Virusinfektionen und antikörpervermittelte Krankheiten des zentralen Nervensystems bei Kindern und Jugendlichen

Unter Enzephalitis versteht man eine Entzündung des Hirnparenchyms. Sie kann direkt erregerbedingt oder infektionsassoziiert auftreten oder eine nicht erregerbedingte Ätiologie haben. Dieser Abschnitt behandelt die Gruppe der viral bedingten Enzephalitiden und der wichtigsten nichtinfektiösen Differenzialdiagnosen.

Die virale Enzephalitis ist relativ selten. Ihre Inzidenz hat seit Einführung der Polioimpfung deutlich abgenommen und beträgt in den westlichen Ländern ca. 10,5–13,8:100.000. Betroffen sind alle Altersgruppen. Global betrachtet sind Enteroviren und Arboviren häufige Erreger mit Häufigkeitsspitzen im Sommer und Herbst. Bei Arboviren variieren Inzidenz und Virustyp weltweit je nach Region. In Europa und der ehemaligen Sowjetunion ist die Frühsommermeningoenzephalitis (FSME) am verbreitetsten. Sie ist endemisch und tritt von Frühjahr bis Herbst auf. In Mittelitalien ist das Toscana-Virus eine häufige Ursache der akuten Meningoenzephalitis, in Asien die Japanische-B-Enzephalitis mit >20.000 Fällen pro Jahr, die weltweit größte Zahl arboviraler Enzephalitiden. In Amerika und Südamerika wird die Arbovirus-Enzephalitis je nach Region und Virus unterschiedlich benannt: Western-Equine-, Eastern-Equine-, Venezuelan- und LaCrosse-Enzephalitis sind dort die häufigsten Formen. Rabies ist in den westlichen Ländern seit der Impfung von Haustieren verschwunden, jedoch in Entwicklungsländern weiterhin ein Problem.

Rund 20 % der Enzephalitiden mit nachgewiesenem Erreger (nur 40 % aller Fälle) werden durch Herpes-simplex-Virus(HSV)-1 verursacht. Die HSV-Enzephalitis ist zudem auf Grund der klinisch oft schweren Verläufe und der medikamentösen Therapierbarkeit eine sehr präsente Virusenzephalitisform. Sie wird bei Kindern und Erwachsenen fast ausschließlich durch HSV-1 verursacht (Inzidenz 1:250.000–1:500.000). In den ersten 3 Lebensmonaten und bei immunsupprimierten Patienten ist HSV-2 für den größeren Anteil der HSV-Enzephalitiden verantwortlich.

Es handelt sich um eine ungewöhnliche Komplikation einer Virusinfektion. Weitet sich diese auf das ZNS aus, sind meist entweder die Meningen (virale oder aseptische Meningitis, Abschn. 2) oder die Meningen und in leichter Form das Hirnparenchym (Meningoenzephalitis) betroffen. Die alleinige Entzündung des Hirnparenchyms (Enzephalitis) bleibt die Ausnahme.

Jedes Virus zeigt einen eigenen Zelltropismus und unterschiedlich starken Zellbefall (Abb. 1). HIV-1 befällt im ZNS vor allem Makrophagen und Mikroglia, Poliovirus vor allem Motoneuronzellen, Rabiesvirus das limbische System und Mumpsvirus bei Neugeborenen die Ependymzellen. Während Mumpsvirus nur zu leichter zellulärer Dysfunktion führt, bedingen HSV und Eastern-Equine-Encephalitis-Virus meist ausgeprägten Zellschaden und -untergang. Dennoch lassen weder betroffene Zellen noch Stärke des Zellschadens sicher auf die Ätiologie schließen.

Je nach Eintrittspforte vermehrt sich das Virus primär an Schleimhäuten, im retikuloendothelialen System oder an anderen Geweben, bevor es in das ZNS übertritt. Dies kann hämatogen, was weitaus am häufigsten ist, nach Durchkreuzen der Blut-Hirn-Schranke (Arbo-, Mumps-, Enterovirus) oder durch retrograden axonalen Transport (Rabiesvirus, HSV, Varizella-zoster-Virus) geschehen (Abb. 1).

Bei HSV-1 kann die Infektion des ZNS auch retrograd über den Tractus olfactorius erfolgen. In der Regel führt bei HSV erst eine Reaktivierung zum ZNS-Befall mit Enzephalitis. Ausnahme ist die subpartale Infektion mit HSV-2 beim Neugeborenen.

Arboviren werden durch Vektoren wie Insekten oder Zecken übertragen, replizieren lokal in der Haut und gelangen nach transitorischer Virämie zum retikuloendothelialen System, insbesondere in Milz, Leber und Lymphknoten, sowie gelegentlich zu Muskeln. Nach weiterer Replikation und sekundärer Virämie kann es zu einem Befall anderer Organe, einschließlich des ZNS kommen.

Zur Durchkreuzung der Blut-Hirn-Schranke benutzen Viren drei verschiedene Mechanismen: direkte Infektion der Endothelzellen der zerebralen Kapillaren, transepitheliale Transportmechanismen oder Transport im Innern von Blutzellen (Abb. 1).

Die akute virale Enzephalitis ist die Folge eines Virusbefalls von Zellen im ZNS. Alle Zellarten des ZNS können befallen werden. Es folgen perivaskuläre Entzündung, Nervenzellzerstörung, Neuronophagie und Gewebsnekrose. Diese Prozesse können diffus, fokal oder multifokal ablaufen. Betroffen ist vor allem die graue Substanz mit Befall des Kortex, der Kerne der Basalganglien, des Thalamus, des Hypothalamus sowie auch des Rückenmarks. Während HSV typischerweise die temporale sowie orbitofrontale Region des Gehirns befällt, führt die Enterovirus-Enzephalitis meist zu einem diffusen Gehirnbefall, die Parechovirusinfektion des Neugeborenen zu Läsionen des Marklagers und die schweren FSME-Verlaufsformen zu einem Befall der Basalganglien und Thalami. Weitere Prädilektionsstellen sind Kleinhirn und Hirnstamm.

Die Symptomatik kann von leichter febriler Erkrankung mit Kopfschmerzen bis zur fulminanten Erkrankung mit fokal neurologischem Defizit, epileptischen Anfällen und Koma variieren.

Erstes und wichtigstes Zeichen ist das plötzliche Auftreten einer febrilen Krankheit. Nackensteifigkeit und Lichtscheu manifestieren sich bei Mitbeteiligung der Meningen. Art und Stärke der neurologischen Symptome sind nur zu einem geringen Teil durch die Virusart bedingt. Vielmehr bestimmen die Lokalisation, das Ausmaß der Entzündung und des assoziierten Hirnödems die Symptomatik und insbesondere die Stärke der Vigilanzveränderung. Komplizierend können sich ein Hydrozephalus, Hirnnervenausfälle, eine Dysfunktion des hypothalamischen Systems und eine Einklemmung im Tentoriumschlitz oder im kraniokaudalen Übergang mit Todesfolge entwickeln. Bei Befall der Hypothalamus-Hypophysen-Region können Hypothermie, Poikilothermie, zentraler Diabetes insipidus und inadäquate ADH-Sekretion auftreten. Bei assoziiertem Befall des Rückenmarks können schlaffe Paresen mit Verlust der Muskeleigenreflexe, Sensibilitätsstörungen sowie eine neurogene Blasen-Mastdarm-Lähmung hinzukommen.

Bei der HSV-Enzephalitis führt der Befall der Temporalregion häufig primär zu einem fokalen epileptischen Anfall. An eine HSV-Enzephalitis sollte vor allem dann gedacht werden, wenn ein Kind mit febrilem epileptischen Anfall, auch beim initialen Verdacht auf Fieberkrampf, postiktal wesens- bzw. vigilanzverändert bleibt.

Die HSV-Infektion beim Neugeborenen kann sich in drei verschiedenen Formen manifestieren, wobei ca. 50 % der Fälle einen Befall des ZNS zeigen (Tab. 1).

Das VZV verursacht eine parainfektiöse Zerebellitis mit Ataxie in rund 1:4000 Fällen und äußerst selten eine direkt VZV-bedingte akute Enzephalitis.

Bezüglich der ZNS-Komplikationen der angeborenen Zytomegalievirus-Infektion sei auf Kap. „Herpesvirus-Infektionen bei Kindern und Jugendlichen“ verwiesen.

HHV-6, die Ursache des Exanthema subitum (Dreitagefieber), ist in ca. 10 % der Fälle mit Fieberkrämpfen kombiniert und führt nur selten zur (Meningo-)Enzephalitis, jedoch mit optional fatalem Verlauf. Gefährdet dafür sind insbesondere immunkomprimierte Patienten. Betroffen sind in über 90 % der Fälle Säuglinge.

HHV-7 kann, allerdings seltener als HHV-6, Fieberkrämpfe sowie eine akute Hemiplegie und eine (Meningo-)Enzephalitis verursachen.

Auch Masern- sowie Mumps- und Epstein-Barr-Virus-Infektionen können mit einer Enzephalitis als Komplikation einhergehen.

Eine Sonderform der masernbedingten Enzephalitis stellt die subakute sklerosierende Panenzephalitis (SSPE) dar. Betroffen sind Kinder und Jugendliche, die früh, in der Regel vor dem 2. Lebensjahr, eine Maserninfektion durchgemacht haben und klinisch mit Verlust intellektueller Funktionen, epileptischen Krampfanfällen, Myoklonien, Ataxie, extrapyramidalen Bewegungsstörungen und Pyramidenbahnzeichen auffallen. Diagnostisch ist der Nachweis von periodischer hochamplitudiger paroxysmaler δ-Aktivität (Radermecker-Komplexe) im EEG sowie der serologische Nachweis von Masernantikörpern im Liquor. Bei rein symptomatischer Behandlungsoption ist der Verlauf ungünstig.

Der Befall des ZNS durch HIV-1 bei antiretroviral unbehandelten Kindern wird HIV-1-assoziierte progressive Enzephalopathie (PE) genannt.

Enteroviren verursachen in der Regel eine aseptische, manchmal sogar subklinische Meningitis oder Enzephalitis, beim immundefizienten Patienten auch eine chronische Meningoenzephalitis. Sie treten in den Sommermonaten gehäuft auf. Die perinatale Echovirus- und Coxsackievirus-Enzephalitis zeigt schwere und teilweise fatale Verläufe. Die Infektion mit Poliovirus verläuft zu 90–95 % inapparent. 4–8 % der Kinder entwickeln eine aseptische Meningitis, von der sie sich innerhalb von 5–10 Tagen erholen. Eine paralytische Erkrankung tritt in 1–2 % der Fälle auf. Sie verläuft in der Regel biphasisch mit einer initialen selbstlimitierten leichten Erkrankung. Es folgen hohes Fieber, heftige Muskelschmerzen und Verlust der Reflexe. Die Lähmung tritt plötzlich auf und dehnt sich innerhalb weniger Stunden auf eine oder mehrere Extremitäten aus. Asymmetrische Parese oder Paralyse ist charakteristisch. Proximale Muskelgruppen sind häufiger betroffen als distale. Hirnnerven sind in 5–35 % der Fälle betroffen. Bedingt durch die etablierten Impfprogramme ist Europa inzwischen poliofrei.

Die Frühsommermeningoenzephalitis verläuft bei Kindern in der Regel leicht. Selten treten neurologische Folgezustände auf. Bei schweren Verläufen dominieren Vigilanzminderung und epileptische Anfälle mit in der Magnetresonanztomografie (MRT) darstellbaren T2-Signalerhöhungen im Bereich des Mesenzephalons, der Pons und insbesondere des Thalamus und der Basalganglien.

Die Übertragung des Rabiesvirus (Tollwut) erfolgt meist durch Hundebisse oder Kontakt zu wilden Tieren. Das Erregerreservoir stellt in Europa vor allem der Fuchs dar. Nach einer Inkubationszeit von in der Regel 1–2 Monaten zeigen sich in der Prodromalphase Schmerzen und Parästhesien an der heilenden Bisswunde, unspezifische grippale Symptome, nachfolgend „rasende“ Wutzustände mit Hydrophobie, Überstreckung des Rumpfes und Kontraktionen der Gesichtsmuskulatur, ferner Erregungszustände mit Halluzinationen und im Weiteren ein fataler Verlauf.

Die Diagnose einer Virusenzephalitis beruht meist auf klinischen Befunden. Der Erregernachweis gelingt nur in weniger als der Hälfte der Fälle. Er ist jedoch aus therapeutischen und prognostischen Gründen unbedingt anzustreben.

Wichtige Hinweise auf den möglichen Erreger (Tab. 2) liefert oft die Anamnese. Fragen nach früheren Impfungen, Herkunft, Reisen, Insektenstichen oder Zeckenstichen, Kontakt mit (tollwütigen) Tieren, viralen Krankheiten sowie Exanthemen beim Patienten oder in seiner Familie sind unabdingbar. Je nach jahreszeitlichem Auftreten kann das Erregerspektrum eingegrenzt werden.

Die Enzephalitis beim immundefizienten Patienten stellt eine besondere Situation dar. Das Spektrum der zu suchenden Erreger muss ausgeweitet werden. Bei humoralem Immundefekt muss an die chronische Enteroviren-Meningoenzephalitis gedacht werden, bei primärem oder sekundärem zellulärem Immundefekt an die progressive multifokale Leukenzephalopathie durch Polyomaviren (inklusive JC-Virus), die subakute HSV-Infektion, die subakute Maserninfektion, die progressive Rötelninfektion (Panenzephalitis), die HIV-1-Enzephalopathie sowie zusätzlich an Zytomegalievirus, VZV und nichtviral vor allem an Toxoplasma gondii und Cryptococcus neoformans.

Ergibt sich klinisch der Verdacht auf eine möglicherweise virale Enzephalitis, muss diesem sofort diagnostisch nachgegangen werden. Hier stehen vor allem die Lumbalpunktion mit dem Ziel des Nachweises einer Pleozytose und des direkten oder indirekten Erregernachweises, z. B. durch spezifische Antikörper, Antigene, PCR bzw. eine intrathekale Immunreaktion, und die kranielle MRT mit Kontrastmittel an erster Stelle (Cave! Initial ist die Diffusion gestört und die Kontrastmittelaufnahme erfolgt erst im Verlauf!), gefolgt von der Elektroenzephalografie (EEG).

Eine computertomografische Untersuchung ist in der Frühphase oft wenig hilfreich, da parenchymatöse Prozesse initial nicht dargestellt werden können. Möglicherweise findet man Hinweise auf ein fokales oder diffuses Hirnödem. Die MRT ist hier deutlich sensitiver und stellt die diagnostische Methode der Wahl zur Darstellung enzephalitischer Parenchymveränderungen, von Ödemen oder einer Blut-Hirn-Schrankenstörung dar. Fokale Ödeme in der Temporalregion sind ein starkes Indiz für eine HSV-1-Enzephalitis. Die MRT stellt die wichtigste differenzialdiagnostische Untersuchung dar (siehe unten, Differenzialdiagnose). Die MR-Spektroskopie kann bei der oft schwierigen Differenzialdiagnose Hirnstammenzephalitis vs. Hirnstammtumor hilfreich sein.

Unmittelbar nach der klinischen und neurologischen Untersuchung sollte bei Kindern ohne Bewusstseinsstörung oder andere neurologischen Symptomen (z. B. Hemiparese) sofort eine Lumbalpunktion (LP) erfolgen. Insbesondere bei Verdacht auf Hirndruckzeichen (z. B. Koma, erweiterte und lichtstarre Pupillen), sollte vor einer LP eine Bildgebung erfolgen, um einen erhöhten intrakraniellen Druck als Kontraindikation auszuschließen. Der Liquor zeigt bei viralen Infektionen meist eine Pleozytose mit Überwiegen der mononukleären Zellen, eine leicht erhöhte Protein- und eine normale Glukosekonzentration. Bei 3–5 % der Patienten sind unabhängig von der Schwere der Enzephalitis die Liquor-Parameter normal. Im Anfangsstadium können polynukleäre Zellen überwiegen und die Glukosekonzentration erniedrigt sein. Die Liquorkultur auf Viren ist meist unergiebig. Stark an Bedeutung hat hingegen die Polymerase-Kettenreaktion(PCR)-Untersuchung des Liquors gewonnen. Die PCR-Untersuchung bietet die Vorteile eines Resultats innerhalb von Stunden, einer höheren Sensitivität als die Kultur und einer fast 100-prozentigen Antigenspezifität. Aber auch die initiale Liquoruntersuchung kann z. B. bei einer HSV-Enzephalitis eine negative PCR aufweisen. Deshalb sollte bei einem begründbaren klinischen Verdacht auf HSV-Enzephalitis auch bei negativer PCR eine Aciclovir-Therapie begonnen und eine erneute Lumbalpunktion, z. B. 2–7 Tage später durchgeführt werden. Weitere wichtige Liquorparameter sind die intrathekalen Immunglobulinfraktionen (Reiber-Schema, oligoklonale Banden), das Liquorlaktat und der Liquoröffnungsdruck.

Das EEG ist sehr sensibel, aber wenig spezifisch. Es zeigt meist eine allgemeine diffuse oder fokale Verlangsamung, epilepsietypische Potenziale oder periodische Muster (PLED, „periodic lateralized epileptiform discharges“, Radermecker-Komplexe). Lokalisieren sich diese Veränderungen in der Temporalregion, ist dies ein starker Hinweis – jedoch kein Beweis – für eine HSV-Enzephalitis, denn fokale Veränderungen im EEG werden auch durch andere Viren verursacht.

Jegliche diagnostische Bemühungen sollten bei gravierender Klinik und begründetem Verdacht auf eine virale Enzephalitis die Initiierung einer antiviralen Therapie nicht verzögern.

Verschiedene Ursachen, die jedoch alle eher selten sind, können dem Bild einer akuten viralen Enzephalitis ähneln. Toxoplasmose und Cryptococcus neoformans sind vor allem bei Patienten mit zellulärem Immundefekt gefürchtete Erreger.

Eine gezielte antivirale Therapie ist nur in bestimmten Fällen möglich. Besteht bei einem Kind der Verdacht auf eine HSV-Enzephalitis, muss sofort eine Therapie mit i.v.-Aciclovir (45 mg/kg KG/Tag in 3 Einzeldosen, bei Neugeborenen bis zu 60 mg/kg KG/Tag in 3 Einzeldosen) begonnen und bei Bestätigung der Ätiologie für 14–21 Tage weitergeführt werden. Eine schwer verlaufende HHV-6-Enzephalitis kann mit Ganciclovir (10–15 mg/kg KG in 3 Einzeldosen) behandelt werden, da HHV-6 im Gegensatz zu HSV-1 relativ resistent gegen Aciclovir ist. Therapie der Wahl bei Zytomegalievirus-Enzephalitis ist Ganciclovir (10–15 mg/kg KG in 3 Einzeldosen) und/oder Foscarnet (180 mg/kg KG/Tag in 3 Einzeldosen). Bei Enteroviren-Enzephalitis in der Neugeborenenperiode oder bei Antikörpermangelsyndrom ist ein Behandlungsversuch mit intravenösen Gammaglobulinen möglich.

Die kombinierte Gabe von Steroiden bei Virusenzephalitiden ist umstritten und kann, insbesondere bei immunsupprimierten Patienten, nicht generell empfohlen werden.

Abgesehen von einer möglichst gezielten Therapie sind supportive Therapien mit Kontrolle der epileptischen Anfälle, der Temperatur und der Elektrolyte, Gewährleistung einer ausreichenden Kalorienzufuhr sowie Korrektur der Dysfunktion anderer Organe weitere Hauptbestandteile der Therapie. Bei erhöhtem Hirndruck ist eine kontinuierliche Überwachung und bei der Poliomyelitis evtl. eine maschinelle Beatmung notwendig.

Aktive Impfung ist die wichtigste Maßnahme zur Reduktion der Morbidität und Letalität durch virale Enzephalitiden. Beste Beispiele sind die Impfungen gegen Masern-, Mumps- und Poliovirus. Sie haben die Enzephalitiden durch diese Viren zum Verschwinden gebracht. Die Impfung gegen FSME wird exponierten Personen in Risikogebieten empfohlen. Die Impfung gegen Japanische-B-Enzephalitis, die häufigste Ursache der akuten viralen Enzephalitis im asiatischen Raum, bietet einen Impfschutz von gegen 80 % bei exponierten Personen. Rabies-Enzephalitis ist seit der Impfung der Haustiere in den westlichen Ländern extrem rar geworden, bleibt aber nach wie vor ein großes Problem in Entwicklungsländern.

Die Prognose ist je nach Virus verschieden. Junges Alter, ausgeprägte klinische Symptome, insbesondere tiefer Glasgow-Coma-Scale und Hirnstammbeteiligung, sind per se prognostisch ungünstige Faktoren.

Die HSV-1-Enzephalitis ist ein schweres Krankheitsbild mit oft fatalem Ausgang und schweren neurologischen Folgezuständen. Unbehandelt beträgt die Letalität >70 %. Seit der Anwendung von i.v.-Aciclovir wurde die Letalität auf 19 % gesenkt. Nur 40 % der Kinder zeigen eine komplette Erholung. Schwere neurologische Residualzustände mit Epilepsie, Spastik und geistiger Retardierung sind häufig. Die Prognose der HSV-Enzephalitis beim Neugeborenen ist noch schlechter. Je nach Klinik der Infektion sterben 50–90 % der Neugeborenen. Die Epstein-Barr-Virus-Enzephalitis, die VZV-Enzephalomyelitis sowie die FSME haben eher eine günstige Prognose mit häufigen Restitutiones ad integrum.