Vor und nach der Transplantation: zielgerichtet therapieren mit Gilteritinib

Mit zielgerichteten Therapien konnten in den letzten Jahren in der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) erhebliche Fortschritte erreicht werden. Dennoch erleidet weiterhin ein nicht unerheblicher Anteil der Betroffenen ein Rezidiv oder spricht nicht auf die Erstlinientherapie an. Bei fitten, intensiv therapierbaren Erkrankten ist die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (alloHSZT) der einzige potenziell kurative Ansatz. Bei Menschen mit rezidivierter oder refraktärer (r/r) FLT3 (Fms-like Tyrosine Kinase 3)-mutierter AML wurde unter einer Gilteritinib-Monotherapie im eine höhere Transplantationsrate erreicht [1]. Zudem scheinen Betroffene von einer Wiederaufnahme der Therapie mit dem FLT3-Inhibitor nach der alloHSZT durch ein längeres Gesamtüberleben zu profitieren [2]. Trotz vieler Verbesserungen der Erstlinientherapie mit immer mehr individuellen Behandlungskonzepten besteht bei Patientinnen und Patienten mit AML ein großer ungedeckter medizinischer Bedarf. Grund dafür ist, dass ein nicht unerheblicher Teil der Erkrankten nach der Induktions-Chemotherapie Rezidive erleidet oder nicht auf die antileukämische Therapie anspricht, und damit eine sehr schlechte Prognose hat [1, 3]. In dieser Behandlungssituation wird eine Remission entweder mit dem Ziel einer alloHSZT in kurativer Intention oder zumindest einer Verlängerung der Überlebenszeit bei guter Lebensqualität angestrebt [4]. Richtungsweisend für die Therapiewahl: AML-Subtypen Die AML ist eine biologisch äußerst heterogene Erkrankung, kann also durch eine Vielzahl unterschiedlicher Mutationen hervorgerufen werden. Bei vielen Betroffenen liegen mehrere Mutationen gleichzeitig vor. Die Wahl der individuellen Therapie für an AML Erkrankte ist deshalb nicht nur abhängig von verschiedenen klinischen Kriterien wie Allgemeinzustand, Alter und Komorbiditäten, sondern auch von dem durch zytogenetische und molekulargenetische Untersuchungen ermittelten zugrundeliegenden AML-Subtyp [5]. Bei etwa einem Drittel aller Betroffenen lassen sich Mutationen im FLT3 (Fms-like Tyrosine Kinase 3)-Proto-Onkogen nachweisen. Sie sind damit eine der häufigsten und wichtigsten aktivierenden Aberrationen der leukämischen Zellen bei AML [4, 6]. Unterschieden werden können zwei Arten von aktivierenden Mutationen: In-frame-Insertionen (internal tandem duplications, ITD) in oder nahe der juxtamembranösen Region (FLT3-ITD) sowie die deutlich seltener vorkommenden Punktmutationen in der Tyrosinkinase-Domäne (FLT3-TKD) [4]. Betroffene mit FLT3-ITD erfahren häufiger Rezidive [7]. Rezidivtherapie der ersten Wahl Gilteritinib (XospataTM) ist ein FLT3-Inhibitor, der die Signalwege des FLT3-Rezeptors und die Proliferation in den Zellen, die FLT3-Mutationen (FLT3m+) exogen exprimieren, inhibiert. Zugelassen ist Gilteritinib als Monotherapie für die Behandlung der r/r AML mit FLT3m+ bei Erwachsenen [8]. Die Zulassung in dieser Indikation erfolgte auf Basis der Daten der randomisierten, offenen Phase-III-Multizenterstudie ADMIRAL [1]. In der ADMIRAL-Studie wurde bei Erwachsenen mit r/r FLT3m+ AML unter der oralen Monotherapie mit Gilteritinib im Vergleich zu einer Salvage-Chemotherapie ein signifikanter Vorteil im medianen Gesamtüberleben (mOS) erreicht (9,3 versus 5,6 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,665; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,518–0,853; p=0,0013). Nach einem Jahr lag die OS-Rate im Gilteritinib-Arm bei 36,6% im Vergleich zu 19,2% im Kontrollarm, nach zwei Jahren (post-hoc) bei 20,6% versus 14,2% und nach drei Jahren bei 15,8% versus 10,4% [9]. Remission unter Gilteritinib als Erhaltungstherapie Kasuistik von Dr. Eunice S. Wang, Roswell Park Comprehensive Cancer Center, Buffalo, NY/USA Erstvorstellung und Diagnose Die 45-jährige Patientin stellte sich mit akuter Atemnot und multiplen Mundschleimhautläsionen in der Klinik vor. In der Laboruntersuchung ergab sich ein mit 42% hoher Blastenanteil und eine hohe FLT3-ITD-Allel-Ratio (0,86). Somit wurde die Diagnose einer Hochrisiko-AML gemäß European LeukemiaNet (ELN) 2017 gestellt. Therapie und Verlauf Nach Leukapherese und anschließender Hydroxyurea-Gabe erhielt die Patientin einen Zyklus der Standard-Induktionstherapie (7 + 3 Schema; Daunorubicin und Cytarabin + FLT3-Inhibitor). Am 42. Behandlungstag wurde ein Anstieg der Blasten im Knochenmark auf 5% und damit ein Rezidiv diagnostiziert. Die Patientin erhielt beim Auftreten des Rezidivs kontinuierlich 120 mg Gilteritinib/Tag als Monotherapie. Die Behandlung wurde von der Patientin vergleichsweise gut vertragen, die Zellzahl erholte sich, und es waren keine Transfusionen mehr notwendig. Aufgrund der ungünstigen Prognose der Erkrankung und des schnellen Rezidivs unter der intensiven Erstlinien-Chemotherapie erhielt die Patientin eine alloHSZT (Familienspende). Nach der Transplantation war wegen einer akuten Graft-versus-Host-Erkrankung Grad 1 eine verlängerte Immunsuppression erforderlich. Die Therapie mit Gilteritinib (120 mg/Tag) konnte nach 90 Tagen erneut aufgenommen werden. Seitdem wird die Patientin weiterhin mit Gilteritinib behandelt. Sie befand sich nach der HSZT für mindestens drei Jahre in kompletter hämatologischer Remission. Unabhängig von der TKI-Vortherapie effektiv Wie eine retrospektive Analyse der Daten aus der ADMIRAL-Studie zeigt, verlängerte Gilteritinib das OS der Studienteilnehmerinnen und Studienteilnehmer unabhängig davon, ob diese zuvor mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) behandelt worden waren oder nicht (medianes OS: mit TKI-Vorbehandlung 8,7 Monate; ohne TKI-Vorbehandlung 9,5 Monate; Abb. 1) [10]. Dabei lagen die jeweiligen OS-Kurven mit Gilteritinib unabhängig von der Vorbehandlung oberhalb der Werte der Salvage-Chemotherapie. Im Vergleich zur Salvage-Chemotherapie verdoppelte Gilteritinib die Rate der -kombinierten Komplettremissionen (CRc) – auch bei TKI-Vorbehandelten (Gilteritinib 52% bzw. 55%; Salvage-Chemotherapie 20% bzw. 22%, jeweils mit bzw. ohne TKI-Vortherapie) [10]. Abb. 1 Studie ADMIRAL: Gesamtüberleben; modifiziert nach [10] Springer Medizin Verlag GmbH × Bridge-to-Transplant und Wiederaufnahme Aus der ADMIRAL-Studie liegen Post-hoc-Analysedaten von Patientinnen und Patienten vor, die nach der alloHSZT in Remission blieben und die Behandlung mit Gilteritinib wiederaufnahmen. Nach 24 Monaten lagen die geschätzten 2-Jahres-OS-Raten im Gilteritinib-Arm bei 20,6% und im Kontroll-Arm bei 14,2% [9]. Außerdem konnte im Gilteritinib-Arm bei mehr Erkrankten eine alloHSZT vorgenommen werden als im Salvage-Chemotherapie-Arm (25,5% versus 15,3%): Eine alloHSZT war somit im Gilteritinib-Arm bei etwa jeder 4. Person möglich [1]. Eine Wiederaufnahme der Therapie mit Gilteritinib ist bei r/r FLT3m+ AML 30 Tage nach der alloHSZT möglich, wenn das Transplantatanwachsen erfolgreich war, keine akute Graft-versus-Host-Erkrankung (aGvHD) Grad ≥2 auftrat und CRc erreicht wurde (Abb. 2) [8]. Abb. 2 r/r AML mit FLT3-Mutation: Einsatz von Gilteritinib bei geplanter allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT); modifiziert nach [8] Springer Medizin Verlag GmbH × Patientinnen und Patienten der ADMIRAL-Studie, die kein Rezidiv erlitten hatten und Gilteritinib erneut einnahmen, hatten zum Zeitpunkt der Analyse 60 Tage nach der HSZT das mediane OS nicht erreicht. Im Vergleich dazu lag das mediane OS bei denjenigen, die Gilteritinib nach der alloHSZT nicht wieder einnahmen, bei 10,1 Monaten (HR 0,417; 95%-KI 0,197–0,833) [2]. Im Rahmen der ADMIRAL-Studie zeigte Gilteritinib gegenüber der Salvage-Chemotherapie außerdem ein günstiges Nebenwirkungsprofil, insbesondere in Bezug auf expositions-adjustierte Nebenwirkungen Grad ≥3 [1]. FLT3-Mutationsstatus ist unbeständig Rezidive bei der AML stehen oft in Verbindung mit der Ausbreitung von Subklonen und spezifischen, neuen Mutationen. So können FLT3m+ nicht nur bei der Initialdiagnose vorhanden sein, sondern sich auch im Verlauf der Erkrankung und/oder in einem Rezidiv entwickeln [7,11]. Daher muss der FLT3-Mutationsstatus mithilfe eines validierten Mutationstests vor dem Beginn einer entsprechenden zielgerichteten Therapie bestimmt bzw. bestätigt werden [8]. Leitliniengerechte Therapie Die Onkopedia-Leitlinie empfiehlt Gilteritinib bei r/r FLT3m+ AML als einzige zielgerichtete orale Rezidivtherapie der ersten Wahl – und zwar auch dann, wenn der oder die Erkrankte für eine intensive Salvagetherapie geeignet und eine alloHSZT geplant ist. Zudem wird Gilteritinib zur Anwendung bei Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem FLT3m+ AML empfohlen, die nicht für eine intensive Salvage-Chemotherapie geeignet sind. Die Erhaltungstherapie mit Gilteritinib nach der alloHSZT wird gleichfalls in der Leitlinie empfohlen [4]. Literatur Perl AE et al., N Engl J Med 2019, 381:1728–1740 Perl AE et al., Transplant Cell Ther 2023, 29:265.e1–265.e10 Bose P et al., Curr Treat Options Oncol 2017, 18:17 https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/akute-myeloische-leukaemie-aml/@@guideline/html/index.html#litID0ETDBI (letzter Zugriff: 10.3.2024) Ghandili S et al., InFo Hämatol 2022, 25:10–14 https://www.trillium.de/zeitschriften/trillium-krebsmedizin/tk-heft-5/2020/serie-vom-biomarker-zur-therapie-flt3.html. (letzter Zugriff: 10.3.2024) Hartmann L et al., Haematologica 2020, 105:e157–e159 Fachinformation Xospata™, Stand: November 2023 Perl AE et al., Blood 2022, 139:3366–3375 Perl AE et al., Blood Cancer J 2022, 12:84 Rapaport F et al., Leukemia 2021, 35:2688–2692 Der Pflichttext zu Xospata™ ist hier abrufbar. Impressum „Rezidivierte oder refraktäre akute myeloische Leukämie mit FLT3-Mutation – Vor und nach der Transplantation: zielgerichtet therapieren mit Gilteritinib“ Literaturarbeit Bericht: Dr. Silke Wedekind, Frankfurt/Main Artikel gedruckt in „Die Onkologie“, Band 30, Heft 5, Mai 2024 Mit freundlicher Unterstützung der Astellas Pharma GmbH, München Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Friederike Holthausen Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: Rezidivierte oder refraktäre akute myeloische Leukämie mit FLT3-Mutation - Vor und nach der Transplantation: zielgerichtet therapieren mit Gilteritinib

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