Herpesvirus-Infektionen bei Kindern und Jugendlichen

Das Epstein-Barr-Virus (EBV) ist der Erreger der infektiösen Mononukleose (Pfeiffer-Drüsenfieber). Dies ist eine akute, meist selbstlimitierende, lymphoproliferative Krankheit, die mit der Trias hohes Fieber, Tonsillopharyngitis und Lymphadenopathie einhergeht.

Das EBV kommt ubiquitär vor. Erregerreservoir ist nur der Mensch. Die Übertragung erfolgt überwiegend durch infektiösen Speichel, selten durch Organtransplantation oder Bluttransfusionen. Die sexuelle Übertragung ist auch möglich.

Abhängig von Lebensstandard und Hygieneverhältnissen infiziert sich in ärmeren Ländern ein Großteil der Bevölkerung bereits im frühen Kleinkindesalter, während in reichen Industrieländern eine EBV-Infektion gehäuft erst im Adoleszentenalter (kissing disease) auftritt. Allgemein gilt: Die klinische Symptomatik nach einer EBV-Infektion ist meist umso stärker ausgeprägt, je älter der Betroffene bei der Erstinfektion ist. Bei Kindern unter 5 Jahren kann eine EBV-Primärinfektion auch wie eine Atemwegsinfektion oder vollkommen asymptomatisch verlaufen.

Eine infektiöse Mononukleose tritt nur einmal im Leben auf, Zweitmanifestationen sind extrem selten. Konnatale EBV-Infektionen nach einer Primärinfektion einer Schwangeren sind eine Rarität. Diaplazentar übertragene mütterliche Antikörper gegen EBV bilden einen gewissen Nestschutz des Säuglings während der ersten 6 Lebensmonate.

Die intermittierende Ausscheidung von infektiösem EBV im Speichel kann auch nach Verschwinden der Krankheitssymptome noch Monate oder Jahre andauern. Die Inkubationszeit schwankt zwischen 10 und 50 Tagen.

Das EBV gehört zur Gruppe der humanpathogenen γ-Herpesviren. Man kennt 2 immunologisch unterscheidbare EBV-Typen, EBV-1 und EBV-2, die sich in vivo bezüglich ihrer Virulenz wahrscheinlich nicht voneinander unterscheiden. EBV infiziert vor allem Rachenepithelzellen und periphere B-Lymphozyten, in seltenen Fällen auch NK- und T-Zellen.

Eintrittspforte für EBV ist der Rachenraum, wo es zunächst zu einer sog. lytischen Infektion im lymphoepithelialen Gewebe (B-Zellen, Epithelzellen) mit Produktion von infektiösem Virus kommt. Später findet sich das Virus in den mitunter im Blut zirkulierenden EBV-infizierten B-Zellen in der latenten Form. Dabei werden bei Immunkompetenz keine kodierenden Virusgene oder nur das Kernantigen EBNA1 und bei Immuninkompetenz dagegen bis hin zu allen Kernantigenen EBNA1–6 und die Membranantigene LMP1 und -2 exprimiert. Letztere B-Zellen werden u. a. durch Expression des Membranantigens LMP1 zu lymphoblastoiden Zellen „transformiert“ und erwerben die Fähigkeit zur unbegrenzten Teilung und Vermehrung (Immortalisation), falls nicht vom Immunsystem daran gehindert.

Beim immunkompetenten Menschen werden nach einer EBV-Infektion sehr schnell aktivierte zytotoxische T-Zellen vom CD8⁺-Typ gebildet, die selektiv nur die proliferierenden und expandierenden EBV-infizierten B-Zellen weitestgehend eliminieren.

Diese aktivierten T-Zellen bilden einen großen Anteil der typischen Pfeiffer-Zellen (Synonyme: atypische Lymphozyten, lymphatische Reizformen, Virozyten) und der teilweise extremen Lymphozytose im Blutbild von Patienten mit akuter infektiöser Mononukleose (Abb. 1). Die infektiöse Mononukleose stellt also eine überschießende Immunreaktion auf die Primärinfektion mit EBV dar.

Nach Primärinfektion mit EBV persistiert das Virus lebenslang in sog. ruhenden B-Zellen in Gaumenmandeln, im peripheren Blut, in Lymphknoten und im Knochenmark. Diese Zellen, die kein oder nur ein einziges EBV-Antigen (EBNA1) exprimieren, werden vom Immunsystem nicht als infiziert erkannt und folglich nicht eliminiert. In diesen Zellen kann EBV jederzeit reaktivieren. Bei eingeschränkter zellulärer Immunität (z. B. nach medikamentöser Immunsuppression, AIDS) können diese B-Zellen – abhängig vom Ausmaß der Immunsuppression – expandieren und so zu schweren lymphoproliferativen Krankheitsbildern und Lymphomen führen.

Mehrere Krankheitsbilder werden unterschieden.

Die infektiöse Mononukleose ist eine immunologische Überreaktion auf die Primärinfektion mit EBV, manifestiert sich kaum vor dem Alter von 5 Jahren und ist in Europa vor allem eine Krankheit des Adoleszenten und jungen Erwachsenen (Altersgipfel 15–19 Jahre, kissing disease), die das Allgemeinbefinden für Wochen stark beeinträchtigen kann. In dieser Altersgruppe manifestiert sich die Krankheit nach einer meist etwa 2-wöchigen Inkubationszeit typischerweise durch hohes re- oder intermittierendes Fieber für wenige Tage bis 2 Wochen, in seltenen Fällen auch bis zu 6 Wochen (Tab. 1). Hinzu kommt immer eine generalisierte Lymphknotenschwellung, die im Halsbereich und im Kieferwinkel besonders ausgeprägt ist (bull neck). Die Lymphadenopathie bildet sich im Allgemeinen nach der 2. Krankheitswoche langsam zurück.

In 70–90 % der Fälle tritt initial eine ausgeprägte Tonsillopharyngitis mit Fibrinbelägen auf, die in der 2. Krankheitswoche meist rasch abheilt. Eine Splenomegalie findet sich bei 50–60 % der Patienten in der 2. und 3. Krankheitswoche. Seltener (15–25 %) ist eine Hepatitis mit und ohne Ikterus. In 5–10 % der Fälle treten meist flüchtige morbilliforme Exantheme auf. Bei bis zu 100 % der Patienten mit Mononukleose, die mit Ampicillin behandelt werden, findet sich ein meist sehr ausgeprägtes makulopapulöses Exanthem.

Komplikationen einer infektiösen Mononukleose können praktisch alle Organsysteme betreffen (Tab. 2), das ZNS steht hier an erster Stelle (ca. 5 %).

Die Ausprägung und die Dauer der klinischen Symptomatik bei einer infektiösen Mononukleose sowie von assoziierten Komplikationen sind in erster Linie von der mehr oder weniger heftigen Immunreaktion des Wirtes mit Expansion und Infiltration von aktivierten T-Zellen sowie Ausschüttung von Zytokinen und anderen Entzündungsmediatoren abhängig. Bei Patienten mit eingeschränkter Immunität kann die Symptomatik daher schwächer ausgeprägt sein oder gänzlich fehlen.

Weiterhin ist die Symptomatik altersabhängig: Bei Kindern unter 5 Jahren kann eine EBV-Primärinfektion wie ein hoch fieberhafter Infekt, monosymptomatisch nur mit Lymphadenitis colli oder Hepatitis oder auch klinisch völlig inapparent verlaufen.

In seltenen Fällen (ca. 1:3000) verläuft eine infektiöse Mononukleose im Kindesalter fulminant und tödlich. In fast 90 % der Fälle tritt hierbei eine schwere Hepatitis auf, sehr häufig ist auch eine Meningoenzephalitis. Fast immer zeigt sich im Knochenmark und in anderen lymphatischen Geweben ein EBV-assoziiertes Hämophagozytosesyndrom (VAHS) als Folge einer massiven Aktivierung von Makrophagen und Histiozyten. Sind Jungen betroffen, kann als Prädisposition für diese schwere Verlaufsform ein angeborener Immundefekt (XLP1, X-chromosomales lymphoproliferatives Syndrom Typ 1) vorliegen. In ebenfalls sehr seltenen Fällen kann es durch die massive Vergrößerung der Gaumenmandeln zu einer akuten Verlegung der Atemwege kommen; auch darunter sind auch heute noch Todesfälle beschrieben.

Dieses meist sehr schwere, insgesamt seltene Krankheitsbild einer EBV-Infektion betrifft vor allem Kinder und Jugendliche aus dem asiatischen Raum und asiatischer Herkunft. Der Verlauf ist häufig letal. Klinisch imponiert eine chronische oder rezidivierende ausgeprägte Mononukleosesymptomatik mit Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie und persistierendem Fieber für mindestens 1 Jahr. Zusätzlich treten folgende, zum Teil ungewöhnliche Symptome und Laborbefunde auf:

Typischerweise findet man bei den Patienten eine sehr hohe EBV-DNA-Kopienzahl im Blut. Dabei sind praktisch ausschließlich T- und/oder NK-Zellen mit dem Virus infiziert. Bei einem Teil der Patienten lässt sich mutiertes EBV mit intragenetischen Mutationen nachweisen.

Kinder und Jugendliche mit bestimmten angeborenen Immundefekten, z. B. schwerer kombinierter Immundefekt (SCID), Ataxia teleangiectatica (AT), Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS), X-chromosomale lymphoproliferative Krankheit Typ 1 XLP1, ITK-, CD25-, CD27-, MAGT1-, Coronin-1A-, 4-1BB-, FAAP24- und RASGRP1-Mangel, aber auch mit erworbener Immundefizienz bei Organtransplantation, immunsuppressiver Therapie oder HIV-Infektion zeigen eine eingeschränkte Immunkompetenz gegenüber EBV. Hierdurch kommt es zu einer Verschiebung des Virus-Wirt-Gleichgewichts zugunsten des Virus. EBV-immortalisierte B-Zellen können sich unkontrolliert vermehren und zu poly- oder oligoklonalen B-Zell-Lymphoproliferationen bis hin zu monoklonalen malignen Lymphomen führen. Die Inzidenz dieser Komplikationen ist direkt abhängig vom Schweregrad und der Ausprägung der Immunsuppression.

Das EBV findet sich zu 100 % in Tumorzellen des endemischen Burkitt-Lymphoms und des Nasopharynxkarzinoms. Darüber hinaus lässt sich EBV in geringerer Häufigkeit auch in anderen Malignomen (Morbus Hodgkin, B- und T-Zell-Lymphome etc.) nachweisen. Bei Kindern mit AIDS sind Lymphome im ZNS immer EBV-positiv und es können EBV-assoziierte Leiomyosarkome auftreten. Trotz intensiver Forschung ist die Rolle von EBV bei der Tumorentstehung und/oder – progression – insbesondere bei Immunkompetenten – noch weitgehend unbekannt.

Bei typischer Symptomatik kann eine infektiöse Mononukleose klinisch diagnostiziert werden (Tab. 1). Im Blutausstrich lassen sich zu diesem Zeitpunkt meist zahlreiche aktivierte Lymphozyten nachweisen (zytotoxische T-Zellen) (Abb. 1). In Zweifelsfällen kann bei immunkompetenten Patienten die Diagnose serologisch durch indirekte Immunfluoreszenz oder ELISA gesichert werden. Anhand des „serologischen Profils“ kann meist relativ eindeutig bestimmt werden, ob eine akute, eine chronisch-aktive oder eine früher abgelaufene EBV-Infektion stattgefunden hat (Tab. 3). Der Mononukleoseschnelltest zum Nachweis der pathognomonischen heterophilen Antikörper ist im Kindes- und Kleinkindesalter nur sehr wenig sensitiv und spielt in der Pädiatrie deshalb kaum eine Rolle.

In Einzelfällen (z. B. bei Verdacht auf eine chronische EBV-Infektion) kann es unter Umständen sehr schwierig sein, eine unklare Krankheit tatsächlich auf EBV zurückzuführen: Hier ist neben einer sorgfältigen klinischen Evaluation und einer virologischen Diagnostik unter Umständen auch eine immunologische Abklärung erforderlich. Der Nachweis von EBV mittels der sehr sensitiven PCR allein beweist nicht eine floride EBV-Infektion, da EBV grundsätzlich in Lymphozyten persistieren kann!

Patienten mit unkomplizierter infektiöser Mononukleose werden rein symptomatisch mit Bettruhe und Gabe von NSAR behandelt. Aciclovir hat bei der Behandlung der infektiösen Mononukleose keine therapeutische Wirkung, da replizierendes EBV nicht für die Symptomatik verantwortlich ist und Aciclovir eine schlechte Affinität zur EBV-Thymidinkinase hat.

Die kurzzeitige Gabe von Kortikosteroiden kann bei bestimmten Komplikationen einer Mononukleose wirksam sein. Eine Tonsillektomie während der akuten Phase einer infektiösen Mononukleose (en chaud) sollte bei schwerer Atemwegsobstruktion nur dann durchgeführt werden, wenn andere Therapiemaßnahmen versagt haben. Bei schwerer EBV-assoziierter Hämophagozytose (EBVAHS) kann ein Therapieversuch mit Etoposid (VP-16) und Steroiden zur Remission führen. Bei der insgesamt sehr seltenen Milzruptur ist meist eine Splenektomie erforderlich. Bei fulminanter infektiöser Mononukleose (z. B. im Rahmen von XLP1) kann der frühzeitige Einsatz von Rituximab (Anti-CD20-Antikörper) erfolgreich und lebensrettend sein.

Eine etablierte Therapie bei chronischer Mononukleose gibt es derzeit nicht. Bei angeborenen Immundefekten kann eine frühzeitige Stammzelltransplantation zu einer Immunrekonstitution führen und so spätere Komplikationen durch EBV verhindern. Bei EBV-Lymphomen unter immunsuppressiver Therapie kann eine rechtzeitige Reduktion der Medikamentendosis zu einer Rückbildung der Tumoren führen.

Frühzeitig eingesetzt ist Rituximab derzeit das Mittel der Wahl zur Verhütung (präemptive Therapie) und Behandlung des EBV-assoziierten B-Zell-lymphoproliferativen Syndroms bei transplantierten Patienten.

Bei organtransplantierten Patienten kann alternativ oder ergänzend die Infusion von EBV-spezifischen zytotoxischen T-Zellen des Organspenders (sog. adoptiver Immuntransfer) EBV-positive Lymphome zur Rückbildung bringen oder die Neuentstehung von Lymphomen verhindern. Der Wert von Virostatika (Ganciclovir, Aciclovir, Cidofovir etc.) bei der Behandlung von EBV-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankungen ist umstritten.

Das Zytomegalievirus (CMV) ist der häufigste Erreger konnataler Infektionen. In den meisten Fällen verläuft eine CMV-Infektion asymptomatisch oder mild. Bei ca. 10 % aller konnatal infizierten Kinder, bei sehr unreifen postnatal infizierten Frühgeborenen und bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer T-Zell-Immundefizienz kommen schwere symptomatische Manifestationen vor. Charakteristisch für eine CMV-Infektion ist das Auftreten von Eulenaugenzellen („Zytomegalie“), die sich in Urin oder Speichel nachweisen lassen.

Das CMV wird horizontal über Speichel (salivary gland disease) oder andere infektiöse Körperflüssigkeiten wie Urin und Muttermilch, über Blutprodukte oder transplantierte Organe oder vertikal diaplazentar (konnatale Infektion) übertragen. Infektiöses CMV kann von CMV-positiven Säuglingen und Kleinkindern über Wochen bis Jahre in Speichel und Urin ausgeschieden werden.

Die Durchseuchungsrate in der Bevölkerung ist abhängig von Alter und Lebensstandard. In Deutschland sind ungefähr 50 % der erwachsenen Gesamtbevölkerung seropositiv für CMV.

Als Folge von Organtransplantationen treten CMV-Infektionen meist nach 4 Wochen bis 4 Monaten auf, als Folge einer Bluttransfusion bereits nach 3–12 Wochen.

Wie HHV-6 und HHV-7 gehört CMV zur Untergruppe der β-Herpesviren. Es existiert nur ein Serotyp. Speziesspezifische Zytomegalieviren findet man bei fast allen Vertebraten. Menschenpathogen ist allerdings nur das humane CMV und gelegentlich das CMV von Affen.

Das CMV repliziert sich vor allem in epithelialen Zellen der Speicheldrüsen und der Nieren, bei schweren generalisierten Infektionen auch in Leber, Genitaltrakt, Lunge und anderen Organen. Die produktive CMV-Infektion führt in diesen Zellen zu charakteristischen intranukleären Einschlüssen (Eulenaugenzellen) und zu markanter Vergrößerung der betroffenen infizierten Zellen („Zytomegalie“). Nach der CMV-Infektion kann ein Kind noch für Wochen bis Jahre infektiöses CMV über Speichel oder Urin ausscheiden. Während der virämischen Phase findet sich CMV überwiegend zellassoziiert in der Fraktion der polymorphkernigen Granulozyten.

Nach überstandener Primärinfektion persistiert CMV lebenslang im Blut nur in Monozyten/Makrophagen (CD13⁺, CD14⁺) sowie in anderen infizierten Organen wie Speicheldrüsen, Nieren etc. Das Virus kann bei Immunsuppression jederzeit reaktiviert werden. Bei der immunologischen Bewältigung einer CMV-Infektion spielt die zelluläre Immunität durch CMV-spezifische CD8⁺-T-Zellen und natürliche Killerzellen eine entscheidende Rolle. Neutralisierende CMV-spezifische Antikörper können eine CMV-Infektion zwar nicht verhindern, aber den Krankheitsverlauf mildern.

Bei Immundefekten oder Immunsuppression kann es abhängig vom Ausmaß der zellulären Immundefizienz jederzeit zu einer CMV-Reaktivierung und damit zu schwerer, symptomatischer Erkrankung kommen.

Die meisten CMV-Infektionen verlaufen bei immunkompetenten Kindern asymptomatisch oder subklinisch. Von der Ansteckung bis zum Auftreten von ersten Krankheitssymptomen können 2–6 Wochen vergehen. In seltenen Fällen (1:1000) manifestiert sich eine CMV-Infektion als mononukleoseähnliches Krankheitsbild mit entsprechenden klinischen Symptomen und Blutbildveränderungen (Lymphozytose, atypische Lymphozyten), jedoch ohne heterophile Antikörper. Bei Patienten mit eingeschränkter T-Zell-Reaktivität (immunsuppressive Therapie, Organ- oder Stammzelltransplantation, primärer Immundefekt) führt eine CMV-Primärinfektion, aber auch eine CMV-Reaktivierung gehäuft zu schweren Krankheitsbildern mit Chorioretinitis, Enzephalitis, interstitieller Pneumonie, Hepatitis, Ösophagitis und Kolitis. Die Schwere des Krankheitsverlaufs korreliert dabei direkt mit dem Ausmaß der Immunsuppression.

Eine akute Graft-versus-host-Krankheit (GvHD) erhöht das Risiko für eine CMV-Infektion und -Erkrankung. Umgekehrt scheint auch eine CMV-Infektion das Risiko für eine akute GvHD zu erhöhen.

Konnatale symptomatische CMV-Infektionen sind in Kap. „Pränatale Infektionen“ beschrieben.

Sensitiver und spezifischer Parameter für eine aktive CMV-Infektion ist der quantitative CMV-DNA-Nachweis (PCR) im peripheren Blut oder anderen Körperflüssigkeiten. Diese Methode erlaubt die Bestimmung der Viruslast und somit auch das Monitoring einer virostatischen Therapie. Der klassische Nachweis von CMV besteht in der Isolierung aus Urin und Speichel. Die Diagnose einer CMV-Erkrankung erfordert den Nachweis einer aktiven CMV-Infektion („Eulenaugenzellen“, CMV-DNA) in Verbindung mit der klinischen Symptomatik.

Der früher häufig verwendete pp65-Nachweis in Granulozyten spielt heute bei der Diagnostik einer CMV-Infektion kaum noch eine Rolle. Mithilfe von ELISA und indirekter Immunfluoreszenz kann bei immunkompetenten Personen eine CMV-Primärinfektion anhand einer Serokonversion dokumentiert werden. Dies ist besonders wichtig bei Infektionen in der Schwangerschaft, da die CMV-Primärinfektion mit einem sehr viel höheren Risiko für eine schwere, symptomatische Infektion des Feten vergesellschaftet ist. Aus diesem Grund sollten möglichst alle Frauen im gebärfähigen Alter bereits vor einer Schwangerschaft hinsichtlich ihres CMV-Antikörperstatus untersucht werden. Allerdings ist es wichtig zu beachten, dass epidemiologisch gesehen CMV-Reaktivierungen die häufigere Ursache einer konnatalen CMV-Infektion sind.

Die Behandlung richtet sich nach dem Krankheitsbild.

Bei einer schweren, symptomatischen konnatalen Zytomegalie mit Beteiligung von Augen oder ZNS (Mikrozephalie, ZNS-Verkalkungen, Chorioretinitis, Veränderung der weißen Substanz in der MRT vereinbar mit CMV-Infektion) wird heute in einem einstimmigen Experten-Konsensus der ESPID die Therapie mit Ganciclovir (2-mal 4–6 mg/kg KG/Tag i. v.) oder Valganciclovir (2-mal 16 mg/kg KG/Tag p.o.) für insgesamt 6 Monate empfohlen; bei lebensbedrohlicher Organ- oder Multiorganerkrankung (außerhalb des ZNS) mit einer Therapiedauer von minimal 6 Wochen bis zu 6 Monaten. Bei isolierter Hörstörung wird nach Mehrheitsempfehlung ebenfalls eine 6-monatige Therapie mit Ganciclovir/Valganciclovir empfohlen. Noch keine klaren Empfehlungen gibt es, wann von der intravenösen Ganciclovir- auf die orale Valganciclovir-Therapie umgestellt werden kann. Der Trend geht hin zu einer frühen oralen Therapie (Kap. „Pränatale Infektionen“).

Bei der Therapie der CMV-Retinitis und gastrointestinaler CMV-Infektionen sind Ganciclovir und Foscarnet annähernd gleich wirksam. In Zukunft wird wahrscheinlich das oral verabreichbare Valganciclovir auch hier Ganciclovir ersetzen. Die Prognose einer CMV-Pneumonie oder -Enzephalitis ist auch bei Therapie mit Ganciclovir oder Valganciclovir „ernst“. Die mTOR-Inhibitoren (z. B. Rapamycin) scheinen das Risiko von CMV-Infektionen signifikant zu reduzieren. Bei Stammzelltransplantationen bei Erwachsenen erwies sich der prophylaktische Einsatz von Letermovir (CMV-Terminasekomplex-Inhibitor) als vielversprechend. Erfahrungen bei Kindern sind noch sehr begrenzt.

Transfusionspflichtige Früh- und Neugeborene sowie immunsupprimierte Patienten sollten nur leukozytenfreie, d. h. gefilterte Blutprodukte von möglichst CMV-seronegativen Spendern erhalten. Aufgrund des hohen Infektionsrisikos durch CMV-positive Muttermilch sollten sehr kleine Frühgeborene CMV-seropositiver Mütter möglichst pasteurisierte Muttermilch (z. B.10 sec bei 72 °C) erhalten; die Datenlage ist auch hier noch nicht endgültig. Aktuelle Nachuntersuchungen zeigen, dass postnatal CMV-infizierte Frühgeborene keine schlechtere Prognose bezüglich der neurologischen Entwicklung haben als nicht infizierte. Gefürchtet bei sehr kleinen Frühgeborenen ist dennoch eine schwere generalisierte CMV-Erkrankung mit septischem Krankheitsbild.

Die prophylaktische oder therapeutische Gabe von CMV-Immunglobulinen in der Schwangerschaft kann die Rate von konnatalen CMV-Infektionen zum Teil senken; die Datenlage ist aber bei weitem nicht eindeutig.

Durch detaillierte Aufklärung bezüglich einer CMV-Infektion in der Schwangerschaft und sinnvollen Hygienemaßnahmen (u. a. Händehygiene) kann bei seronegativen Schwangeren das Risiko einer CMV-Primärinfektion signifikant gesenkt werden. Diese Maßnahme hat damit die mit Abstand höchste Wirksamkeit.

Durch prophylaktische oder frühzeitige Gabe (sog. präemptive Therapie) von Ganciclovir, Valganciclovir oder Aciclovir kann die Inzidenz von symptomatischen CMV-Erkrankungen bei Patienten nach Organ- oder Stammzelltransplantationen herabgesetzt werden.

Zur Impfung, Kap. „Impfungen und Reiseimpfungen bei Kindern und Jugendlichen“.

Die Primärinfektion mit dem Varicella-Zoster-Virus (VZV) ist die Ursache für Windpocken (Varizellen), die Reaktivierung von latentem VZV führt zum Krankheitsbild des Zoster (Gürtelrose).

Das VZV kommt ubiquitär vor und ist hoch kontagiös. Der Mensch ist höchstwahrscheinlich das einzige Erregerreservoir. Eine Krankheitshäufung findet sich in gemäßigten Klimazonen in den späten Wintermonaten und im Frühjahr. Varizellen treten überwiegend im Kindesalter auf. Bis zum 14. Lebensjahr sind über 90 % aller Kinder infiziert. Die Ansteckung mit VZV erfolgt meist durch direkten Kontakt von Mensch zu Mensch, seltener aerogen (sog. fliegende Infektion). Die Infektiosität bei Varizellen beginnt bereits 1–2 Tage vor Auftreten des Exanthems und endet in der Regel 5 Tage nach Beginn des Exanthems. Der Herpes zoster ist weit weniger kontagiös als Varizellen. Der Kontakt mit den Hautläsionen eines Zosterpatienten kann bei einer seronegativen Person zu Windpocken führen.

Die Inkubationszeit bei Varizellen beträgt in den meisten Fällen 12–16 (8–28) Tage.

Das VZV gehört zur Untergruppe der humanpathogenen α-Herpesviren (Herpesvirus Typ 3). Es existiert nur ein Serotyp.

Eintrittspforte für VZV bei einer Primärinfektion sind die Schleimhäute der oberen Atemwege. Nach initialer Virusvermehrung kommt es nach 3–4 Tagen zur sog. primären Virämie. Hierbei wird VZV in T-Zellen über den Blutstrom im ganzen Körper verteilt. In mononukleären Zellen von Leber und Milz findet anschließend eine massive Virusvermehrung statt.

Am 6. bis 7. Tag p.i. kommt es zur sekundären Virämie: VZV wird dann auch zur Haut und zu den Schleimhäuten transportiert. Infizierte Haut- und Schleimhautzellen gehen zugrunde, es bilden sich die typischen Bläschen mit virushaltigem Inhalt.

Nach „durchgemachten“ Varizellen wandert das VZV entlang der peripheren sensorischen Nerven zu den Spinalganglien des Rückenmarks, wo es lebenslang persistiert. In diesen Spinalganglien liegt eine latente VZV-Infektion vor, d. h. es wird kein komplettes Virus produziert. Bei nachlassender zellulärer Immunität sowie durch noch unbekannte Mechanismen kann VZV jederzeit reaktivieren: Das Virus wandert nun aus den betroffenen Ganglien entlang der sensorischen peripheren Nerven anterograd zur Hautoberfläche, wo es im Bereich der versorgten Dermatome zur Virusvermehrung mit Bläschenbildung (Herpes zoster) kommt. Im Gegensatz zu Varizellen, bei denen es im Rahmen der Virämie zu einem schubweisen Auftreten von Bläschen kommt, befinden sich die Bläschen beim Herpes zoster im gleichen Entwicklungsstadium: Es liegt ein uniformes Exanthem vor.

Eine Virämie mit VZV-infizierten T-Zellen wird nicht nur bei floriden Varizellen, sondern vor allem bei immuninkompetenten Individuen auch im Rahmen eines Herpes zoster gefunden.

Für die immunologische Bewältigung und lebenslange „Kontrolle“ einer VZV-Infektion ist das zelluläre Immunsystem mit VZV-spezifischen CD8⁺- und CD4⁺-T-Zellen sowie natürlichen Killer-Zellen entscheidend. VZV-neutralisierende Antikörper können den Verlauf von Varizellen mildern und unter Umständen auch eine VZV-Infektion verhindern, insbesondere, wenn sie vor Eintritt der primären Virämie verabreicht werden.

Windpocken treten meist nur einmal im Leben auf; Zweitmanifestationen sind mit 1–2 % sehr selten.

Die Symptome der beiden Krankheitsbilder sind unterschiedlich.

Nach einem meist uncharakteristische Vorstadium mit katarrhalischen Symptomen manifestieren sich Windpocken als typisches bläschenförmiges Exanthem mit nur leichtem Fieber in den ersten 2–3 Krankheitstagen. Bei immunkompetenten Kindern fehlen in den meisten Fällen weitere systemische Manifestationen.

Die Windpockeneffloreszenzen treten zunächst meist am behaarten Kopf, im Gesicht und am Stamm auf, weniger häufig kommt es zu einer zentrifugalen Ausbreitung auf die Extremitäten. Die Handinnenflächen sind ausgespart. Effloreszenzen an den Schleimhäuten betreffen besonders die Mundhöhle und die Konjunktiven.

Frisch aufgetretene Bläschen, die klare virushaltige Flüssigkeit enthalten, trocknen rasch ein und bilden Krusten. Daneben treten immer wieder neue Bläschen auf. Diese Hautveränderungen entwickeln sich schubweise mit einer Dauer von bis zu 8 Tagen und sind von einem starken Juckreiz begleitet. Durch Kratzen kann es in betroffenen Hautregionen zu Exkoriationen und späterer Narbenbildung kommen. Charakteristisch für Varizellen ist das Nebeneinander von alten, eingetrockneten und frischen Effloreszenzen unterschiedlicher Größe (Sternenhimmelmuster). Neben der Haut sind auch die Mund- und Genitalschleimhaut sowie die Konjunktiven betroffen.

Komplikationen im Rahmen von Varizellen sind auch bei immunkompetenten Kindern nicht selten. Die häufigste Komplikation sind bakterielle Superinfektionen der Haut, vor allem durch Streptokokken oder Staphylokokken, häufig begünstigt durch schlechte hygienische Verhältnisse, hohe Temperaturen und hohe Luftfeuchtigkeit. Invasive Gruppe-A-Streptokokken-Infektionen mit der Maximalausprägung eines Toxic-Schocksyndroms oder einer nekrotisierenden Fasziitis ist eine seltene, aber typische Komplikation der Varizellen, an die immer gedacht werden sollte, wenn Patienten im Krankheitsverlauf erneut hoch auffiebern und typischerweise ausgeprägte Muskelschmerzen entwickeln können.

Schwerwiegender sind zentralnervöse Komplikationen. Das Risiko, an einer Zerebellitis zu erkranken, beträgt ca. 1:4000. Diese sehr eindrucksvolle mit Ataxie, Tremor und Nystagmus einhergehende Erkrankung heilt in der Regel folgenlos aus. Dagegen hat die viel seltenere Varizellenenzephalitis (Risiko ca. 1:35.000), die sich mit zerebralen Krampfanfällen, Bewusstseinsstörungen und Lähmungen manifestiert, eine schlechte Prognose. In letzter Zeit wurden auch zerebrovaskuläre Komplikationen in Form von akut einsetzenden Hemiplegien infolge thrombotischer Gefäßverschlüsse (besonders A. cerebri media) als Ausdruck einer post- oder parainfektiösen Vaskulitis nach Varizellen und auch Herpes zoster beschrieben.

Ob auch bei uns pathogenetische Zusammenhänge zwischen Varizellen und der Einnahme von Salizylaten einerseits und dem Reye-Syndrom andererseits bestehen, ist nicht gesichert. Die genannten sowie die in anderen Organsystemen und bei zellulären Immundefekten und Immunsuppression auftretenden Komplikationen sind in Tab. 4 zusammengefasst.

Konnatale Varizellen sind in Kap. „Perinatal und postnatal erworbene Infektionen“ beschrieben.

Der Herpes zoster ist die klinische Manifestation einer Reaktivierung von VZV. Er kommt bei Kindern seltener vor als bei Erwachsenen und meist nur nach Primärinfektion mit VZV im 1. Lebensjahr. In den meisten Fällen tritt der Zoster unilateral in Form von multiplen, uniformen Bläschen in einem oder mehreren Dermatomen auf. Häufig sind die Versorgungsgebiete der thorakalen Nerven (Gürtelrose) oder des N. trigeminus (Zoster opthalmicus, Zoster oticus) betroffen. Neuralgiforme Schmerzen können dem Exanthem um mehrere Tage vorausgehen. Der Verlauf ist bei Kindern meist gutartig. Die postzosterische Neuralgie (PZN), eine häufige Komplikation des Zosters im Erwachsenenalter, ist im Kindesalter sehr selten!

Ein Herpes zoster wird gehäuft bei seropositiven Kindern mit Leukämie oder Lymphom beobachtet. Er tritt aber auch bei ansonsten gesunden immunkompetenten Kindern auf.

Ein disseminierter Herpes zoster (Zoster generalisatus) kann bei immunsupprimierten Patienten entstehen: 2–3 Tage nach Auftreten des lokalisierten Zosters breitet sich das bläschenförmige Exanthem am gesamten Integumentum aus. Gefürchtet ist die viszerale Beteiligung mit Pneumonie, Meningoenzephalitis und Hepatitis. Von dieser schweren Verlaufsform scheinen besonders Kinder nach einer Knochenmarktransplantation betroffen zu sein.

Die Diagnose Windpocken bzw. Herpes zoster wird anhand des typischen Exanthems klinisch gestellt. In Zweifelsfällen kann aus Bläscheninhalt oder virushaltigen Körperflüssigkeiten VZV mittels PCR nachgewiesen werden. Die serologische Untersuchung auf VZV-spezifische Antikörper der Klassen IgM, IgA und IgG erfolgt mittels ELISA oder indirekter Immunfluoreszenz.

Gegen den Juckreiz hilft symptomatisch die lokale Anwendung einer Zinkschüttelmixtur oder Tannosynt-Lotio, falls erforderlich auch die Gabe eines Antihistaminikums. Während florider Varizellen darf wegen des vermeintlich erhöhten Risikos für ein Reye-Syndrom keine Acetylsalicylsäure verabreicht werden.

Wirksam bei VZV-Infektionen ist das Virostatikum Aciclovir. Aufgrund der geringeren Affinität zur VZV-Thymidinkinase bzw. der geringen oralen Bioverfügbarkeit von nur 15 % muss die Substanz ausreichend hoch dosiert werden, d. h. 3-mal 10(−15) mg/kg KG/Tag i.v. oder in Ausnahmefällen 4-mal 20 mg/kg KG/Tag p.o. für insgesamt 7 Tage.

Varizellen bei immunkompetenten Kindern werden im Allgemeinen nicht virostatisch behandelt.

Bei zu erwartenden schweren Varizellen kann der Krankheitsverlauf durch frühzeitige Behandlung mit Aciclovir innerhalb der ersten 24 Stunden nach Auftreten des Exanthems deutlich gemildert werden. Durch „prophylaktische“ Aciclovir-Gabe in der späten Inkubationszeit (6. bis 10. Tag) kann der Ausbruch von Varizellen unter Umständen unterdrückt werden, bzw. es treten nur noch mitigierte Varizellen auf.

Indikationen für eine Aciclovir-Therapie sind:

Für die frühzeitige Behandlung des akuten Herpes zoster bei immunkompetenten Erwachsenen ist auch Brivudin (1-mal 125 mg/Tag für 7 Tage) zugelassen, eines der potentesten Nukleosidanaloga, die die Replikation von VZV hemmen, und das sich durch eine hohe orale Bioverfügbarkeit auszeichnet. Eine Kontraindikation besteht für die Gabe zusammen mit 5-Fluorouracil (einschließlich seiner topisch anzuwendenden Zubereitungen und Prodrugs, z. B. Capecitabin, Floxuridin, Tegafur) oder anderen 5-Fluoropyrimidinen (z. B. Flucytosin). Bei Kindern und Jugendlichen darf Brivudin derzeit nur als Off-Label-Use eingesetzt werden. Als empfohlene Dosierung für Brivudin bei Kindern werden 2 mg/kg KG (maximal 1-mal 125 mg/Tag) für 7 Tage angegeben.

Stationäre Kinder mit floriden Varizellen, aber auch mit Herpes zoster sind bis zur Verkrustung aller Effloreszenzen zu isolieren oder zu kohortieren. Bei immunkompetenten Kindern ist das meist der 6. Krankheitstag. Empfängliche, d. h. seronegative Patienten müssen vom 8. bis 21. (−28.) Tag nach einer VZV-Exposition isoliert oder, wenn dies medizinisch vertretbar ist, nach Hause entlassen werden. „Lüften“ nach Besuch eines Patienten mit floriden Varizellen ist eine sinnlose Maßnahme.

Die Schwere einer Varizelleninfektion lässt sich durch VZV-Immunglobulin deutlich mildern, sofern es innerhalb von 24 Stunden (bis max. 72 Stunden) nach Exposition verabreicht wird. Indikationen für eine solche Prophylaxe nach Varizellenexposition sind:

Es sollte nach Möglichkeit ein intravenös zu applizierendes Immunglobulinpräparat eingesetzt werden.

Zur Impfung, Kap. „Impfungen und Reiseimpfungen bei Kindern und Jugendlichen“.

Die Stomatitis aphthosa und der Herpes genitalis sind Folge einer Erstinfektion mit dem Herpes-simplex-Virus (HSV). Später kann es jederzeit zu rekurrierenden Krankheitsbildern in Form eines Herpes labialis bzw. genitalis kommen.

Infektionen mit HSV treten weltweit auf. Überträger ist nur der Mensch. Saisonale Häufungen existieren nicht. Die Ansteckung erfolgt bei Kindern vor allem durch virushaltige Körperflüssigkeiten, wie Speichel, und durch engen Körperkontakt zwischen Mutter und Kind oder Kind und Kind. Die Infektion von Neugeborenen geschieht im Geburtskanal. Das HSV kann darüber hinaus auch durch Organtransplantation übertragen werden. Die Seroprävalenz von HSV-1 schwankt zwischen 30 % bei wohlhabenden und 90 % bei ärmeren Bevölkerungsschichten. Die Häufigkeit von HSV-2-Infektionen ist abhängig von der sexuellen Aktivität der jeweils untersuchten Bevölkerungsgruppe. Die Inkubationszeit schwankt zwischen 2 und 12 Tagen.

Es existieren 2 humanpathogene Herpes-simplex-Viren, Typ 1 (HSV-1) und Typ 2 (HSV-2). Infektionen mit HSV-2 sind häufig mit Krankheiten im Genitalbereich assoziiert, HSV-1-Infektionen sind im Allgemeinen oberhalb des Nabels lokalisiert. Beide HSV-Typen können allerdings – nach entsprechendem Kontakt – auch an praktisch jeder anderen Hautregion zu einer Infektion führen. Herpesinfektionen des Fetus und des Neugeborenen werden meist durch HSV-2 verursacht.

Das HSV repliziert sich in Mukosazellen des Rachenraums, der Genitalschleimhaut und bei Immunsuppression auch im Respirations- und im oberen und unteren Gastrointestinaltrakt. Anschließend dringt das Virus in die Nervenendigungen von peripheren sensorischen Nerven ein und wandert in ihnen retrograd bis zu den spinalen Hinterstrangganglien: bei HSV-1 meist zum Ganglion des N. trigeminus, bei HSV-2 häufig zu den Sakralganglien. An diesem Ort liegt HSV überwiegend in latenter Form vor, also ohne Produktion von infektiösem Virus, und persistiert lebenslang im Wirt. Durch unterschiedliche „Stimuli“ wie Immunsuppression, Stress oder andere Virusinfektionen kann das Virus über noch nicht genau bekannte Mechanismen jederzeit reaktiviert werden. Nach Reaktivierung „wandert“ HSV anterograd von den infizierten Ganglien über die peripheren sensorischen Nerven zur Mukosa- oder Hautoberfläche des entsprechenden Dermatoms und führt dort zur Bläschenbildung mit aktiver Virusreplikation. Bei immunsupprimierten Patienten und bei Neugeborenen mit disseminierter HSV-Infektion kann HSV auch in mononukleären Zellen des Blutes nachgewiesen werden.

Entscheidend für die immunologische Bewältigung einer HSV-Infektion ist die zelluläre Immunität durch HSV-spezifische zytotoxische CD8⁺-T-Zellen. Diaplazentar übertragene HSV-neutralisierende Antikörper können bei exponierten Neugeborenen eine HSV-Infektion unter Umständen verhindern oder zumindest ihren Verlauf mildern. Dagegen können HSV-spezifische Antikörper weder rekurrierende noch exogene HSV-Infektionen verhindern.

Neonatale HSV-Infektionen werden in Kap. „Perinatal und postnatal erworbene Infektionen“ beschrieben.

Die meisten primären HSV-Infektionen verlaufen bei Kindern inapparent und führen zu einer virusspezifischen Immunreaktion.

Die Gingivostomatitis oder Stomatitis aphthosa tritt bei Kleinkindern meist innerhalb der ersten 4 Lebensjahre auf. Nach einer Inkubationszeit von meist nur wenigen Tagen beginnt eine akute, oft hoch fieberhafte Krankheit mit ausgeprägter submandibulärer und zervikaler Lymphadenopathie. Gleichzeitig treten zahlreiche Bläschen, schmerzhafte Aphthen und Ulzerationen auf der Wangenschleimhaut, dem Zahnfleisch, der Zunge, dem Gaumen sowie auf den Lippen und perioral auf. Betroffene Kinder verweigern aufgrund der Schmerzhaftigkeit Essen und Trinken. Häufig besteht ein fötider Foetor ex ore. Die akute Symptomatik dauert im Allgemeinen 4–5 Tage an und bildet sich dann langsam zurück. Die Kinder können allerdings über bis zu 23 Tage (Median 7–10 Tage) infektiöses Virus über den Speichel ausscheiden.

Bei älteren Jugendlichen kann eine HSV-Primärinfektion ein mononukleoseähnliches Krankheitsbild mit ausgeprägter Pharyngitis und zervikalen Lymphknotenschwellungen verursachen.

In vorgeschädigten Hautarealen nach Verletzung oder Verbrennung und bei Neurodermitis kann es nach Kontakt mit infektiösem HSV-haltigem Material zu lokalen, unterschiedlich schweren Hautinfektionen mit Ausbildung von HSV-typischen, in Gruppen stehenden linsengroßen bläschenförmigen Effloreszenzen kommen, die verkrusten, eintrocknen und meist innerhalb einer Woche verschwinden.

Bei bestehender Neurodermitis kann sich ein Eczema herpeticatum ausbilden. Die sich ausbreitenden Effloreszenzen können einem lokalen oder auch generalisierten Zoster ähneln. Betroffene Kinder sind häufig schwer krank. Gefürchtet sind bakterielle Superinfektionen.

Die HSV-Keratokonjunktivitis geht klinisch einher mit vermehrtem Tränenfluss, Chemosis und Lichtscheu. Gefürchtet ist vor allem die Mitbeteiligung der Hornhaut.

Eine primäre symptomatische HSV-Infektion im Genitalbereich, die klinisch mit Fieber, lokalen Bläschen und Ulzera sowie lokaler Lymphadenopathie einhergeht, betrifft überwiegend ältere Jugendliche und Erwachsene. Die Ansteckung mit HSV-2 erfolgt praktisch ausschließlich durch Geschlechtsverkehr. Bei genitalen HSV-Infektionen im Kleinkindesalter muss ein sexueller Missbrauch ausgeschlossen werden.

Dieses äußerst schwere Krankheitsbild tritt nach einer HSV-Primärinfektion (ca. 30 %) oder nach einer HSV-Reaktivierung (ca. 70 %) auf. In den meisten Fällen handelt es sich um HSV-1, bei Neugeborenen auch um HSV-2.

Die Infektion beginnt mit unspezifischen Symptomen, wie Fieber, Kopfschmerzen und Krankheitsgefühl. Nach 1–7 Tagen kommt es zu einer schweren und progressiven neurologischen Symptomatik mit fokalen oder generalisierten Krampfanfällen, Verhaltensauffälligkeiten, Vigilanzstörungen bis hin zum Koma. Bildgebende Verfahren (MRT) und EEG zeigen im „typischen“ Fall fokale Veränderungen uni- oder bilateral, vor allem im Bereich der Temporallappen. Der Liquor zeigt meist eine Pleozytose (überwiegend Lymphozyten) und eine starke Eiweißerhöhung. In bis zu 85 % der Fälle ist der Liquor als Folge der ausgedehnten Nekrosen im ZNS hämorrhagisch. Im Frühstadium einer HSV-Enzephalitis kann der Liquor allerdings in bis zu 3 % der Fälle vollkommen unauffällig sein. Unbehandelt sterben über 70 % der Patienten mit Herpesenzephalitis. Die Aciclovir-Therapie hat die Letalität auf ca. 29 % gesenkt. Eine vollständige Ausheilung ohne Residualfolgen findet sich bei 38 % der mit Aciclovir behandelten Enzephalitispatienten, bei Kindern liegt der Prozentsatz höher. Bei unbehandelten Patienten mit einer Herpesenzephalitis kommt es dagegen nur in 2,5 % der Fälle zu einer Restitutio ad integrum. Genetische Prädispositionsfaktoren sind u. a. Mutationen in den Genen STAT1, NEMO, TLR3, TRAF3, TRiF, RANBP2, UNC-93B u. a.

Nach einer Primärinfektion persistiert HSV lebenslang im Wirtsorganismus in latent infizierten sensiblen Spinalganglien. Hier kann das Virus jederzeit reaktiviert werden. Diese Reaktivierung zeigt sich unter Umständen klinisch in Form eines Herpes labialis, einer Keratitis dendritica oder eines rekurrierenden Herpes genitalis. Rekurrierende HSV-1-Infektionen haben in der Regel die folgenden 5 Charakteristika:

Bei der Keratitis dendritica ist zu beachten, dass die Primärinfektion am Auge nicht notwendigerweise bereits die Hornhaut betreffen muss. Da das Rezidiv dann aber regelhaft die Hornhaut einbezieht, ist auch die Primärinfektion am Auge (ohne Keratitis) antiviral zu behandeln.

Bei Kindern mit zellulärer Immundefizienz können HSV-Primärinfektionen, aber auch -Reaktivierungen schwer und disseminiert verlaufen. Häufig sind auch Gastrointestinaltrakt, Respirationstrakt, ZNS und andere Organe, wie Leber, Nieren, Milz oder Nebennieren betroffen. Die Schwere der Komplikationen scheint direkt mit dem Ausmaß und der zeitlichen Dauer der immunsuppressiven Therapie zu korrelieren.

In den meisten Fällen wird die Diagnose einer Herpesinfektion der Haut oder der Schleimhäute aufgrund der typischen Herpeseffloreszenzen klinisch gestellt. In Zweifelsfällen kann HSV relativ leicht aus Bläscheninhalt, Schleimhautabstrichen und bioptischem Material isoliert werden. Die Methode der Wahl für die Diagnose einer vermuteten HSV-Enzephalitis ist der HSV-Genom-Nachweis im Liquor mittels PCR. Der serologische Nachweis von spezifischen HSV-Antikörpern in Serum oder Liquor spielt in der Frühdiagnostik von HSV-Infektionen nur eine sekundäre Rolle. Bei einer unklaren Enzephalitis kann der Nachweis von intrathekal produzierten HSV-Antikörpern am 7. bis 10. Tag nach Auftreten der Symptome die Krankheitsursache nachträglich beweisen.

Das Mittel der Wahl bei HSV-Infektionen im Kindesalter ist das Nukleosidanalogon Aciclovir. Eine Aciclovir-Therapie muss schnellstmöglich bei jedem Verdacht auf eine Herpesenzephalitis begonnen werden. Es darf nicht auf virologische Ergebnisse oder „typische“ MRT-Befunde gewartet werden!

Zur Behandlung von neonatalen HSV-Infektionen sowie der Herpesenzephalitis wird Aciclovir in einer Dosierung von 3-mal 15(−20) mg/kg KG/Tag i.v. (Frühgeborene nur 2-mal 10 mg/kg KG/Tag i.v.) für 21 Tage eingesetzt. HSV-infizierte Neonaten mit ZNS-Beteiligung sollten im Anschluss noch eine suppressive Therapie mit Aciclovir (3-mal 300 mg/m² KOF/Tag p.o.) für 6 Monate erhalten.

Bei einer ausgeprägten Gingivostomatitis wird die frühzeitige Therapie mit Aciclovir in einer Dosierung von 5-mal 15 mg/kg KG/Tag p.o. für 7 Tage (maximale Tagesdosis 5-mal 200 mg) oder in besonders schweren Fällen auch die i.v.-Therapie empfohlen. Zusätzlich erfolgt eine symptomatische Behandlung (z. B. mit Dynexan Mundgel oder Bepanthen-Lösung).

Ein Herpes labialis beim immunkompetenten Kind wird im Normalfall nur symptomatisch behandelt.

Bei allen komplizierten HSV-Infektionen einschließlich Herpes genitalis ist Aciclovir derzeit das Mittel der Wahl. Ein genitaler Herpes kann auch gleichwertig mit Famciclovir oder Valaciclovir (Zulassung >12 Jahren; wird aber off-label schon bei jüngeren Kindern verwendet) behandelt werden.

Für die topische Behandlung einer HSV-Keratokonjunktivitis stehen verschiedene wirksame Medikamente zur Verfügung: Trifluridin-Augentropfen und Aciclovir-Augensalbe.

Gegen HSV-1 (nicht HSV-2) ist auch Brivudin wirksam, dessen hohe orale Verfügbarkeit vorteilhaft ist.

Bei Schwangeren mit aktiver genitaler Herpesinfektion am Geburtstermin sollte die Geburt per Sectio erfolgen, sofern der Blasensprung nicht länger als 4–6 Stunden zurückliegt.

Mütter mit florider HSV-1-Infektion dürfen nur dann stillen, wenn die Brust frei von frischen HSV-Effloreszenzen ist und andere aktive Läsionen abgedeckt sind. Bei Frauen mit rezidivierendem Herpes genitalis in der Spätschwangerschaft senkt eine orale Aciclovir- oder Valaciclovir-Suppressionstherapie die Häufigkeit von HSV-2-Rezidiven zum Zeitpunkt der Geburt.

Eine Langzeitchemoprophylaxe mit Aciclovir kann bei immunsupprimierten und transplantierten Patienten die Häufigkeit (und Schwere) von HSV-Infektionen und -Reaktivierungen signifikant senken.

Das humane Herpesvirus Typ 6 (HHV-6) ist der Erreger des Exanthema subitum (Dreitagefieber, Roseola infantum, sechste Krankheit).

Das HHV-6 kommt ubiquitär vor. Die Seroprävalenz in der Bevölkerung in Industrieländern schwankt zwischen 80 und 100 %. Die meisten HHV-6-Infektionen treten bereits in den ersten 12 Monaten auf. Neutralisierende mütterliche Antikörper gegen HHV-6 bieten nur einen unvollständigen Nestschutz. Konnatale HHV-6-Infektionen treten in ca. 1 % der Fälle auf. Für die immunologische Bewältigung einer HHV-6-Infektion scheinen HHV-6-spezifische zytotoxische CD8⁺-T-Zellen eine entscheidende Rolle zu spielen. Nach bewältigter HHV-6-Infektion besteht bei immunkompetenten Personen eine lebenslange Immunität.

Die Übertragung erfolgt in den meisten Fällen über infektiösen Speichel von der Mutter zum Kind, möglicherweise auch aerogen durch Tröpfchen. Symptomatische HHV-6-Infektionen durch Muttermilch, Transfusion von Blutprodukten, Organtransplantation und Geschlechtsverkehr sowie prä- und perinatale HHV-6-Infektionen sind sehr selten. Die Inkubationszeit beträgt 5–15 Tage.

Wie CMV und HHV-7 gehört HHV-6 zur Untergruppe der humanpathogenen β-Herpesviren. Es existieren 2 HHV-6-Varianten (HHV-6A und HHV-6B), von denen praktisch nur HHV-6B mit Krankheiten bei Kindern assoziiert ist. Während einer floriden Infektion kann HHV-6 vor allem in CD4⁺-T-Zellen nachgewiesen werden. Später findet sich das Virus nur noch in Makrophagen, wo es lebenslang im Organismus persistiert. Weitere Lokalisationen der Persistenz von HHV-6 sind wahrscheinlich die Speicheldrüsen im Rachenraum und möglicherweise auch das ZNS.

Bei Immunsuppression kann HHV-6 jederzeit reaktiviert werden.

Die Symptome unterscheiden sich bei den Krankheitsbildern.

Das Exanthema subitum ist eine Krankheit des Säuglings- und frühen Kleinkindesalters und wird in den meisten Fällen durch eine HHV-6-Primärinfektion, seltener durch HHV-7 verursacht. Der Verlauf ist charakterisiert durch hohes Fieber, das meist für 3–5 Tage persistiert. Bei Entfieberung tritt häufig ein makulöses oder leicht makulopapulöses Exanthem auf, das überwiegend im Bereich von Stamm und Nacken lokalisiert ist. Es kann konfluieren und sich auf Extremitäten und Gesicht ausbreiten.

Zu den Begleitsymptomen und Komplikationen, die meist schon im Frühstadium (Tag 1–4) auftreten, gehören:

Die Angaben über die Inzidenz eines Exanthema subitum nach einer Primärinfektion mit HHV-6 schwanken zwischen 10 % und 98 %. Primärinfektionen mit HHV-6 sind insgesamt häufig die Ursache (14 %) von hoch fieberhaften Infekten mit und ohne Exanthem bei Kleinkindern.

Während einer HHV-6-Primärinfektion kommt es häufig zu einer Invasion des Virus in das ZNS. Bei bis zu 40 % der Kinder mit florider HHV-6-Infektion kann das Virus im Liquor nachgewiesen werden. Fieberkrämpfe treten bei bis zu 20 % der HHV-6-Primärinfektionen auf. Zu den seltenen neurologischen Komplikationen gehören die HHV-6-Meningoenzephalitis und das Guillain-Barré-Syndrom. In seltenen Fällen kann eine HHV-6-Primärinfektion vor allem bei älteren Kindern auch mit einer mononukleoseähnlichen Symptomatik oder mit einem Hämophagozytosesyndrom (VAHS) assoziiert sein. Eine HHV-6-Reaktivierung bei immunkompetenten Kindern scheint klinisch stumm zu verlaufen.

Nach Organtransplantation kommt es in bis zu 80 % der Fälle zu einer Reaktivierung von HHV-6, die möglicherweise zu einer vermehrten Transplantatabstoßung führt. Nach HHV-6-Infektion bzw. -Reaktivierung können folgende klinische Komplikationen auftreten:

Ob diese Komplikationen tatsächlich nur durch HHV-6 oder möglicherweise erst in Verbindung mit zusätzlichen Infektionen (HIV, andere Herpesviren) hervorgerufen werden, ist nicht bekannt.

In Tumorzellen verschiedener Lymphome und des Kaposi-Sarkoms lässt sich HHV-6 gehäuft nachweisen. Es ist allerdings unbekannt, ob HHV-6 überhaupt eine Rolle in der Tumorentstehung und/oder -progression spielt.

Die Diagnose eines Exanthema subitum wird bei typischer Symptomatik klinisch gestellt. Im Blutbild fällt initial häufig eine Leukopenie mit relativer Lymphozytose auf. Falls aus klinischer Sicht überhaupt erforderlich, wird eine HHV-6-Primärinfektion durch den serologischen Nachweis von HHV-6-spezifischen Antikörpern (Anti-HHV-6-IgM- und/oder Anti-HHV-6-IgG-Serokonversion) mittels indirekter Immunfluoreszenz oder ELISA bestätigt. Eine HHV-6-Reaktivierung bei immunsupprimierten Kindern kann bei akut ansteigenden Anti-HHV-6-Antikörpertitern vermutet werden. Mittels PCR kann HHV-6-DNA qualitativ und quantitativ aus Speichel, peripherem Blut, Urin oder Liquor nachgewiesen werden. Die Interpretation einer positiven HHV-6-Serologie und/oder -PCR kann sehr schwierig sein: Sie darf daher immer nur in Verbindung mit dem klinischen Bild gewertet werden.

Die meisten HHV-6-Infektionen bei immunkompetenten Kindern und Jugendlichen erfordern keine Therapie. Bei (immunsupprimierten) Patienten mit schweren HHV-6-assoziierten Komplikationen wie Pneumonie oder Enzephalitis ist ein Therapieversuch mit Foscarnet und/oder Ganciclovir, die auch in vitro wirksam sind, zu erwägen. Gegebenenfalls ist nach Organ- oder Stammzelltransplantation auch die Infusion von HHV-6-spezifischen zytotoxischen T-Zellen (Lymphozyten des Organspenders, „adoptiver Immuntransfer“) erfolgreich. Eine Prophylaxe mit Ganciclovir vor und nach Stammzelltransplantation reduziert die Häufigkeit von HHV-6-Reaktivierungen.

Das humane Herpesvirus Typ 7 (HHV-7) ist neben HHV-6 der Erreger des Exanthema subitum (Dreitagefieber, Roseola infantum). Im Vergleich zu HHV-6 scheinen Fieberkrämpfe im Verlauf von HHV-7-Infektionen häufiger aufzutreten (bis zu 75 %). Meist führt HHV-7 allerdings nur zu einer unspezifischen fieberhaften Infektionskrankheit. In seltenen Fällen kann sich auch eine Enzephalitis entwickeln. Derzeit ist noch unklar, welche Rolle HHV-7-Reaktivierungen bei transplantierten Patienten spielen.

Das HHV-7 kommt ubiquitär vor. Die Seroprävalenz in der Bevölkerung liegt bei über 85 %. Die Primärinfektion mit HHV-7 erfolgt meist im Kleinkindesalter, im Allgemeinen deutlich später als die mit HHV-6. Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass eine frühere HHV-6-Infektion einen gewissen immunologischen Schutz gegen eine spätere HHV-7-Infektion bietet. In manchen Fällen kann es schwierig oder unmöglich sein, die klinische Symptomatik eindeutig auf HHV-7 anstelle von HHV-6 zurückzuführen. Die Übertragung erfolgt über infektiösen Speichel, vor allem innerhalb der Familie.

Wie HHV-6 und CMV gehört HHV-7 zur Untergruppe der menschenpathogenen β-Herpesviren. Es infiziert CD4⁺-T-Zellen. Nach durchgemachter Infektion persistiert HHV-7 lebenslang in mononukleären Blutzellen und Epithelien des Rachenraums. Weitere Lokalisationen der Persistenz von HHV-7 sind vermutlich auch das ZNS.

Mittels PCR kann HHV-7 im Speichel und im peripheren Blut nachgewiesen werden. Der Nachweis von HHV-7-spezifischen Antikörpern erfolgt mittels indirekter Immunfluoreszenz oder ELISA. Zu berücksichtigen ist hierbei, dass Antikörper gegen HHV-7 zum Teil auch mit HHV-6 kreuzreagieren können.

Eine spezifische antivirale Therapie existiert nicht.

Bei immunkompetenten Kleinkindern kann sich eine Primärinfektion mit dem humanen Herpesvirus Typ 8 (HHV-8) durch ein fieberhaftes Krankheitsbild mit makulopapulösem Exanthem, bei älteren Kindern auch durch eine Mononukleose-ähnliche Klinik manifestieren. Die Primärinfektion bei immunsupprimierten Patienten kann zu schweren klinischen Manifestationen mit Fieber, Arthralgien, Lymphadenopathien, Splenomegalie und Zytopenien führen. HHV-8 verursacht beim immunsupprimierten Menschen (HIV-Infektion, Organtransplantation, angeborener Immundefekt) das Kaposi-Sarkom (KS). In bestimmten Regionen Afrikas kommt das HHV-8-assoziierte KS auch in endemischer Form bei HIV-negativen Kindern vor. Darüber hinaus ist HHV-8 mit bestimmten B-Zell-Lymphomen assoziiert. HHV-8 spielt möglicherweise eine Rolle bei der Entstehung interstitieller Lungenerkrankungen und Lymphomen bei Patienten mit variablem Immundefekt (CVID). In seltenen Fällen ist HHV-8 mit einem Hämophagozytosesyndrom (VAHS) assoziiert.

HHV-8 kommt ubiquitär vor. Die Seroprävalenz in der Bevölkerung ist in afrikanischen Ländern und in Japan mit bis zu 100 % deutlich höher als in Europa und in den USA (20–30 %). Praktisch alle Patienten mit Kaposi-Sarkom sowie homosexuelle HIV-positive Männer sind HHV-8-seropositiv. In den USA und Deutschland liegt die HHV-8-Seroprävalenz von Kindern zwischen 38 Monaten und 18 Jahren bei 3 %.

Die Übertragung erfolgt überwiegend (homo-)sexuell, die Ansteckung von Kindern und Jugendlichen wahrscheinlich über infektiösen Speichel. Eine Infektion über kontaminierte Blutprodukte scheint selten zu sein. Eine Übertragung durch Organtransplantation erfolgt in bis zu 5 % der Fälle. Zu den genetischen Prädispositionsfaktoren für eine schwere HHV-8-Infektion mit Auftreten eines Kaposi-Sarkoms gehören Mutationen im STIM1-, IFN-gammaR1-, MAGT1- und OX40-Gen sowie das Wiskott-Aldrich Syndrom.

HHV-8 gehört zur Untergruppe der menschenpathogenen γ-Herpesviren.

Mittels PCR kann HHV-8 im Speichel, im peripheren Blut sowie in betroffenem Tumorgewebe nachgewiesen werden. Der Nachweis von HHV-8-spezifischen Antikörpern erfolgt mittels indirekter Immunfluoreszenz.

Eine etablierte antivirale Therapie existiert nicht. Kaposi-Sarkome sprechen zum Teil auf eine Therapie mit Interferon-α oder Chemotherapeutika an. Bei AIDS-Patienten wirkt die hochdosierte antiretrovirale Therapie (HAART) prophylaktisch gegen die Entwicklung von Kaposi-Sarkomen.

Gegen das HHV-8-assoziierte Kaposi-Sarkom sind mTOR-Inhibitoren (Rapamycin u. a.) wirksam.