Riociguat: therapeutische Option mit günstigem Sicherheitsprofil bei CTEPH

Eine aktuelle retrospektive Analyse der Riociguat-Zulassungsstudien CHEST und PATENT lieferte weitere Daten zur Wirksamkeit des löslichen Guanylatcyclase (sGC)-Stimulators Riociguat bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie (PAH) und bei Patienten mit chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH). In dieser retrospektiven Analyse zeigte sich unter Riociguat innerhalb eines Jahres eine echokardiographisch messbare Verkleinerung des rechten Herzens und es gab Hinweise auf eine Verbesserung der Rechtsherzfunktion [1]. Bereits in früheren Studien zur inoperablen bzw. nach chirurgischer Behandlung rezidivierenden oder persistierenden CTEPH - wie beispielsweise der CHEST-2-Studie - konnte eine Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke (6-MWD) unter Riociguat bis zu zwei Jahren dokumentiert werden bei zugleich günstigem Sicherheitsprofil [2]. In den vergangenen Jahren haben die Kenntnisse über das Krankheitsgeschehen bei CTEPH und dessen Ursachen deutlich zugenommen (Kasten) [3]. CTEPH – multifaktorielle Prozesse als Ursache Bei der CTEPH handelt es sich um eine seltene, progredient verlaufende Erkrankung des pulmonalen arteriellen Gefäßsystems. Die Inzidenz liegt laut prospektiven Registerdaten aus dem Jahr 2016 in Deutschland bei etwa sechs Fällen pro Jahr pro eine Million Einwohner [4]. Grundlage waren Daten der Kerckhoff Klinik, Herz- und Lungenklinik, Bad Nauheim, der Medizinischen Hochschule Hannover und des Universitätsklinikums des Saarlandes, Homburg/Saar sowie des deutschen Registers COMPERA (Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for Pulmonary Hypertension) [4]. Ohne adäquate Therapie ist die Prognose der Patienten schlecht. Dem Krankheitsbild liegen multifaktorielle Prozesse zugrunde. Die CTEPH entwickelt sich häufig als Komplikation nach einer Lungenembolie nach vorangegangener tiefer Venenthrombose. Charakteristisch sind organisiertes thromboembolisches Material in der Lungenstrombahn und ein vaskuläres Remodelling, das durch eine Kombination aus gestörter Angiogenese, veränderter Fibrinolyse und endothelialer Dysfunktion initiiert oder potenziert wird [3]. Die Veränderungen führen zu einer PH und schließlich zum Rechtsherzversagen. Risikofaktoren für die Entwicklung einer CTEPH sind u.a. das wiederholte Auftreten einer Lungenembolie sowie eine unzureichende Antikoagulation. Verschiedene andere Faktoren wie eine hohe Komorbidität und insbesondere das Vorliegen einer Autoimmunerkrankung oder einer hämatologischen Erkrankung scheinen die CTEPH-Entwicklung zu begünstigen [5]. Es gibt zudem Hinweise auf die Beteiligung inflammatorischer Prozesse bei der Krankheitsentwicklung. Trotz der Verfügbarkeit verschiedener Therapieoptionen ist die Prognose der inoperablen Patienten mit CTEPH schlecht, weshalb weiterhin ein deutlicher Bedarf an Therapiefortschritten besteht. Frühdiagnose der CTEPH anstreben Eingeordnet wird die CTEPH in die Gruppe 4 der Klassifikation der pulmonalen Hypertonie (PH). Die Diagnose basierte bisher nach den Leitlinien der ESC/ERS (European Society of Cardiology/European Respiratory Society) auf dem Nachweis einer PH mittels Rechtsherzkatheter-Untersuchung und einem mittleren pulmonal-arteriellen Druck (mPAP) von ≥25 mmHg sowie einem pulmonal-arteriellen Wedge-Druck (PAWP) von maximal 15 mmHg in der Ruhephase. Zur Diagnose einer CTEPH ist außerdem ein Mismatch im Ventilations/Perfusions-Szintigramm mit mindestens einem größeren Perfusionsdefekt in einem Segment bzw. zwei Subsegmenten oder dem Nachweis pulmonal-vaskulärer Läsionen in der Computer- oder Kernspintomographie oder der Pulmonalarterien-Angiographie notwendig. Die Befunde sollten nach einer mindestens dreimonatigen effektiven Antikoagulation erhoben werden [6]. Aufgrund der schlechten Prognose der Patienten ist unbedingt eine Frühdiagnose der Erkrankung anzustreben. Leitsymptom: belastungsabhängige Dyspnoe Die frühe Diagnose kann jedoch in der Praxis eine Herausforderung darstellen, denn die Symptome der CTEPH sind meist unspezifisch und können im Frühstadium sogar fehlen [6]. Leitsymptom ist generell eine belastungsabhängige Dyspnoe, im fortgeschrittenen Stadium kommt es zu Anzeichen einer Rechtsherzinsuffizienz. Vereinfachter Therapiealgorithmus Es sind verschiedene Therapieoptionen bei der CTEPH zu erwägen: Bei operablen Patienten ist eine pulmonale Endarteriektomie (PEA) anzustreben. Ist eine Operation nicht möglich, gibt es die Option einer medikamentösen Behandlung mit Riociguat sowie einer Ballonangioplastie (BPA) als interventionelle Therapie (Abb. 1) [3]. Das Therapiemanagement der CTEPH wurde in Nizza 2018 als vereinfachter Behandlungsalgorithmus formuliert. Demnach ist bei Patienten mit operabler CTEPH eine PEA die Therapie der Wahl [3]. Bei Patienten mit inoperabler CTEPH ist als Therapiemaßnahme mit der besten verfügbaren Evidenz die medikamentöse Therapie zu wählen und es kann ggf. eine BPA in Betracht gezogen werden. Abb. 1: Als Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit CTEPH kommen die PEA sowie eine medikamentöse Therapie und ggf. eine BPA infrage (modifiziert nach [3]) Springer Medizin Verlag GmbH × Bei Patienten mit persistierender oder rezidivierender symptomatischer PH nach PEA ist primär eine medikamentöse Therapie indiziert. Bei dieser Patientengruppe kann auch eine BPA in Betracht gezogen werden sowie eine Re-Endarteriektomie bei signifikanter Re-Okklusion [3]. Die Behandlung mit dem sGC-Stimulator Riociguat (Adempas®) ist somit ein relevanter Faktor im Therapiealgorithmus bei CTEPH. Es handelt sich derzeit um die einzige zugelassene medikamentöse Behandlungsoption bei CTEPH-Patienten [6]. Riociguat ist als medikamentöse Therapie bei erwachsenen Patienten der WHO-Funktionsklassen II und III bei inoperabler CTEPH zugelassen sowie zur Behandlung von Patienten mit persistierender oder nach der PEA erneut aufgetretener CTEPH [7]. Patienten mit Verdacht auf eine CTEPH sollten unbedingt in einem spezialisierten Zentrum vorgestellt werden, in dem eine multimodale individualisierte Therapie möglich ist – mit den Optionen des chirurgischen Eingriffs, der medikamentösen Behandlung sowie einer interventionellen Therapie [3]. Riociguat: Therapieoption mit möglicher prognostischer Relevanz Die klinische Wirksamkeit von Riociguat wurde in Langzeitstudien für bis zu zwei Jahre dokumentiert: In der offenen explorativen CHEST-2-Studie blieb die unter Riociguat in der CHEST-1-Studie erwirkte Steigerung der 6-MWD über zwei Jahre lang erhalten (Abb. 2) [2]. Nach einem Jahr Therapie mit individuell titriertem Riociguat hatte die 6-MWD im Vergleich zum Ausgangswert um 59 m zugenommen. In der ehemaligen Placebogruppe führte die Umstellung auf Riociguat zu einem Anstieg der 6MWD um 37 m nach einem Jahr. Abb. 2: CHEST-2-Studie: die Verbesserung der 6-MWD unter Riociguat blieb über zwei Jahre bestehen (modifiziert nach [2]) Springer Medizin Verlag GmbH × Die mögliche prognostische Bedeutung der 6-MWD-Verlängerung und des Gesamtüberlebens unter der frühzeitigen Behandlung mit Riociguat zeigten die 2-Jahres-Daten der CHEST-2-Studie [2]: Signifikant mehr Patienten überlebten, deren 6-MWD zu Studienbeginn überhalb des Medians lag, gegenüber den Patienten mit einer Gehstreckenlänge unterhalb des Medians (p=0,0199). Die Gesamtüberlebensraten betrugen 97% nach einem Jahr und 93% nach zwei Jahren [2]. Reduktion der Größe der rechten Herzhälfte Auch die kürzlich veröffentlichte RIVER-Studie lieferte weitere Daten zur klinischen Wirksamkeit von Riociguat: In dieser retrospektiven Analyse wurde bei Patienten der Riociguat-Zulassungsstudien CHEST und PATENT echokardiographisch die Veränderung der Größe und Funktion des rechten Ventrikels nach einer einjährigen Therapie mit Riociguat untersucht [1]. Die Auswertung schloss die Daten der Verlängerungsstudien mit ein. Als klinisch signifikante Verbesserung wurde eine Reduktion der Rechtsherzgröße von mindestens 15% der rechtsatrialen oder rechtsventrikulären Fläche definiert. Primärer Endpunkt war die Veränderung der rechtsatrialen Fläche über ein Jahr. In die Studie aufgenommen wurden 112 Patienten (55% weiblich) im Alter von 60±13 Jahren mit einer CTEPH oder einer PAH und mindestens einer echographischen Untersuchung im Therapieverlauf [1]. 93 Patienten erhielten initial Riociguat, 19 Patienten Placebo. In der Studie wurde die Veränderung der echokardiographischen Parameter nach drei, sechs und nach zwölf Monaten analysiert. Bei Patienten, die eine Therapie mit Riociguat erhielten, ergab sich eine deutliche Reduktion der Größe des rechten Vorhofs sowie des rechten Ventrikels nach drei, sechs und zwölf Monaten. Bei Patienten mit Echokardiographie-Daten von allen vier Messzeitpunkten (Therapiebeginn, nach drei, sechs und zwölf Monaten) zeigte sich zudem unter Riociguat eine deutliche Verkleinerung des rechten Vorhofs wie auch des rechten Ventrikels zu allen Messzeitpunkten (Abb. 3) [1]. Die Ergebnisse der RIVER-Studie sind aus Sicht der Autoren relevant, da den zum Zeitpunkt der Studie gültigen Behandlungsleitlinien zufolge die rechtsatriale Größe eine der robustesten echokardiographischen Determinanten der Prognose des Patienten zu sein scheint und mit der rechtsventrikulären Funktion korreliert. Abb. 3: RIVER-Studie: die Größe des rechten Vorhofs wie auch des rechten Ventrikels nahm unter der Behandlung mit Riociguat zu allen drei Folge-Untersuchungszeitpunkten signifikant ab (modifiziert nach [1]) Springer Medizin Verlag GmbH × Ziel bei der CTEPH: Diagnose im Frühstadium Interview mit PD Dr. Mareike Lankeit, medizinische Klinik mit Schwerpunkt Kardiologie, Campus Virchow-Klinikum, Charité - Universitätsmedizin Berlin Universitätsmedizin Mainz × Frau Dr. Lankeit, welche Möglichkeiten gibt es, Patienten mit chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) zu identifizieren? Lankeit: Besonders wichtig ist es, bei Patienten mit Dyspnoe ungeklärter Ursache an die Möglichkeit einer CTEPH zu denken. Die Erkrankung sollte ferner bei Patienten mit persistierenden Symptomen nach einer Lungenembolie in Betracht gezogen werden, insbesondere wenn Beschwerden nicht durch andere Erkrankungen bedingt sind. Wie bei der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) liefert die Spiroergometrie auch bei der CTEPH wertvolle Informationen, wenn die Echokardiographie keine eindeutigen oder diagnostisch wegweisenden Befunde ergibt. Die Spiroergometrie wird daher durch die Kölner Konsensus-Konferenz (KKK) empfohlen, um die Diagnose einer CTEPH künftig frühzeitiger stellen zu können [6]. Welchen Stellenwert hat die frühe Diagnose einer CTEPH für die Patienten? Lankeit: Es gibt leider keine Daten zur prognostischen Bedeutung einer frühen gegenüber einer verzögerten Diagnose der CTEPH. In Analogie zur PAH und aus dem Verständnis der Pathophysiologie der CTEPH heraus ist davon auszugehen, dass eine frühzeitige Diagnose und Therapieeinleitung mit einer besseren Prognose assoziiert sind. Aktuell wird allerdings die CTEPH bei der Mehrzahl der Patienten erst im fortgeschrittenen Stadium erkannt. Aus dem internationalen CTEPH-Register liegen uns Daten vor, denen zufolge die Latenz zwischen Symptombeginn und Diagnosestellung 14 Monate beträgt [6]. Ärztliches Ziel muss es daher sein, Patienten in frühen Erkrankungsstadien zu identifizieren, um so idealerweise ihre Prognose zu verbessern. Dem steht entgegen, dass viele Patienten persistierende Symptome nach einer Lungenembolie oft als „normal“ empfinden und deshalb keinen Arzt aufsuchen. Was sind die entscheidenden Methoden bei der Diagnostik? Lankeit: Wenn die Echokardiographie keine Auffälligkeiten oder Hinweise für eine pulmonale Hypertonie ergibt, aber dennoch der Verdacht auf eine CTEPH besteht, sollte entsprechend den Empfehlungen der KKK-Arbeitsgruppe eine Spiroergometrie durchgeführt werden. Verdichten sich die Hinweise auf eine CTEPH, ist im nächsten Schritt eine Ventilations-/Perfusions-Szintigrafie der Lunge angezeigt. Bei Nachweis segmentaler oder subsegmentaler Perfusionsdefekte sollte der Patient an ein Zentrum für pulmonale Hypertonie überwiesen werden, wo die Diagnosesicherung mittels Rechtsherzkatheter und selektiver Pulmonalisangiographie erfolgt [6]. Welche therapeutischen Optionen gibt es derzeit für CTEPH-Patienten? Lankeit: Mit der perkutanen pulmonalen Endarteriektomie (PEA) besteht eine potenziell kurative Therapieoption. Seit 2014 haben wir zudem mit Riociguat erstmals eine zugelassene medikamentöse Behandlungsmöglichkeit bei Patienten mit chirurgisch nicht behandelbarer Erkrankung sowie bei Patienten, die postoperativ eine persistierende oder rezidivierende pulmonale Hypertonie entwickeln. Darüber hinaus gibt es bei ausgewählten, inoperablen Patienten in spezialisierten Zentren die Möglichkeit einer interventionellen Behandlung mittels einer Ballonangioplastie (BPA). Wie viele Patienten kommen für eine PEA nicht infrage? Lankeit: Ungefähr ein Drittel der Patienten hat eine für den Chirurgen nicht zugängliche Erkrankung. Die Mehrzahl der Patienten ist damit theoretisch operabel. Ein hoher pulmonal-vaskulärer Widerstand, Übergewicht oder andere Grunderkrankungen stellen Risikofaktoren dar, sind jedoch keine absolute Kontraindikation für eine PEA. Im Einzelfall kann es jedoch sein, dass die PEA in der Nutzen-Risiko-Abwägung als zu risikobehaftet bewertet wird. Jeder CTEPH-Patient sollte die Chance erhalten, einmal einem Chirurgen vorgestellt zu werden, um die Indikation für eine PEA zu prüfen. Denn nach der Operation sind bei der Mehrzahl der Patienten eine Normalisierung der hämodynamischen Parameter und eine deutliche Besserung der Symptomatik zu sehen, sofern anschließend eine konsequente therapeutische Antikoagulation durchgeführt wird. Wo setzt die medikamentöse Therapie an? Lankeit: Die medikamentöse Therapie mit Riociguat basiert auf der Erkenntnis, dass die offenen, eigentlich ‚gesunden’ Abschnitte der Lungengefäße aufgrund der Hyperperfusion einem Umbauprozess unterliegen. Das gleicht den Veränderungen, die auch bei Patienten mit PAH beobachtet werden. Riociguat führt dabei ebenso wie bei der PAH zu einer Weitstellung der sekundär betroffenen und umgebauten Gefäßabschnitte. Damit wird eine Verbesserung, aber keine Normalisierung der pulmonalen Hämodynamik erreicht, da die strukturellen Veränderungen, d.h. Stenosen und Verschlüsse von Gefäßen durch Bindegewebe, fortbestehen. "Es liegen überzeugende Studiendaten zu Riociguat vor, wonach bei inoperablen CTEPH-Patienten, analog wie bei der PAH, eine Verbesserung der Belastbarkeit und der Funktionalität erzielt werden kann." Welche Langzeiterfahrungen gibt es in Studien zu Riociguat? Lankeit: Die Ergebnisse der Extensionsstudie CHEST-2 dokumentieren die Effektivität wie auch ein günstiges Sicherheitsprofil von Riociguat bei inoperablen Patienten sowie bei Patienten mit nach PEA persistierender oder rezidivierender CTEPH. Die Studienergebnisse zeigen ferner, dass 93% der Studienteilnehmer nach zwei Jahren noch am Leben waren [2]. Das ist aus meiner Sicht ein exzellentes Ergebnis. Wie sieht die Nachsorge von Patienten unter der Riociguat-Therapie aus? Lankeit: Die regelmäßige Betreuung und Nachsorge von Patienten mit PAH und CTEPH sollten, ebenso wie die Verordnung von Riociguat und ggf. weiteren spezifischen Medikamenten, idealerweise in einem PH-Zentrum erfolgen. Medikamentös neu eingestellte oder besonders kranke Patienten werden in dreimonatigen Intervallen untersucht. Bei stabilen Patienten, die sehr gut auf die Therapie ansprechen, reichen sechsmonatige Nachsorgeintervalle. Literatur Marra AM et al., Respir Res 2018, 19:258, doi.org/101186/s12931-018-0957-y Simonneau G et al., Lancet Respir Med 2016, 5:372–380, doi.org/10.1016/S2213-2600(16)30022-4 Kim NH et al., Eur Respir J 2019, 53, doi.org/10.1183/13993003.01915-2018 Kramm T et al., Clin Res Cardiol 2018, 107:548–533 Simonneau G et al., Eur Respir Rev 2017, 26:160112, doi.org/1183/16000617.0112-2016 Wilkens H et al., Int J Cardiol 2018, 272:69–78 Fachinformation Adempas® Filmtabletten, Stand: Januar 2019 Impressum Literaturarbeit „Pulmonale Hypertonie – Riociguat: therapeutische Option mit günstigem Sicherheitsprofil bei CTEPH” Bericht: Christine Vetter, Köln Artikel gedruckt in: CARDIOVASC 3/2019, Band 19, Heft 3, Juni 2019, PNEUMONEWS 3/2019, Band 11, Heft 3, Mai 2019 Mit freundlicher Unterstützung der MSD SHARP & DOHME GmbH, Haar Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Katharina Finis Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführer: Joachim Krieger, Fabian Kaufmann Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. 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