Die rasche Progression erfordert ein schnelles Handeln

Die hereditäre Transthyretin (TTR)-assoziierte Amyloidose (hATTR) ist eine seltene, autosomal-dominant vererbte Multisystemerkrankung, die unbehandelt im Mittel nach nur zehn Jahren zum Tod führen kann. Da die Krankheit schnell fortschreitet, ist eine frühe, präzise Diagnosestellung wichtig. Aufgrund der überlappenden neurologischen und kardiologischen Symptomatik kann die Befundung im Praxisalltag herausfordernd sein. Neurolog*innen sollten Red-Flag-Symptome kennen, die für die Diagnose einer hATTR sprechen, weil die Langzeitprognose und die Lebensqualität der Patient*innen umso besser ausfallen, je früher die Erkrankung erkannt und behandelt wird. CIPhotos / Getty Images / iStock × Wie lange es dauern kann, bis die korrekte Diagnose einer hereditären Transthyretin (TTR)-assoziierten Amyloidose (hATTR) gestellt wird, schilderte Dr. Juliane Sachau, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, eindrucksvoll an einem Fallbeispiel. Der Patient stellte sich 2020 im Alter von 60 Jahren in der Klinik für Neurologie vor und berichtete über Symptome, die rückblickend bereits im Jahr 2017 begonnen hatten. Nachdem ihm zunächst eine Kraftminderung in den Oberschenkeln aufgefallen war, beobachtete der Patient diese im Verlauf auch in den Händen und Füßen. Darüber hinaus berichtete der Mann über das Auftreten einer erektilen Dysfunktion, Missempfindungen und Taubheitsgefühle an Händen und Füßen sowie gelegentliche synkopale Ereignisse. Verdacht auf Polyneuropathie Das Auftreten von Synkopen führte schließlich 05/19 zu einer kardiologischen Untersuchung, bei der ein Sick-Sinus-Syndrom diagnostiziert wurde. Dem Patienten wurde ein Herzschrittmacher implantiert und ein Bypass angelegt. Im Anschluss an die Immobilisierung und den Krankenhausaufenthalt klagte der Mann über eine sich verschlechternde Gangstörung. Unter Einbeziehung der initialen sensiblen Defizite wurde 08/19 bei Verdacht auf eine Polyneuropathie (PNP) eine ambulante neurologische Abklärung initiiert. „In der Anamnese bestätigte der Patient die Gangstörung, berichtete weiter über Schmerzen in der Oberschenkelmuskulatur sowie über Dysästhesien im Bereich der Füße“, so Sachau. Klinisch-neurologisch zeigten sich eine bimalleoläre Pallanästhesie, erloschene Muskeleigenreflexe und ein breitbasiges Gangbild als Hinweis auf eine sensible Ataxie. In der elektrophysiologischen Untersuchung konnte eine PNP vom axonal-demyelinisierenden Typ bestätigt werden. „Da die nachfolgenden Laboruntersuchungen keinen wegweisenden Befund lieferten, wurde zunächst die Diagnose einer PNP unklarer Ätiologie gestellt“, ergänzte die Neurologin. Neurologische Abklärung Nachdem der Patient im weiteren Verlauf anhaltenden Husten, eine Raynaud-Symptomatik und eine deutliche Gewichtsabnahme gezeigt hatte, schlossen sich 2019/2020 eine pulmonologische und eine rheumatologische Abklärung an. Eine in diesem Kontext vorgenommene Nerv-/Muskelbiopsie erbrachte eine Lichtung der axonalen Fasern mit lymphozytärem Zellbild, sodass zunächst die Verdachtsdiagnose einer rheumatoiden Vaskulitis mit assoziierter PNP gestellt wurde. 2020/2021 stellte sich der Patient dann zur weiterführenden stationären neurologischen Abklärung in Kiel vor. „Mittlerweile hatte sich die Gehfähigkeit so weit verschlechtert, dass der Patient eine Gehhilfe benötigte“, führte Sachau aus. Die Untersuchungen erbrachten ergänzend eine generalisierte Muskelatrophie, abgeschwächte bzw. zum Teil vollständig fehlende Muskeleigenreflexe, Knöchelödeme, trophische Störungen an den Füßen, ein breitbasiges Gangbild sowie ein positives Romberg-Zeichen und beidseitig ein positives Hoffmann-Tinel-Zeichen als Hinweis auf ein Karpaltunnelsyndrom. „Auf Nachfrage bestätigte der Patient eine mehrere Jahre zurückliegende operative Behandlung des Nervenkompressionssyndroms auf beiden Seiten“, so Sachau. Daraufhin wurde eine genetische Untersuchung zur Überprüfung der Verdachtsdiagnose hATTR veranlasst. Der richtigen Diagnose auf der Spur „Bei einer erneuten kardiologischen Abklärung, die eine transthorakale Echokardiographie, eine kardiale magnetresonanztomographische Untersuchung und eine Skelettszintigraphie umfasste, erhärtete sich der Verdacht auf eine Speichererkrankung im Sinn einer Amyloidose“, führte Sachau aus. Der parallel dazu eingetroffene Befund aus der genetischen Untersuchung erbrachte eine heterozygote Val30Met-Mutation im TTR-Gen. Die daraufhin gestellte finale Diagnose einer hATTR mit PNP konnte zusätzlich durch einen Amyloidnachweis im subkutanen Bauchfett bestätigt werden, woraufhin 07/21 eine Therapie mit Patisiran begonnen wurde. „Angesichts der für die hATTR typische Symptomatik des Patienten, zu der die progressive sensomotorische PNP, die frühe autonome Symptomatik, gastrointestinale Beschwerden, kardiale Symptome, der ungeklärte Gewichtsverlust und das bilaterale Karpaltunnelsyndrom gehörten, muss man kritisch feststellen, dass die korrekte Diagnose früher hätte gestellt werden können“, konstatierte Sachau. Ein Krankheitsbild mit vielen Facetten Patient*innen mit hATTR-Amyloidose benötigen aufgrund des schnellen Fortschreitens der Krankheit eine frühe Diagnosestellung [1–3], betonte PD Dr. Katrin Hahn, Charité – Universitätsmedizin Berlin. „Dies ist nicht zuletzt deshalb wichtig, weil zunehmend kausale Therapien für die Behandlung von Patient*innen mit seltenen neuromuskulären Erkrankungen wie der hATTR verfügbar werden“, so die Neurologin. Da sich die Symptome der hATTR-Amyloidose mit denen anderer Krankheiten überschneiden können, ist eine sorgfältige anamnestische Erhebung erforderlich, um betroffene Patient*innen sicher zu identifizieren [1, 2, 4, 5]. Eine genaue Kenntnis der für die Amyloid-Speicherkrankheit typischen Red Flags sei daher unabdingbar, forderte Hahn (Abb. 1) [6]. „Wichtig zu wissen ist, dass die Operation eines Karpaltunnelsyndroms der Diagnose einer kardialen Amyloidose bei Patient*innen mit hATTR oft um viele Jahre vorausgeht“, ergänzte die Neurologin [7]. Abb. 1: Red-Flags-Symptomcluster, bei dessen Vorliegen eine hereditäre Transthyretin (TTR)-vermittelten Amyloidose (hATTR) differenzialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden sollte (modifiziert nach [2, 6]) Springer Medizin Verlag GmbH × Gemischter Phänotyp Die hATTR ist eine progrediente, autosomal-dominant vererbte Amyloiderkrankung, die durch eine Mutation im Gen für das Protein TTR verursacht wird. Diese führt dazu, dass sich an mehreren Stellen im Organismus, darunter Nerven, Herz und Magen-Darm-Trakt, fehlgefaltete TTR-Proteine als Amyloidfibrillen ablagern [8, 9]. Mittlerweile sind mehr als 140 TTR-Mutationen bekannt, die für die amyloidogenen TTR-Varianten kodieren, die weltweit häufigste Variante ist Val30Met [10, 11]. Die Symptome, die aus den Amyloidablagerungen resultieren, sind sehr variabel, selbst bei Patient*innen mit derselben Mutation oder in derselben Familie. Manche Betroffene zeigen fast ausschließlich PNP, andere hauptsächlich Symptome einer Kardiomyopathie. Ein erheblicher Teil der Patient*innen leidet aber an einem gemischten Phänotyp mit sensorischen und motorischen, autonomen und kardialen Symptomen (Abb. 2) [4, 9–11], wie auch der oben beschriebene Fall belegt. Abb. 2: Genotyp-Phänotyp-Korrelationen bei Transthyretin-vermittelter Amyloidose (ATTR) (modifiziert nach [10]) Springer Medizin Verlag GmbH × Kausale Therapie mit Patisiran Eine kausale Therapie der hATTR ist, wie im geschilderten Patientenfall, laut Dr. Maike Dohrn, Universitätsklinikum Aachen, beispielsweise mit Patisiran möglich. Das RNA-Interferenz (RNAi)-Therapeutikum bewirkt den katalytischen Abbau der TTR-mRNA in den Leberzellen, wodurch die Konzentration an TTR-Proteinen im Serum stark gesenkt wird. Zugelassen ist Patisiran zur Behandlung der hATTR bei erwachsenen Patient*innen mit Poly-neuropathie der Stadien 1 und 2 [12]. In der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Zulassungsstudie APOLLO wurde unter Patisiran im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung im modifizierten Neuropathie-Beeinträchtigungs-Score +7 erreicht (mNIS+7-Score; primärer Endpunkt; p<0,001). Während der Symptom-Score im Patisiran-Arm abnahm (–6,0 ± 1,7 Punkte), kam es im Placebo-Arm zu einer deutlichen Verschlechterung um 28,0 ± 2,6 Punkte (Differenz –34,0 Punkte). Auch die Lebensqualität verbesserte sich signifikant (p<0,001) [13]. „Die hATTR ist nicht nur behandelbar, sondern auch zwingend behandlungsbedürftig. Je früher der Verlauf gestoppt wird, desto höher ist die Lebensqualität und Prognose der Patient*innen langfristig“, schlussfolgerte Dohrn. Literatur Adams D et al., Curr Opin Neurol 2016, 29 (Suppl 1):S14–S26 Conceição I et al., J Peripher Nerv Syst 2016, 21:5–9 Obici L et al., Curr Opin Neurol 2016, 29 (Suppl 1):S27–S35 Ando Y et al., Orphanet J Rare Dis 2013, 8:31 Ruberg FL, Berk JL, Circulation 2012, 126:1286–1300 Ibrahim RB et al., Front Physiol 2019, 10:338 Aus dem Siepen F et al., Clin Res Cardiol 2019, 108:1324–1330 Hanna M, Curr Heart Fail Rep 2014, 11:50–57 Hawkins PN et al., Ann Med 2015, 47:625–638 Adams D et al., J Neurol 2021, 268:2109–2122 Rapezzi C et al., Eur Heart J 2013, 34:520–528 Fachinformation Onpattro®, Stand: November 2020 Adams D et al., N Engl J Med 2018, 379:11–21 Impressum „Hereditäre Transthyretin-Amyloidose: Die rasche Progression erfordert ein schnelles Handeln“ Literaturarbeit Bericht: Dr. Silke Wedekind, Frankfurt/Main Pharmawissen aktuell 502572 in: Der Nervenarzt 1/2022 MMW – Fortschritte der Medizin Suppl. 1/2022 Mit freundlicher Unterstützung der Alnylam Germany GmbH, München Corporate Publishing (verantwortl. i. 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