Eine weitere lysosomale Speicherkrankheit ist spezifisch behandelbar

Störungen der motorischen und sprachlichen Entwicklung, Hörprobleme und faziale Anomalien können erste Anzeichen von Alpha-Mannosidose sein. Oft kommen im weiteren Verlauf skelettale Veränderungen oder auch psychiatrische Symptome hinzu. Ursache ist ein autosomal-rezessiv vererbter Gendefekt, der zu einem gestörten Abbau mannosehaltiger Oligosaccharide führt. Mit Velmanase alfa steht erstmals eine Enzymersatztherapie zur Verfügung, die bei leichter bis mittelschwerer Alpha-Mannosidose langanhaltende Verbesserungen von Biomarkern, Symptomen und der Lebensqualität ermöglichen kann – vor allem bei Therapiebeginn im Kindesalter. Die lysosomale Speicherkrankheit Alpha-Mannosidose zählt mit einer Inzidenz von etwa 1:1.000.000 Neugeborenen zu den sehr seltenen Erkrankungen [1]. Auf Grund von Mutationen im MAN2B1-Gen (19p13.2-q12), welches für die Alpha-Mannosidase kodiert, ist der Abbau von mannosehaltigen Oligosacchariden in den Lysosomen gestört. Ein Mangel oder das Fehlen des lysosomalen Enzyms hat eine progrediente Akkumulation dieser Moleküle und eine Beeinträchtigung der Zell- und Organfunktionen zur Folge [1]. Mittlerweile sind bereits mehr als 100 verschiedenen Mutationen im MAN2B1-Gen bekannt, die zu einem Aktivitätsmangel des lysosomalen Enzyms Alpha-Mannosidase führen können. Die phänotypische Variabilität ist erheblich, sogar bei Zwillingen mit identischer Mutation [1]. Eine Korrelation von Genotyp und Phänotyp gibt es bei Alpha-Mannosidose nicht, was zusammen mit der phänotypischen Variabilität die Diagnose erschweren kann, berichtete Prof. Dr. Julia Hennermann, Mainz. Variables Erscheinungsbild Während die Symptome bei milden Formen der Alpha-Mannosidose erst im späten Kindes- oder Jugendalter auftreten und auch leichter ausgeprägt sind, kündigen sich schwere Formen mit ausgeprägter geistiger Behinderung bereits im ersten Lebensjahr durch Verzögerungen der motorischen und sprachlichen Entwicklung an – oftmals assoziiert mit Schwerhörigkeit und Hörverlust [1, 2]. Die kognitiven und motorischen Funktionen verschlechtern sich progredient, wobei das Ausmaß der intellektuellen Entwicklungsverzögerungen interindividuell sehr unterschiedlich ist [1, 2]. Wie auch bei vielen anderen lysosomalen Speicherkrankheiten haben die betroffenen Kinder eine Immunschwäche mit Infekten, insbesondere der Atemwege. Charakteristisch für die Alpha-Mannosidose sind Gesichtsanomalien. In der zweiten bis vierten Lebensdekade kommt es häufig zu Muskelschwäche, Ataxie und Skelettdeformitäten wie Dysostosis multiplex, Skoliose und Hüftdysplasie [2]. Die meisten Patienten sind im Erwachsenenalter auf einen Rollstuhl angewiesen [1, 2]. In einigen Fällen kann auch die Lungenfunktion eingeschränkt sein. Darüber hinaus entwickelt etwa ein Viertel der erwachsenen Patienten psychiatrische Symptome wie Depression, Angst, Verwirrtheitszustände oder Halluzinationen [1, 2]. Die klinischen Manifestationen und der Schweregrad sind jedoch gerade zu Beginn der Erkrankung sehr unterschiedlich ausgeprägt. In Anbetracht des breiten Symptomspektrums sei davon auszugehen, dass die Alpha-Mannosidose oftmals mit anderen lysosomalen Speicherkrankheiten und Mukopolysaccharidosen verwechselt werde, gab Hennermann zu bedenken. Diagnostisches Vorgehen Die Diagnose ist unkompliziert; wichtig ist jedoch, die Symptome richtig einzuordnen und überhaupt an Alpha-Mannosidose zu denken. Bei Verdacht auf die seltene lysosomale Speicherkrankheit kann bereits die Konzentration von nicht abgebauten mannosereichen Oligosacchariden einen ersten Hinweis geben. Anders als bei Mukopolysaccharidosen ist das Glykosaminoglykane (GAG)-Verteilungsmuster bei Vorliegen von Alpha-Mannosidose normal. Bei ca. 90% aller Patienten mit Alpha-Mannosidose werden bei mikroskopischer Untersuchung der Leukozyten Vakuolen sichtbar. Bestätigt wird die Diagnose durch den Nachweis einer reduzierten Aktivität der Alpha-Mannosidase in den Leukozyten (5–15% der normalen Enzymaktivität in Leukozyten), gefolgt von einer gezielten Mutationsanalyse des MAN2B1-Gen [1, 2]. Patientenbeispiele Die Variabilität des klinischen Erscheinungsbilds und die Heterogenität des Schweregrads der Alpha-Mannosidose veranschaulichte Dr. Line Borgwardt, Kopenhagen, Dänemark, anhand von zwei pädiatrischen Patienten. Ein 7-jähriger Junge war im Gestationsalter von 35 Wochen mit einem Hydrocephalus zur Welt gekommen. Schon kurz nach der Geburt wurden Hörstörungen festgestellt. Mit 17 Monaten begann er zu laufen, wegen ausgeprägter Gleichgewichtsstörungen jedoch niemals selbstständig. Seit dem dritten Lebensjahr hat er eine schwere Skoliose. Im Alter von sieben Jahren entsprach sein intellektueller Status dem eines Dreijährigen. Auch motorisch war er schwer beeinträchtigt. Im 6-Minuten-Gehtest (6MWT) erreichte er lediglich 30% der für sein Alter zu erwartenden Strecke. Zusammen mit den typischen Gesichtszügen führte diese Konstellation von Symptomen im dritten Lebensjahr zum Verdacht auf Alpha-Mannosidose, der durch einen Gentest bestätigt wurde. Bei einem 15-jährigen Mädchen wurde die Erkrankung im Alter von fünf Jahren diagnostiziert. Ausschlaggebend waren häufige, rezidivierende Infektionen sowie milde Störungen der motorischen und sprachlichen Entwicklung. Die Gehstrecke im 6MWT lag bei 65% des altersentsprechenden Wertes. Seit dem 11. Lebensjahr litt sie an schwerer Migräne. Mit 13 Jahren kamen Schmerzen in der rechten Hand und psychiatrische Symptome (Depression und Psychosen) hinzu, die ihre Lebensqualität stark beeinträchtigten. Kognitive Tests im Alter von 15 Jahren ließen auf ein äquivalentes Alter von 10 Jahren schließen. Die beiden Fälle zeigen, wie unterschiedlich eine Alpha-Mannosidose verlaufen kann. Während der 7-jährige Junge schwere Störungen der motorischen Funktionen und des Sprachvermögens aufwies, zeigte die 15-jährige Patientin einen Phänotyp mit schwer beeinträchtigenden psychiatrischen Symptomen und Gelenkschmerzen. ERT ermöglicht klinisch relevante Verbesserungen Aufgrund der komplexen Symptomatik benötigen die Patienten eine proaktive, multimodale und interdisziplinäre Behandlung. Bislang gab es keine spezifische medikamentöse Therapie. Seit der Zulassung von Velmanase alfa (Lamzede®) zur Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alpha-Mannosidose steht seit Juli 2018 nun erstmals eine Enzymersatztherapie (ERT) für diese seltene Erkrankung zur Verfügung [3]. Wie bei anderen Enzymersatztherapien auch wird die Blut-Hirn-Schranke von Velmanase alfa nicht überwunden. Velmanase alfa hat daher keine Auswirkungen auf neurologische Manifestationen. Das rekombinante Enzym entspricht strukturell der humanen Alpha-Mannosidase. Das Präparat wird einmal wöchentlich als intravenöse (i.v.) Infusion in einer Dosis von 1mg/kg verabreicht [3]. Nach Aufnahme in die Zellen ersetzt Velmanase alfa das fehlende bzw. nicht funktionsfähige Enzym und übernimmt den Abbau der in den Lysosomen angereicherten mannosehaltigen Oligosaccharide. In klinischen Studien habe die ERT mit Velmanase alfa über einen Beobachtungszeitraum von bis zu vier Jahren relevante Verbesserungen von krankheitsspezifischen Biomarkern, motorischer Funktion und Lungenfunktion sowie der Lebensqualität erzielen können, berichtete Dr. Diego Ardigo, Parma, Italien. Die zulassungsrelevante randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie rhLAMAN-05 untersuchte die Wirksamkeit und die Sicherheit von Velmanase alfa (1mg/kg 1x wöchentlich) bei insgesamt 25 Patienten (darunter 12 pädiatrische Patienten) mit leichter bis mittelschwerer Form von Alpha-Mannosidose [4]. Im Verlauf der 52-wöchigen Behandlung sank die mittlere Oligosaccharid-Konzentration im Serum um 77,6% im Vergleich zum Ausgangswert [5] (Abb. 1). Der Unterschied von –70,5% gegenüber Placebo ist signifikant (p<0,001). Außerdem konnten numerische Verbesserungen der Lungenfunktion und der körperlichen Leistungsfähigkeit beobachtet werden. Dass diese Effekte keine statistische Signifikanz erreichten, ist laut Ardigo auf den heterogenen Schweregrad der Erkrankung, die große Variabilität der klinischen Manifestationen und die geringe Patientenzahl in der Studie zurückzuführen. Eine Post-hoc-Analyse der rhLAMAN-05-Studie weist darauf hin, dass die ERT die größten Wirkungen erzielt, wenn sie bereits im pädiatrischen Alter eingeleitet und langfristig fortgesetzt wird. Aber auch bei erwachsenen Patienten konnte mindestens eine Stabilisierung der Erkrankung beobachtet werden [4]. Abb. 1 rhLAMAN-05-Studie: Abnahme der Serum-Oligosaccharide während der Enzymersatztherapie mit Velmanase alfa versus Placebo; nach [4,5] Springer Medizin Verlag GmbH × Die Ergebnisse der offenen Phase-III-Studien rhLAMAN-10 mit 33 Patienten bestätigen die Langzeitwirksamkeit der ERT über einen Zeitraum von bis zu vier Jahren [6]. Die Serum-Oligosaccharid-Konzentration wurde gesenkt und die körperliche Belastbarkeit wurde verbessert [6]. Eine post-hoc durchgeführte Responder-Analyse der Studiendaten von rhLAMAN-05 und -10 [4, 6] bestätigt den klinischen Benefit einer Langzeittherapie [7]: Bei längerer Behandlungsdauer (bis zu vier Jahren) stieg der Anteil der Patienten, die die Kriterien für ein globales Ansprechen erfüllten (definiert als Verbesserung in ≥2 Outcome-Parametern) weiter an (Abb. 2). Abb. 2 Responder-Analyse im Langzeit-Follow-up: Anteil der Patienten mit Verbesserungen in mindestens zwei von drei Outcome-Domänen*, * Oligosaccharid-Konzentration, körperliche Belastbarkeit und Lebensqualität; nach [7] Springer Medizin Verlag GmbH × Fazit für die Praxis Alpha-Mannosidose ist eine sehr seltene und wahrscheinlich unterdiagnostizierte lysosomale Speicherkrankheit. Bei Hörproblemen in Verbindung mit einer verzögerten Sprachentwicklung und/oder Gesichtsanomalie, Verzögerungen in der kognitiven sowie motorischen Entwicklung und häufigen Infekten sollte differentialdiagnostisch eine α-Mannosidose in Erwägung gezogen werden. Die richtige und möglichst frühe Diagnose ist wichtig, um frühestmöglich die ERT mit Velmanase alfa einzuleiten zu können. Literatur Borgwardt L et al., Ped Endocrinol Rev 2014, 12 (Suppl 1):185–191 Malm D, Nilssen Ø, Orphanet J Rare Dis 2008, 3:21 Fachinformation Lamzede®, Stand: März 2018 Borgwardt L et al., J Inherit Metab Dis 2018, doi: 10.1007/s10545-018-0185-0 EPAR Lamzede, EMA/205473/2018, 25. Januar 2018, S55 Lund AM et al., J Inherit Metab Dis 2018, doi: 10.1007/s10545-018-0175-2 Harmatz P et al., Mol Genet Metab 2018, 124:152–160 (rhLAMAN-05-Studie) Impressum ‟Discover alpha-mannosidosis: from disease to management” Satellitensymposium anlässlich des Annual Symposiums of the Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism (SSIEM), Athen, Greiechenland, 05. September 2018 Berichterstattung: Abdol A. Ameri, Weidenstetten Artikel gedruckt in „DGNeurologie“, Band 1, Heft 2, November 2018/ „Monatsschrift Kinderheilkunde“, Band 166, Heft 11, November 2018/ „HNO“, Band 66, Heft 11, November 2018 Mit freundlicher Unterstützung der Chiesi GmbH, Hamburg Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Friederike Holthausen Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. 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