Die Hoffnung, dass eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) das Sterberisiko nach katheterbasiertem Aortenklappenersatz (TAVI) reduzieren könnte, erhält weitere Nahrung. Nun sind randomisierte Studien zur definitiven Klärung gefragt.
Dass eine RAS-Blockade mit ACE-Hemmern oder AT1-Rezeptorblockern nach erfolgreicher Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) wegen schwerer Aortenstenose mit einer niedrigeren Mortalität einhergeht, haben inzwischen mehrere retrospektive Analysen von Daten aus Beobachtungsstudien übereinstimmend gezeigt. Aktuell kommt eine weitere Studie hinzu: Auch eine aktuelle Analyse von Daten der PARTNER-2-Studien und -Register suggeriert Potenzial der RAS-Blockade zur Mortalitätssenkung nach TAVI.
Alle bisherigen Studien haben aber aufgrund ihrer Limitierungen nur „hypothesengenerierenden“ Charakter. Für eine Empfehlung, alle Patienten nach erfolgreicher TAVI standardmäßig mit RAS-Blockern zu behandeln, ist es derzeit noch zu früh. Eine randomisierte kontrollierte Studie ist derzeit unterwegs.
PARTNER-2-Daten als Basis der neuen Analyse
Für die aktuelle Analyse hat eine Arbeitsgruppe um Dr. Shmuel Chen von New York Presbyterian Hospital Daten von 3979 Patienten mit schwerer Aortenklappenstenose und mittlerem, hohem oder sehr hohem Operationsrisiko aus den beiden randomisierten PARTNER-2-Studie (2A und 2B) sowie den PARTNER 2-Registern (S3HR und S3i) herangezogen und retrospektiv ausgewertet. Allen Patienten war im Rahmen einer TAVI-Prozedur per Katheter eine Aortenklappenprothese (Sapien-XT in den randomisierten Studien, Sapien-S3 in den Registern) implantiert worden.
Im Blickpunkt standen die klinischen 2-Jahres-Ergebnisse, die in Abhängigkeit davon analysiert wurden, ob die Patienten mit ACE-Inhibitoren (ACEI) oder Angiotensinrezeptorblockern (ARB) behandelt worden waren oder nicht. Von den Teilnehmern hatten 1736 (43,6%) eine entsprechende Behandlung erhalten, 2243 (56,4%) dagegen nicht.
Deutlicher Unterschied der Mortalität nach 2 Jahren
Die Behandlung mit ACEI/ARB war zwei Jahre nach TAVI mit einer signifikant niedrigeren Gesamtsterblichkeit assoziiert (18,6% vs. 27,5%; Hazard Ratio [HR] 0.64, 95% Konfidenzintervall [KI] 0,56–0,73, p < 0,0001). Dabei war sowohl die Rate für die kardiovaskuläre Mortalität (12,3% vs. 17,9%, p < 0,0001) als auch die Rate für nicht kardiovaskulär verursachte Todesfälle (7,2% vs. 11,7%, p < 0,0001) jeweils niedriger als in der Vergleichsgruppe ohne RAS-Blockade. Auch nach Adjustierung für multiple Risikofaktoren blieb die unabhängige Assoziation der ACEI/ARB-Behandlung mit einer niedrigeren Sterblichkeit bestehen.
Zwecks Minimierung von bestehenden Unterschieden in den Baseline-Variablen zwischen beiden Gruppen hat das Team um Chen zudem eine Analyse von jeweils 1250 „gematchten“, also weitgehend merkmalsgleichen Patienten durchgeführt (Propensity Score Matching). Auch dieser Vergleich ergab mit Blick auf Gesamtmortalität (HR 0,75, 95% KI 0,63–0,90, p = 0,001) und kardiovaskuläre Mortalität (HR 0,72, 95% KI 0,58–0,90, p = 0,004) jeweils signifikant niedrigere Raten in der mit ACEI oder ARB behandelten Gruppe. Der Unterschied bezüglich der nicht kardiovaskulären Sterblichkeit erwies sich in dieser Analyse als nicht signifikant (HR 0,81, 95% KI 0,61–1,08, p = 0,15).
Übereinstimmung mit Ergebnissen anderer Studien
Diese Ergebnisse stimmen mit denen einer retrospektiven Analyse von Daten des US-amerikanischen TVT-Registers (Transcatheter Valve Therapies) überein. Ihre Autoren konnten zeigen, dass bei Patienten, denen nach einer TAVI bei Klinikentlassung RAS-Blockern verordnet worden waren, sowohl Todesfälle als auch Wiedereinweisungen wegen Herzinsuffizienz nach einem Jahr seltener waren als bei Patienten ohne entsprechende Verordnung.
Auch in einer Registerstudie spanischer Kardiologen um Dr. Ignacio Amat-Santos vom Hospital Clínico Universitario in Valladolid war eine ACEI/ARB-Therapie nach TAVI mit einer signifikanten Abnahme der kardiovaskulären Mortalität assoziiert. Ereignisse wie Vorhofflimmern oder Schlaganfall traten bei Patienten mit RAS-hemmender Therapie ebenfalls seltener auf.
Warten auf randomisierte kontrollierte Studien
Die bei retrospektiven Analysen trotz aller statistischen Adjustierungen nie ganz auszuschließende Gefahr, dass unerkannte Einflussfaktoren die Ergebnisse „verzerrt“ haben, verbietet es, daraus Empfehlungen für die Praxis abzuleiten. Deshalb braucht es nun randomisierte kontrollierte Studien, um den derzeit noch hypothetischen Nutzen der RAS-Blockade nach TAVI definitiv zu bestätigen.
Die spanische Untersuchergruppe um Amat-Santos hat bereits Anfang 2018 eine solche Studie unter dem Akronym RASTAVI (Renin-Angiotensin System Blockade Benefits in Clinical Evolution and Ventricular Remodeling After Transcatheter Aortic Valve Implantation) gestartet. In der auf drei Jahre ausgelegten Studie sollen die Effekte einer Post-TAVI-Therapie mit Ramipril auf die Herzstruktur (ventricular remodelling) und den klinischen Verlauf untersucht werden.
Auf Basis der sehr optimistischen Erwartung, dass der ACE-Hemmer die Mortalität nahezu halbieren würde, hat die Gruppe um Amat-Santos eine erforderliche Zahl von 336 Studienteilnehmern errechnet. Ob diese Erwartung realistisch ist, bleibt abzuwarten. Würde Ramipril am Ende des Sterberisiko in geringerem – aber dennoch als klinisch relevant erachtetem – Maß reduzieren, wäre die statistische „power“ der Studie womöglich zu gering, um zuverlässige Schlüsse ziehen zu können.