Multiple Sklerose und andere entzündliche demyelinisierende Erkrankungen des zentralen Nervensystems bei Kindern und Jugendlichen

Die Diagnosestellung ist insbesondere bei Erstmanifestation schwierig und die Einordnung innerhalb der entzündlichen demyelinisierenden ZNS-Erkrankungen häufig erst im Verlauf möglich. Im Kindes- und Jugendalter bilden Leukenzephalopathien die wichtigste Differenzialdiagnose. In aller Regel weisen diese Erkrankungen jedoch in der Bildgebung des Gehirns (Magnetresonanztomografie, (MRT)) ein charakteristisches Muster mit symmetrischen Veränderungen der weißen Hirnsubstanz auf. Ebenso kann ein fehlendes Ansprechen auf eine Hochdosis-Steroidtherapie auf das Vorliegen einer Leukenzephalopathie hinweisen. Im Gegensatz hierzu haben Hirntumoren, Lymphome und die hämophagozytierende Lymphohistiozytose (HLH) eine den entzündlich-demyelinisierenden Erkrankungen des ZNS ähnliche klinische Symptomatik, ähnliche MRT-Veränderungen und auch häufig ein gutes klinischen Ansprechen auf Steroidgaben. Da es jedoch bei entzündlichen demyelinisierenden ZNS-Erkrankungen meist zu einer Rückbildung der Läsionen kommt, kann eine kurzfristige MRT-Verlaufskontrolle zur Diagnosefindung beitragen. Ansonsten ist die Durchführung einer Hirnbiopsie zu erwägen.

Bei bereits bekanntem schubhaftem Krankheitsverlauf ist die Anzahl der als Differenzialdiagnose in Frage kommenden Erkrankungen deutlich geringer. Einzelne metabolische Erkrankungen, insbesondere Mitochondriopathien, aber auch die biotin-thiamin-responsive Basalganglien erkrankung (OMIM 607483) und die akute nekrotisierende Enzephalopathie (ANE1, OMIM 601181) können zu schubhaften Verschlechterungen meist im Rahmen von Traumen, Fieber und Infekten führen. Bei diesen Erkrankungen finden sich jedoch charakteristische MRT-Veränderungen, und im Gegensatz zu den entzündlich-demyelinisierenden Erkrankungen kommt es meist nicht zu einer fast vollständigen Rückbildung der Krankheitssymptome. Nicht immer einfach ist die Unterscheidung der entzündlichen demyelinisierenden Erkrankungen von den zerebralen Vaskulitiden, insbesondere dann, wenn kleinere Gefäße betroffen sind und die Angiografie nicht wegweisend ist. Da die notwendige Behandlung der Vaskulitiden sich von der bei MS und anderen entzündlichen ZNS-Erkrankungen unterscheidet, ist im Zweifelsfall eine Hirnbiopsie notwendig.

Als Schub bezeichnet man ein neu aufgetretenes oder reaktiviertes neurologisches Symptom bei einem Patienten mit entzündlicher ZNS-Erkrankung, welches mindestens 24 Stunden andauert. Dieser sollte mindestens 30 Tage Abstand zu vorangegangenen Schüben haben und nicht durch Infektionen erklärbar sein. Die Schubtherapie unterscheidet sich bei den verschiedenen entzündlichen demyelinisierenden Erkrankungen nicht und sollte möglichst rasch innerhalb von 3–5 Tagen nach Beginn der Beschwerden erfolgen. Sie besteht in der intravenösen Gabe von 1-mal täglich 20 mg/kg KG Methylprednisolon (Maximaldosis 1 g/Tag) unter Magenschutz für 3–5 Tage, je nach Schwere des Schubs. 7–14 Tage nach Beendigung des Steroidpulses erfolgt eine Reevaluation. Bei ungenügender Besserung oder Zunahme der klinischen Symptomatik wird die Pulstherapie wiederholt. Sind die Symptome gravierend, z. B. Hemiparese, Tetraparese oder Blindheit, und bessern sich nicht durch die 1. oder 2. Steroidbehandlung, sollte möglichst zeitnah eine Plasmapheresebehandlung Immunadsorption durchgeführt werden.

Die ADEM tritt bevorzugt bei Kindern im Alter von 5–8 Jahren auf und betrifft Mädchen und Jungen gleichermaßen. Mehr als 90 % der Patienten haben zuvor eine Infektion durchgemacht, etwa 5 % sind im Monat zuvor geimpft worden. Bei einem Teil der Patienten können Antikörper gegen das Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG) nachgewiesen werden, bei vielen Patienten ist die Pathogenese jedoch unklar.

Bei Patienten mit ADEM tritt häufig vor Krankheitsbeginn eine Prodromalphase mit Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und starkem Krankheitsgefühl auf. Über Stunden bis wenige Tage entwickelt sich dann ein multifokales neurologisches Krankheitsbild abhängig von der Lokalisation der Läsionen im ZNS. Häufige klinische Symptome sind Hemiparese, Ataxie, Hirnnervenlähmungen und Optikusneuritiden, seltener auch Krampfanfälle und Aphasie. Im Unterschied zur MS gehört zur ADEM eine Enzephalopathie mit Verwirrtheit, Irritabilität, Lethargie oder Koma. Eine sichere Unterscheidung zwischen MS und ADEM erlaubt dieses Kriterium aber nicht. Bei mehr als 10 % der Patienten wird im weiteren Krankheitsverlauf eine MS diagnostiziert. Der Schub einer ADEM kann bis zu 3 Monate andauern mit fluktuierenden klinischen Symptomen und MRT-Auffälligkeiten. Bei mehr als 50 % der Patienten kommt es zu einer Restitutio ad integrum, bei den anderen bleiben Residualsymptome zurück. Die ADEM ist in der Regel eine monophasische Erkrankung. Eine multiphasische ADEM ist selten und dann meist mit MOG-Antikörpern assoziiert. Hierbei treten im Abstand von mindestens 3 Monaten nach Erstmanifestation erneut multifokale klinische Symptome mit Enzephalopathie auf. Eine Sonderform der ADEM ist die akute hämorrhagische Leukenzephalitis, bei der es meist nach Infektionen im oberen Respirationstrakt zu einer fulminanten hämorrhagischen Demyelinisierung mit häufig letalem Ausgang kommt.

In der zerebralen MRT findet sich ein vielgestaltiges Muster von hyperintensen T2-Läsionen, die alle Regionen des ZNS einschließlich der Basalganglien und des Rückenmarks betreffen können. Im Gegensatz zu den MS-Läsionen sind diese meist großflächig, und schlecht begrenzt (Abb. 1). Während bei der MS typischerweise nur einzelne Läsionen Gadolinium aufnehmen, ist dies bei der ADEM meist entweder bei allen oder keinen der Läsionen der Fall. Im Liquor findet sich häufig eine lymphozytäre Pleozytose und Eiweißerhöhung, oligoklonale Banden sind nur selten nachweisbar.

Die Therapie der ADEM folgt der oben beschriebenen Schubtherapie (Abschn. 1). Bei fulminanten Verläufen sollte frühzeitig eine Plasmapherese oder Immunadsorption erwogen werden.

Die MS ist die häufigste zur Behinderung führende neurologische Erkrankung im jungen Erwachsenenalter und hat in Europa eine Häufigkeit von 50–170/100.000 Einwohner. Etwa 3–5 % aller Patienten erkranken bereits vor dem 16. Lebensjahr. Die pädiatrische MS tritt meist nach der Pubertät auf, allerdings können auch bereits Kleinkinder an einer MS erkranken. Eine Besonderheit ist, dass das Geschlechterverhältnis vor der Pubertät ausgeglichen ist, während nach der Pubertät ebenso wie im Erwachsenalter das weibliche Geschlecht deutlich häufiger an einer MS erkrankt.

Die MS ist eine Autoimmunerkrankung, gekennzeichnet durch multiple aktive und inaktive entzündliche Herde im ZNS. Autoreaktive T-Zellen passieren die Blut-Hirn-Schranke, werden durch Kontakt zu antigenpräsentierenden Zellen reaktiviert und richten sich dann über verschiedene Mediatorwege gegen Oligodendrozyten. Die multifokale entzündliche Destruktion des Myelins wird durch die alternative Krankheitsbezeichnung Enzephalomyelitis disseminata beschrieben. Histologisch sieht man entmarkte Plaques mit reaktiver glialer Narbenbildung, die der Erkrankung den Namen Multiple Sklerose gegeben haben.

Bei der Entstehung der MS scheinen sowohl genetische als auch Umweltfaktoren eine Rolle zu spielen. Untersuchungen an Zwillingen belegen eine genetische Prädisposition für das Auftreten einer MS mit einer Konkordanzrate von bis zu 25 % für monozygote und bis zu 3 % für dizygote Zwillinge. Auch wurden bislang mehr als 100 Suszeptibilitätsgene für die MS beschrieben, deren Kenntnis aber bisher keine klinische Anwendung gefunden hat. Als Umweltfaktoren wurden niedrige Vitamin-D-Spiegel, Adipositas frühere Epstein-Barr-Virus-Infektionen und Rauchen bzw. Rauchexposition identifiziert. Auch ist beschrieben, dass Menschen, die nahe dem Äquator aufgewachsen sind bzw. leben, ein geringeres Risiko haben, an MS zu erkranken.

Fast alle Patienten haben einen schubförmigen Krankheitsverlauf, der durch klar voneinander abgrenzbare Schübe mit kompletter oder inkompletter Remission definiert ist. Zwischen den Krankheitsschüben kommt es zu keiner Progression. Die primär progrediente MS mit bereits zu Beginn der Erkrankung progressiver Verschlechterung ist im Kindes- und Jugendalter nicht beschrieben. Kinder und Jugendliche haben im Vergleich zu Erwachsenen mit MS höhere Schubraten, jedoch ist die Chance auf eine vollständige Rückbildung der Symptome nach einem Schub besser. Als Schubsymptomatik können vielfältige neurologische Symptome auftreten. Besonders häufig sind Optikusneuritiden, Sensibilitätsstörungen und motorische Störungen. Kinder unter 10 Jahren haben mehr motorische Störungen und multifokale Schübe mit Sphinkterstörungen und kognitiven Auffälligkeiten. Unabhängig von den Schüben klagen einzelne Patienten über Müdigkeit (Fatigue) und Depressionen. Der Grad der Behinderung steigt bei der Pädiatrischen MS nur langsam an. Eine sekundär progrediente MS tritt in der Regel erst nach 10–20 Jahren auf. Allerdings sind pädiatrische MS-Patienten aufgrund ihres frühen Erkrankungsalters bei Eintritt eines gravierenden Behinderungsgrades etwa 10 Jahre jünger als MS-Patienten, die im Erwachsenenalter erkranken.

Für die MS gibt es keinen diagnostischen Biomarker, sodass zunächst andere Erkrankungen ausgeschlossen werden müssen. Die Diagnosestellung erfolgt analog zur MS des Erwachsenenalters anhand der zuletzt 2017 revidierten McDonald-Kriterien.

Die Therapie des akuten Schubes erfolgt wie bereits beschrieben (Abschn. 1). Allerdings ist der Nachweis einer Gadolinium-anreichernden Läsion in der MRT ohne klinisches Korrelat keine Indikation zur Schubtherapie. Sind die Diagnosekriterien nach McDonald erfüllt, sollte unabhängig vom Alter der MS-Patienten eine immunmodulatorische Therapie begonnen werden, da diese die Schubschwere und -frequenz verringert und den Langzeitverlauf günstig beeinflussen kann. Patienten mit einer milden/moderaten Verlaufsform werden zunächst mit Beta-Interferonen oder Glatiramerazetat behandelt. Diese werden in einer entsprechend dem Körpergewicht angepassten Dosis subkutan oder intramuskulär verabreicht. Wesentliche Nebenwirkungen sind grippeähnliche Beschwerden und Lokalreaktionen an den Injektionsstellen. Bei gutem Therapieansprechen und Verträglichkeit wird diese Therapie fortgesetzt. Bei starken Nebenwirkungen wird zunächst innerhalb dieser Medikamente oder auf Dimethylfumarat gewechselt. Bei unzureichendem Ansprechen wird überprüft, ob die MS als hochaktiv eingeordnet werden muss. Die Kriterien für eine hochaktive Verlaufsform sind erfüllt, wenn in den letzten 12 Monaten unter einer immunmodulatorischen Therapie mindestens 1 Schub aufgetreten ist und mindestens 9 T2-hyperintense Läsionen oder mindestens 1 Gadolinium-anreichernde Läsion im kraniellen MRT-Scan nachzuweisen sind.

Hinweisend auf eine hochaktive MS schon bei Diagnosestellung ist das Auftreten von 2 oder mehr Schüben mit Behinderungsprogression im Jahr zuvor und der Nachweis von ≥1 Gadolinium-anreichernden Läsionen in der kraniellen MRT oder eine signifikante Zunahme der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten, d. h. 6–12 Monate alten MRT-Aufnahme. Als Therapie für die hochaktive Verlaufsform werden im Kindes- und Jugendalter derzeit vor allem Natalizumab und Fingolimod und in Einzelfällen auch Alemtuzumab eingesetzt. Da bis auf Fingolimod diese Medikamente im Kindes- und Jugendalter jedoch nicht zugelassen sind und in seltenen Fällen auch schwere Nebenwirkungen auftreten können, sollte der Beginn einer solchen Therapie sorgfältig erwogen und nur in spezialisierten Zentren durchgeführt werden. In den nächsten Jahren ist für die hochaktive Form die Zulassung zahlreicher neuer MS-Therapeutika zu erwarten.

Die Symptome einer Optikusneuritis treten in der Regel über Nacht auf oder entwickeln sich über Stunden bis Tage. Das plötzliche Auftreten einer hochgradigen Sehstörung spricht gegen die Diagnose. Typische klinische Symptome sind Schleier- und Verschwommensehen sowie ein gestörtes Farbsehen. Häufig tritt zuvor ein Bulbusbewegungsschmerz auf. Bei den meisten Kindern und Jugendlichen bilden sich die Symptome nach der Schubtherapie zügig und vollständig zurück.

Die augenärztliche Untersuchung von Augenhintergrund, Visus, Gesichtsfeld und Farbsehen bildet die Grundlage der Diagnose. Eine kranielle MRT sollte durchgeführt werden, um das MS-Risiko abzuschätzen bzw. die Diagnose einer MS zu stellen. Der Nachweis einer Gadoliniumaufnahme in den N. opticus bestätigt die Diagnose, ist aber nicht obligat. Differenzialdiagnostisch sind eine Leber’sche hereditäre Optikusneuropathie und Vaskulitiden zu erwägen bzw. auszuschließen.

Die Therapie der Optikusneuritis entspricht der oben beschriebenen Schubtherapie (Abschn. 1).

Die klinischen Symptome entwickeln sich über Stunden bis wenige Tage und betreffen bei der Myelitis transversa beide Körperhälften. Unterhalb des betroffenen Rückenmarksegments kommt es zu Lähmungen, Sensibilitätsausfällen sowie autonomen Störungen, insbesondere Blasenentleerungsstörungen. Die zunächst schlaffen Paresen gehen innerhalb von Wochen in eine spastische Tonuserhöhung über. Am Übergang zwischen den betroffenen und nichtbetroffenen Segmenten kann es zu Schmerzen, Brennen und/oder Juckreiz kommen. Die Prognose der transversen Myelitis ist im Kindes- und Jugendalter auch bei rechtzeitiger Behandlung nicht gut. Ein Großteil der Patienten behält residuelle Schäden zurück wie Sensibilitäts-, Blasenentleerungs- oder Gangstörungen. Positive prognostische Faktoren sind ein höheres Lebensalter, eine inkomplette Querschnittssymptomatik, eine kurzstreckige spinale Läsion in der MRT, ein normaler Liquorbefund und ein früher Behandlungsbeginn.

Eine akut aufgetretene Querschnittssymptomatik ist ein Notfall und erfordert eine umgehende Abklärung einschließlich einer MRT-Untersuchung des gesamten Rückenmarks. Hierdurch können Tumoren, vaskuläre Störungen und Kompressionen des Rückenmarks ausgeschlossen werden. Bei einer Myelitis transversa erstreckt sich die Läsion meist über mehrere Wirbelkörpersegmente und zeigt eine Gadoliniumaufnahme. Bei kleineren Läsionen ist eine MS zu erwägen, bei Läsionen über mehr als 3 Segmente eine ADEM oder NMOSD. Im Anschluss an die MRT sollte eine Liquorpunktion durchgeführt werden, die vor allem dem Ausschluss infektiöser Ursachen dient. Patienten mit Myelitis transversa haben meist eine Pleozytose, eine Eiweißerhöhung sowie eine lokale Immungloblin-G(IgG)-Synthese. Oligoklonale Banden werden seltener gefunden und sollten an eine MS denken lassen. Der Übergang einer Myelitis transversa in eine MS ist selten.

Die Therapie der Myelitis transversa entspricht der oben aufgeführten Schubtherapie (Abschn. 1). Bei kompletter Querschnittssymptomatik sollte frühzeitig eine Plasmapherese oder Immunadsorption erwogen werden.