation beschränken (vgl. Übersicht für die klinischen Kriterien für PFAPA; die Kriterien für CAPS, FMF, TRAPS und MVK sind nicht dargestellt).

Bisher wurden lediglich für FMF, CAPS und PFAPA Diagnosekriterien entwickelt. Diese werden in den einzelnen Kapiteln im Detail beschrieben (Kap. „FMF bei Kindern und Jugendlichen“, Kap. „CAPS bei Kindern und Jugendlichen“ und Kap. „PFAPA bei Kindern und Jugendlichen“).

Mit der Verfügbarkeit moderner Sequenziermethoden hat sich die Diagnostik in vielen Bereichen der Pädiatrie deutlich verändert, auch wenn die konkrete Durchführung genetischer Diagnostik weiterhin stark von den durchführenden Untersuchern, von den Ländern, in denen untersucht wird und von den Möglichkeiten der Kostenträger abhängt. Im Bereich der Autoinflammation hat die Genetik jedoch einen besonderen Stellenwert, da in der Regel monogene Erkrankungen vorliegen. Die Abgrenzung zu polygenen Erkrankungen wie SJIA oder PFAPA stellt in der Praxis eine wichtige Aufgabe dar, genauso wie die Klärung von ungewöhnlichen Konstellationen oder komplexer Symptomatik, wie sie bei der Kombination von Autoinflammation und Immundefizienz oder einer „angeborenen“ SLE-Symptomatik mit zugrunde liegender Interferonopathie auftreten.

Für eine einheitliche Strategie existieren weder Leitlinien noch kann eine allgemeingültige Regel für den „autoinflammatorischen Patienten“ an die Hand gegeben werden. Bei typischer Symptomenkonstellation kann in der Regel eine Einzelgen-Sequenzierung oder eine Panel-Sequenzierung auf dem Boden einer Next Generation Sequenzierung (NGS) durchgeführt werden (Bienias et al. 2017; Rowczenio et al. 2019). Bei der Einzelgen-Sequenzierung sollte auf die Vollständigkeit der untersuchten Exone geachtet werden, in denen relevante Mutationen zu finden sind, die stark abhängig von den spezifischen Erkrankungen sind (Kap. „Genetik in der pädiatrischen Rheumatologie“). Bei der Panel-Sequenzierung ist die Trefferquote abhängig von der gründlichen klinischen Beschreibung des Phänotyps, bei der die Begrifflichkeiten der „human phenotype ontology (HPO)“ verwendet werden sollten, und von der Abdeckung der zu analysierenden Exone. Größere Deletionen können übersehen werden. Im Vergleich zur Gesamtexom-Sequenzierung (WES) ist jedoch häufig die spezifische Anreicherung für die zu untersuchenden Gene bei der Panel-Diagnostik besser, das WES kommt dagegen bei überlappenden Phänotypen oder unklarer Symptomatik zum Einsatz (Olbricht und Omran 2020).

Bei der Interpretation der berichteten Varianten besteht die Schwierigkeit der pathophysiologischen Zuordnung in benigne und pathogene oder unklare Varianten (Kap. „Genetik in der pädiatrischen Rheumatologie“), für die in der Praxis z. B. die Infevers Datenbank (infevers.umai-montpellier.fr) herangezogen werden kann. Bei je nach Erkrankung bis zu mehreren hundert Varianten pro Gen ist die Zuordnung der Pathogenität sehr wichtig; hierzu existieren Bestrebungen internationale Empfehlungen zu erarbeiten (Van Gijn et al. 2018; Shinar et al. 2012). Neben der Art der Varianten ist die Frage nach der cis/trans-Stellung der Varianten im Falle mehrerer Mutationen wichtig. Bei autosomal-rezessivem Erbgang besteht in der Regel nur eine Relevanz bei trans-Stellung und damit zwei betroffenen Allelen. Zur Klärung ist meistens die Segregationsanalyse mit dem Mutationsnachweis bei den Eltern notwendig (Kap. „Genetik in der pädiatrischen Rheumatologie“). Im Falle von autosomal-dominanten Mutationen stellt sich die Frage nach einer De-novo-Entstehung und nach einem somatischen Mosaik. Für die Diagnose der letztgenannten Konstellation, die z. B. bei der schweren Form einer CAPS-Erkrankung (NOMID/CINCA) beschrieben ist, wird in der Regel auf NGS-Methodik zurückgegriffen (Kuemmerle-Deschner und Lohse 2017).

Das Ziel der Behandlung autoinflammatorischer Erkrankungen ist die rasche Kontrolle der Krankheitsaktivität, die normale körperliche Entwicklung, das Vermeiden von Krankheitsschäden und die reguläre Partizipation im Alltag. Lediglich für FMF, CAPS, TRAPS und MKD existieren etablierte Behandlungsstrategien (Ozen et al. 2016; Ter Haar et al. 2015). Für das Monitoring ist eine regelmäßige spezialisierte Betreuung erforderlich, die sich in der Intensität und Frequenz nach der Erkrankungsschwere, der Medikation und den Folgeschäden richtet. Zur Untersuchung auf subklinische Entzündung ist die Kontrolle serologischer Parameter (CrP und SAA sowie BSG) unabdingbar. Es liegen jedoch keine Daten vor, welches Ausmaß einer subklinischen Inflammation tolerierbar ist, ohne mit Folgeschäden, wie z. B. der Ausbildung einer Amyloidose, rechnen zu müssen. Die Dokumentation der klinischen Aktivität der Erkrankung sollte mittels validierter Testsysteme erfolgen, zu denen z. B. für die Fiebersyndrome der „Autoinflammatory Diseases Activity Index“ (AIDAI) gehört, der die monatliche Erkrankungsschwere widerspiegelt (Piram et al. 2011, 2014). In diesem Scoring-System wird vonseiten der Patienten das Vorhandensein von 13 Symptomen, die mit der Erkrankung zusammenhängen, über einen Beobachtungszeitraum von 30 Tagen protokolliert. Dies führt zu einem Punktwert (maximaler Punktwert = Tage des Monats x 13), der für die beschriebenen Fiebersyndrome valide die Erkrankungsaktivität widerspiegelt. Bis zu einem Punkte-Score von 8 wird die Erkrankung mit diesem Messinstrument als inaktiv angesehen.

Während für die Fiebersyndrome etablierte oder sogar zugelassene Behandlungsoptionen unter anderem mittels Interleukin-1-Blockade zur Verfügung stehen (Kallinich et al. 2019; ter Haar et al. 2015), liegen für die meisten anderen Erkrankungen lediglich Einzelfallberichte oder kleine Kohortenstudien vor, die eine therapeutische Intervention beschreiben. Bei einer großen Zahl an Erkrankungen existieren keinerlei Behandlungsempfehlungen, sodass in diesen Fällen bei hoher Krankheitslast ggf. eine probatorische Therapie eingeleitet werden muss. Ein weiteres Problem stellen Patienten dar, bei denen trotz intensiver Diagnostik keine Zuordnung zu einer bekannten Krankheitsentität gefunden werden kann. Auch in diesen Fällen muss im Einzelfall der Einsatz einer zytokinblockierenden Therapie abgewogen werden.

Langfristig ist für die Therapiekontrolle das Verhindern oder das Fortschreiten von Folgeschäden ein wichtiges Ziel. Insbesondere entzündungsbedingte sensorineurale Schwerhörigkeit, Blindheit oder Organschädigung (Niere, Lunge) gehören zu den krankheitsspezifischen Folgen, die in den Unterkapiteln behandelt werden. Als Messinstrument zur Quantifizierung dieser Folgeschäden wurde für die Fiebersyndrome der „Autoinflammatory Disease Damage Index“ (ADDI) entwickelt, der die Schäden im Bereich der Reproduktionsorgane (maximal 2 Punkte), der Niere (maximal 6 Punkte), der körperlichen Entwicklung (maximal 3 Punkte), der serösen Häute (maximal 1 Punkte), des Nervensystems (maximal 6 Punkte), der Ohren (maximal 2 Punkte), der Augen (maximal 3 Punkte) und des muskuloskelettalen Systems abbildet (maximal 4 Punkte) (Ter Haar et al. 2017, 2018). Dieser Score korreliert sehr gut mit dem globalen ärztlichen Schaden-Index, bietet darüber hinaus aber die Möglichkeit der besseren und unabhängigen Quantifizierung und kann deshalb sehr gut als Instrument zur Langzeitbeobachtung und auch für Studien eingesetzt werden.