Neue arznei- und zellbasierte Ansätze, Frühdiagnose mit Bewegungssensoren, Rückenmarkstimulation gegen Gehblockaden – in der Parkinsonforschung tut sich einiges. Auf dem Deutschen Parkinsonkongress ging es auch viel um technische Innovationen.
Die vergangenen zwei Dekaden waren keine Erfolgsgeschichte für die Parkinsontherapie: Es gab kaum neue Medikamente, sämtliche Arzneitherapien wirken bislang nur symptomatisch, Zelltherapien stellten sich als wirkungslos bis schädlich heraus. Doch das Blatt scheint sich langsam zu wenden: Immer mehr Studien liefern zumindest erste Hinweise auf krankheitsmodifizierende Effekte von neuen Wirkstoffen und Antikörpern, die Frühdiagnostik macht Fortschritte, und mit neuen Stimulationsverfahren lassen sich verblüffende Effekte erzielen. Während der Auftaktpressekonferenz zum Deutschen Kongress für Parkinson und Bewegungsstörungen in Rostock stellten Neurologinnen und Neurologen einige Highlights aus der aktuellen Parkinsonforschung vor [1]. Der Kongress fand von 25. bis 27. April in Rostock statt.
Diabetesmittel bremst Krankheitsverlauf
Professor Joseph Claßen, Erster Vorsitzender der Deutschen Gesellschaft für Parkinson und Bewegungsstörungen (DPG), verwies auf die kürzlich publizierte Studie LIXIPARK mit dem Inkretinmimetikum Lixisenatid (siehe Bericht). In der Studie erhielten 156 Parkinsonkranke aus 21 Zentren in Frankreich entweder das Medikament oder Placebo zusätzlich zur bisherigen Parkinsontherapie. Die Parkinsonkranken hatten alle keinen Diabetes und erhielten Lixisenatid in einer Dosis, wie sie in der Diabetestherapie üblich ist (subkutan 20 Mikrogramm pro Tag). Nach einem Jahr hatten sich die motorischen Beschwerden, erfasst mit dem UPDRS-III-Score, unter Placebo um drei Punkte verschlechtert, mit dem Antidiabetikum waren sie hingegen weitgehend konstant geblieben. Der Therapieeffekt ist zwar nicht sehr groß, Claßen sieht aber Hinweise auf einen krankheitsmodifizierenden Effekt, der nun weiter erforscht werden müsse. So seien bis Ende des Jahres weitere Studienresultate zu anderen Inkretinmimetika bei Parkinson zu erwarten.
Antikörper – wirken sie doch?
Weniger gut sah es bislang mit Antikörpertherapien gegen das bei Morbus Parkinson im ZNS aggregierende Protein Alpha-Synuclein aus. Bezogen auf die Gesamtsymptomatik, erfasst mit dem UPDRS-Gesamtscore, gab es in placebokontrollierten Studien mit Cinpanemab und Prasinezumab keine signifikanten Placebo-Verum-Unterschiede (siehe Bericht). Der Direktor der Klinik und Poliklinik für Neurologie am Universitätsklinikum Leipzig verwies jedoch auf Subgruppenanalysen, die in der Studie PASADENA mit Prasinezumab einen Vorteil auf die Motorik erkennen ließen. Zudem schien die Krankheit bei Betroffenen mit besonders rascher Progression etwas langsamer zu verlaufen. So ergab eine Post-hoc-Analyse für den diffus-malignen Phänotyp eine Placebo-Verum-Differenz beim UPDRS-III-Score von immerhin 8 Punkten [2]. Solche Patienten haben in der Regel eine besonders ausgeprägte Synucleinopathie und nicht selten auch eine Variante im Glukozerebrosidase-Gen (GBA), welche das Erkrankungsrisiko deutlich erhöht. Darauf verwies Professorin Kathrin Brockmann, Leiterin der Parkinson-Ambulanz am Universitätsklinikum Tübingen. Patienten mit GBA-Varianten könnten sich daher besonders gut eignen, um Effekte krankheitsmodifizierender Therapien zu erkennen. Aus diesem Grund wurde erneut eine Prasinezumab-Studie initiiert: An PreCoDe sollen 120 Parkinsonkranke mit GBA-Varianten teilnehmen, die Hälfte erhält den Antikörper zusätzlich zur bisherigen Therapie, die übrigen bekommen Placebo. Primär, so Brockmann, gehe es dabei aber nicht um die Motorik, sondern die Verzögerungen des kognitiven Abbaus. Die Studie soll Ende des Jahres beginnen.
Therapien für Patienten mit bestimmten Genvarianten
Auch andere genetische Besonderheiten stehen im Fokus aktueller Untersuchungen. Brockmann verwies auf eine Studie mit einem LRRK2-Hemmer, der bei Erkrankten mit LRKK2-Mutationen sowie LRKK2-Risikovarianten geprüft wird. Bei LRRK2 handelt es sich um eine Serin-Threoninkinase, die bei Parkinsonkranken oft überaktiv ist und die zelluläre Abfallbeseitigung bremst. Dies kann an bestimmten Genmutation im LRRK2-Gen liegen, die dann unweigerlich zu der Erkrankung führen, oder an Risikovarianten, welche lediglich das Erkrankungsrisiko erhöhen. In der Studie LUMA wird derzeit der LRKK2-Hemmer BIIB122 (DNL 151) der Unternehmen Biogen und Denali bei 640 Erkrankten im Frühstadium geprüft. Ergebnisse werden in rund zwei Jahren erwartet.
Einige Jahre wird es auch noch dauern, bis valide Ergebnisse zur restaurativen Stammzelltherapie vorliegen. Nachdem Studien in den 2000er Jahren widersprüchliche Daten zur Wirksamkeit und ein erhöhtes Dyskinesierisiko mit transplantierten fetalen Stammzellen ergeben hatten, war es lange Zeit still geworden um Versuche, die untergegangen dopaminergen Zellen in der Substantia nigra zu ersetzen. Das Unternehmen BlueRock Therapeutics, das mittlerweile Bayer gehört, sieht aber weiterhin Potenzial für die Zelltherapie und prüft derzeit das Stammzellprodukt Bemdaneprocel zur Parkinsontherapie. In einer Phase-I-Studie wuchsen die induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) recht gut in den Gehirnen von zwölf Parkinsonkranken an, erläuterte Professor Alexander Storch, Direktor der Klinik und Poliklinik für Neurologie der Universitätsmedizin Rostock. Zudem nahmen die On-Phasen ohne behindernde Dyskinesien im Schnitt um rund zwei Stunden zu, die Off-Phasen entsprechend um zwei Stunden ab. Storch betonte jedoch, dass jetzt größere Studien belastbare Ergebnisse liefern müssen. Eine Phase-2-Studie soll in Kürze starten.
Akzelerometer erfassen atypische Bewegungen sieben Jahre vor der Diagnose
Ein großes Thema auf dem Kongress waren auch Technik-gestützte Therapien wie neue Stimulationsverfahren sowie das Symptommonitoring und die Parkinsonfrüherkennung. Storch verwies auf eine eigene Untersuchung, nach der sich die täglichen Off- und On-Phasen mit einem Beschleunigungsmesser am Handgelenk gut erfassen lassen. Die Übereinstimmung mit Patiententagebüchern sei recht gut. Solche Wearables könnten Ärztinnen und Ärzte beim Therapie- sowie Verlaufsmonitoring unterstützen, allerdings würden damit nur die motorischen Symptome erfasst. Für die Betroffenen seien jedoch häufig nichtmotorische Beschwerden wie Rigor, Schmerz, Depressionen oder Geruchsverlust bedeutsamer, vor allem in der Frühphase der Erkrankung.
Akzelerometer können offenbar auch bei der Frühdiagnostik helfen. Claßen verwies auf eine Studie aus Großbritannien mit über 100.000 Teilnehmenden, die sieben Tage lang ein solches Gerät trugen. Dabei zeigten sich deutliche Unterschiede zwischen Personen, die später an Parkinson erkrankten, und solchen, die gesund blieben. Abweichende Bewegungsmuster lassen sich danach schon sieben Jahre vor der Parkinsondiagnose feststellen. Auch Veränderungen beim Sprechen, der nächtlichen Atmung und des EKG liefern Hinweise auf eine anstehende Erkrankung: KI-Modelle können aus den jeweiligen Daten ein erhöhtes Erkrankungsrisiko herauslesen.
Eine weitere technische Innovation stammt aus der Arbeitsgruppe um Professor Gregoire Courtine von der École Polytechnique Fédérale de Lausanne: Sie hatte bereits Querschnittsgelähmten über eine Hirn-Rückenmarkbrücke das Gehen beigebracht. Kernstück der Technik ist ein epiduraler Stimulator, welcher Signale aus dem Gehirn verarbeitet und damit noch funktionsfähigen Nerven unterhalb der Rückenmarksläsion füttert. Die Technik lässt sich jedoch auch nutzen, um schwerwiegende Gangblockaden, das „freezing of gait“ (FOG), zu verhindern. So wurde ein epiduraler Stimulator einem Patienten mit seit 30 Jahren bestehender Parkinsonkrankheit implantiert, der aufgrund der Blockaden immer wieder schwer stürzte und kaum noch ohne Unterstützung gehen konnte. Wie Storch erläuterte, normalisierten sich mit der Stimulation alle wesentlichen Gangparameter, die Sturzfrequenz nahm dramatisch ab, die Lebensqualität erheblich zu – der Mann konnte wieder weitgehend normal und unauffällig gehen [3]. Derzeit wird das Verfahren in einer größeren Studie geprüft.
Quellen:
[1] Auftaktpressekonferenz zum Deutschen Kongress für Parkinson und Bewegungsstörungen in Rostock: Parkinson Update 2024. Neues aus Forschung, Diagnostik und Therapie. Mittwoch, 24.4.2024.
[2] Pagan G et al. Prasinezumab slows motor progression in rapidly progressing early-stage Parkinson’s disease. Nature Medicine 2024; https://www.nature.com/articles/s41591-024-02886-y
[3] Milekovic T et al. A spinal cord neuroprosthesis for locomotor deficits due to Parkinson’s disease. Nature Medicine 2023; https://www.nature.com/articles/s41591-023-02584-1