Lücken in der Versorgung von Hämodialyse-Patient*innen schließen

Der mit chronischen Nierenerkrankungen assoziierte Pruritus (CKD-aP), auch als urämischer Pruritus bezeichnet, kommt häufig vor. Dennoch wird die Therapie des CKD-aP von ärztlicher Seite oft als weniger dringlich eingestuft, da die betroffenen Patient*innen oft multimorbid sind und damit ohnehin schon polypharmazeutisch behandelt werden. Für die Betroffenen ist der Pruritus jedoch sehr belastend, er wirkt sich negativ auf Lebens- und Schlafqualität sowie die Psyche aus. Auch die Komplikationsrate und die Mortalität sind bei Patient*innen mit CKD-aP erhöht. Der selektive, peripher wirksame Kappa-Opioidrezeptor-Agonist Difelikefalin† könnte das Management dieser bisher unterschätzten Erkrankung grundlegend verändern, wie die Ergebnisse des klinischen Entwicklungsprogramms nahelegen. Der CKD-aP ist ein häufiges und unterschätztes Phänomen, das weltweit zwischen 26% und 48% der Hämodialyse-Patient*innen in einer moderaten bis schweren Form betrifft, wie die Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) 2012–2015 ergab [1]. Dieser intensive generalisierte Juckreiz kann langfristig vielfältige Konsequenzen für die Patient*innen haben (Abb. 1) [2–4]. Die Patient*innen versäumen aufgrund der Symptomatik im Jahr mitunter mehrere Dialysesitzungen, es kommt zu vermehrten Hospitalisierungen aufgrund kardiovaskulärer Komplikationen und hautbedingter Folgeerkrankungen wie Infektionen [4]. Der CKD-aP beeinträchtigt die Lebensqualität, die sich mit zunehmender Juckreiz-Problematik weiter verschlechtert [3]. Diese beeinträchtigte Lebensqualität kann bei vielen Patient*innen über mehrere Jahre bestehen bleiben. Abb. 1 CKD-assoziierter Pruritus (CKD-aP) geht für Betroffene und das Gesundheitssystem mit einer hohen Belastung einher, modifiziert nach [2–4] Springer Medizin Verlag GmbH × Die Belastung durch den Juckreiz und die Hautveränderungen schränken die Patient*innen in ihrer Arbeitsfähigkeit und ihrem Sozialleben ein, nicht zuletzt, da sie sich stigmatisiert fühlen [1]. Studien konnten darüber hinaus zeigen, dass die meisten Patient*innen mit urämischem Pruritus unter einem gestörten und unruhigen Schlaf leiden und in dieser Gruppe häufiger eine Depression diagnostiziert wird als bei CKD-Patient*innen, die nicht von Juckreiz geplagt werden [1, 2]. Bei schwerem CKD-aP ist die Prognose schlechter als die der CKD-Patient*innen ohne Pruritus, einschließlich einer erhöhten Mortalität. Je ausgeprägter der CKD-aP ist, desto größer sind die ökonomischen Folgen für das Gesundheitssystem und desto höher fallen die dialysebezogenen Gesamtbehandlungskosten aus [4]. Die Gesamttherapiekosten des CKD-aP sowie die durch Selbstzahler getragenen Kosten müssen noch in Studien evaluiert werden. Mangelnde Awareness und ... Chronischer Pruritus ist ein unangenehmes Hautjucken, das zu dem starken Impuls führt, sich zu kratzen und länger als sechs Wochen durchgängig anhält. Dieser chronische Pruritus kann mild ausgeprägt sein, aber auch moderate/schwere Formen annehmen (Numeric Rating Scale, NRS). Verursacht werden kann der Juckreiz durch viele Haut- und systemische Erkrankungen. Der CKD-aP tritt oft bilateralsymmetrisch auf und kann lokalisiert oder generalisiert ausgeprägt sein. Die Erkrankung ist mit sichtbaren und schmerzhaften Läsionen verbunden, blutige Kratzspuren und tiefe Narben sind häufig die Folge. Trockene Haut (Xerose) ist bei etwa 50–85% der Patient*innen vorhanden [6]. Sie ist wahrscheinlich ein wesentlicher Faktor für den Schweregrad des CKD-aP, aber nicht die einzige Ursache [6]. Allerdings verstärkt die Xerose häufig den Juckreiz, und diese Patient*innen sind prädestiniert für eine schlechte Wundheilung [6]. Kontinuierliches Kratzen resultiert in weiterer Hautschädigung und Inflammation, die den CKD-aP befördert und chronifizieren lässt. ... herausfordernde Diagnostik Der CKD-assoziierte Pruritus (CKD-aP) ist eine Ausschlussdiagnose. Neben anderen dermatologischen Entitäten sollten beispielsweise parasitäre Hauterkrankungen durch die interdisziplinäre Zusammenarbeit mit einem/r Dermatolog*in abgeklärt und ausgeschlossen werden. Auch hepatobiliäre, hämatologische, endokrinologische oder neurologische Ursachen gilt es zu berücksichtigen, ebenso wie die Möglichkeit eines medikamentös induzierten Pruritus [7]. Da es keine feste Definition der Diagnose CKD-aP gibt, ist die Patientenpopulation heterogen und die ermittelten Prävalenzwerte unterscheiden sich erheblich. Zu selten erkannt und zu wenig thematisiert Dass Juckreiz und CKD miteinander zusammenhängen, wird von den Patient*innen oft nicht richtig eingeschätzt. Die Betroffenen melden ihre Hautsymptome selten dem/der Nephrolog*in. Die Angst vor zusätzlichen Medikamenten, erfolglose Behandlungen in der Vorgeschichte sowie eine wahrgenommene Bagatellisierung sind nur einige der Gründe, warum Patient*innen den Juckreiz nicht bei ihrem/ihrer Ärzt*in ansprechen [8]. Gleichzeitig wird die Häufigkeit des CKD-aP auch von Ärzt*innen unterbewertet. Die Mehrheit der leitenden Ärzt*innen schätzt die Inzidenz von schwerem Pruritus auf 20% [1]. Um die mitunter schwerwiegenden Folgen der CKD-aP zukünftig reduzieren zu können, sollten die betroffenen Dialyse-Patient*innen das Thema ansprechen, umgekehrt sollten auch Nephrolog*innen aktiv danach fragen. Das Erkennen eines behandlungsbedürftigen Pruritus beinhaltet nicht nur, die Symptome (Kasten) festzustellen, sondern auch, dass die Intensität beurteilt wird und der Einfluss auf die Lebensqualität verstanden wird. „Es ist wichtig, sich dem Thema proaktiv zu widmen,“ forderte Prof. Dr. Martin Kimmel, Göppingen, während seines Vortrags auf der 14. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGFN). „Wir müssen verstehen, welche Bedeutung der Juckreiz für unsere Patient*innen hat und wie stark der Einfluss auf Arbeitsleben, Sozialverhalten und Schlaf ist. Depressive Verstimmungen oder auch Depressionen können die Folge sein,“ führte Kimmel weiter aus. Aktuelle Therapieoptionen limitiert In der internationalen prospektiven DOPPS wurden Hämodialyse-Patient*innen zur aktuellen und vorangegangenen Therapie ihres Juckreizes befragt. Ein Großteil der Patient*innen, die häufig oder immer mit dem Juckreiz zu tun haben, wenden demnach topische Präparate an und 28% eine orale Medikation. 18% der befragten Patient*innen nutzen gar keine Therapie. Eher selten wird eine Bestrahlung mit ultraviolettes Licht eingesetzt [1]. Ärzt*innen verordnen oder empfehlen in erster Linie Antihistaminika, für die es in der Indikation CKD-aP nahezu keine Daten gibt. Alternativ werden zudem Kortikosteroide eingesetzt (Abb. 2) [1]. Regional verschieden wird von Nephrolog*innen auch Gabapentin in der Erst-, Zweit- oder Drittlinientherapie eigesetzt. Gabapentin ist jedoch mit unterschiedlichen Nebenwirkungen assoziiert, besonders häufig ist die Dosis durch den sedierenden Effekt limitiert [1]. Dadurch ist eine adäquate Dosierung, mit der der Juckreiz beherrscht werden könnte, nicht bei allen Patient*innen anwendbar. Aufgrund von ZNS-dämpfenden Nebenwirkungen ist auch der Einsatz von Pregabalin limitiert. Abb. 2 Eine Reihe von Wirkstoffen wird ohne indikationsbezogene Zulassung (off-label) für die Behandlung des CKD-aP eingesetzt, modifiziert nach [1] Springer Medizin Verlag GmbH × Derzeit gibt es für den CKD-aP keine zugelassenen Therapien in Europa, für Off-Label-Behandlungen wurden eine eingeschränkte Wirksamkeit oder erhebliche Nebenwirkungen dokumentiert, was auf einen ungedeckten medizinischen Bedarf hinweist [11, 12]. Aufgrund fehlender zugelassener Präparate sind auch Leitlinien beschränkt, es fehlt an belastbaren Empfehlungen [13]. Die Pathogenese des CKD-aP ist bisher nur unvollständig verstanden. Erklärungsansätze sind eine metabolische Dysbalance oder eine überschießende Reaktion des Immunsystems und/oder eine Störung im endogenen Opioidsystem. Besonders periphere Kappa-Opioidrezeptoren scheinen ausschlaggebend an der Entstehung des chronischen Juckreizes beteiligt zu sein [14, 15]. CKD-aP: Opioidrezeptor-Aktivität aus der Balance Die drei Subtypen von Opioidrezeptoren, Mu, Kappa und Delta, sind an der Modulation von Schmerzsignalen beteiligt. Diese Rezeptor-Subtypen sind im zentralen Nervensystem (ZNS), in Geweben des peripheren Nervensystems (PNS) wie Haut und Eingeweide sowie im Immunsystem zu finden. Morphin, das am weitesten verbreitete Opioid-Analgetikum, wirkt in erster Linie über die Aktivierung des Mu-Opioidrezeptors im ZNS und PNS und ist als solches mit vielfältigen Nebenwirkungen verbunden, darunter Sedierung, Atemdepression, Missbrauchsanfälligkeit und Konstipation. CKD-aP ist durch ein Ungleichgewicht der Opioidrezeptor-Aktivität gekennzeichnet. Die Aktivierung von Mu-Opioidrezeptoren fördert die Juckreizempfindung, während die Aktivierung von Kappa-Opioidrezeptoren antagonistisch wirkt (Abb. 3) [16]. Die Aktivierung von Kappa-Opioidrezeptoren auf peripheren sensorischen Neuronen kann also die Juckreiz-Weiterleitung reduzieren, wodurch sich ein neuartiger therapeutischer Ansatz ergibt. Ausgangspunkt ist dabei die Aktivierung der Kappa-Opioidrezeptoren, ohne die mit der Aktivierung von Mu-Opioidrezeptoren verbundenen Nebenwirkungen zu erzeugen. Abb. 3 Die Aktivierung von Kappa-Opioidrezeptoren (KOR) auf peripheren sensorischen Neuronen kann die Juckreiz-Signalisierung reduzieren, modifiziert nach [16] Springer Medizin Verlag GmbH × Klinisches Entwicklungsprogramm zu Difelikefalin Im August 2021 wurde der Kappa-Opioidrezeptor-Agonist Difelikefalin als erste Behandlungsoption für mittelschweren bis schweren Juckreiz bei erwachsenen CKD-Patient*innen unter Hämodialyse von der Food and Drug Administration in den USA zugelassen. Difelikefalin ist ein peripher wirkender selektiver Kappa-Opioidrezeptor-Agonist, der den Juckreiz durch Aktivierung von Kappa-Opioidrezeptoren auf peripheren Neuronen hemmen kann. Die Aktivierung von Opioidrezeptoren in peripheren Neuronen und Keratinozyten reduziert sensorische Impulse zum ZNS, wodurch die Schmerzsignale verringert werden. Indem Kappa-Opioidrezeptoren auf Immunzellen, einschließlich Monozyten und T-Lymphozyten, aktiviert werden, wird die Freisetzung von entzündungsfördernden Prostaglandinen verringert [17]. Aufgrund der hydrophilen Struktur überwindet die Substanz nicht die Blut-Hirn-Schranke und verursacht daher keine Opioid-typischen Nebenwirkungen (z.B. Atemdepression). Difelikefalin wirkt nicht an Mu-Opioidrezeptoren, welche die euphorische Wirkung traditioneller Opioid-Medikamente vermitteln [17]. Somit ist kein Abhängigkeitspotenzial zu erwarten. Difelikefalin wird üblicherweise dreimal wöchentlich nach der Dialysesitzung als i.v. Bolus verabreicht, erhöht also nicht die Tablettenlast der Patient*innen und kann so mühelos in die vorhandene Routine integriert werden [17]. Bereits Phase-II-Studien mit Patient*innen, die unter Hämodialyse einen mittelschweren bis schweren Pruritus zeigten, demonstrierten eine klinisch bedeutsam reduzierte Juckreizintensität. Auch juckreizbezogene Lebensqualität und Schlaf waren deutlich besser als in der Placebo-Gruppe. Neben den Phase-II-Studien wurden insgesamt vier Phase-III-Studien aufgesetzt (Kalm-1/2 & CLIN3101/3105). Kalm-1/2 weisen sehr ähnliche Protokolle auf, was eine kombinierte Auswertung erlaubt. Auf die 12-wöchige Behandlung folgte eine 52-wöchige offene Erhaltungsphase (Open-Label-Extension, OLE). Difelikefalin: Juckreiz gelindert, Lebensqualität verbessert In die doppelblinde, randomisierte und placebokontrollierte Phase-III-Studie Kalm-1 wurden 378 wegen chronischer Nierenerkrankung hämodialysierte Patient*innen eingeschlossen, die an einem mittelstarken bis starken Pruritus litten. Randomisiert erhielten sie für 12 Wochen Difelikefalin (0,5µg/kg Körpergewicht) oder Placebo dreimal wöchentlich. Primärer Endpunkt war eine Verbesserung von mindestens drei Punkten vom Ausgangswert in Woche 12 im durchschnittlichen Wochenscore (WI-NRS, Worst Itching Intensity Numerical Rating Scale; Abb. 4) [18]. Abb. 4 Phase-III-Studie KALM-1: Bei Hämodialyse-Patient*innen mit eingangs mittelstarkem bis starkem Pruritus nahm dieser unter Difelikefalin-Therapie bis Woche 12 signifikant ab, modifiziert nach [18] Springer Medizin Verlag GmbH × Der primäre Endpunkt wurde bei 51,9% (82/158) der Patient*innen unter Difelikefalin und in der Placebo-Gruppe bei 30,9% der Patient*innen (51/165) erreicht (Odds Ratio 2,49; p<0,001). Der Behandlungseffekt war dabei schon nach der ersten Woche sichtbar [18]. Auch in allen sekundären Endpunkten war Difelikefalin Placebo überlegen. So wurde der Juckreiz bei deutlich mehr Patient*innen um mindestens vier Score-Punkte vermindert. Unter der Therapie mit Difelikefalin verbesserte sich die juckreizbezogene Lebensqualität – beurteilt mittels der Skalen Skindex 10 und Skindex-5D – deutlich stärker als im Placebo-Arm (Abb. 5). KALM-1 und -2 wurden als unverblindete Nachbeobachtungsstudien fortgeführt, um das Sicherheitsprofil von Difelikefalin für weitere 52 Wochen zu untersuchen (Abb. 6). Abb. 5 Therapieeffekt im Skindex-10-Score nach 12 Wochen, modifiziert nach [18] Springer Medizin Verlag GmbH × Prof. Dr. Bernd Schröppel, Ulm, fasste zusammen: „Die Studiendaten für Difelikefalin zeigen eine effektive Reduktion der Intensität des Juckreizes und der juckreizbezogenen Lebensqualität[seinschränkung] und geben Einblicke in die potenzielle Effektivität von Difelikefalin in der realen Welt bei Patient*innen mit moderaten bis schwerem CKD-aP.“ Abb. 6 Gepoolte Analyse aus Kalm-1 und -2: Mit Difelikefalin erzielte Verbesserungen hielten während der 52-wöchigen offenen Phase an, und auch Patient*innen, die zunächst Placebo erhalten hatten, sprachen auf Difelikefalin vergleichbar gut an, modifiziert nach [19] Springer Medizin Verlag GmbH × Gutes Sicherheitsprofil Unerwünschte Wirkungen wurden von 68,8% der Patient*innen unter Difelikefalin und von 62,2% unter Placebo berichtet. Häufigste Nebenwirkungen in der Difelikefalin-Gruppe waren Durchfall, Benommenheit und Erbrechen. Sie waren meist leicht bis mittelschwer und klangen ohne Folgen ab [18]. Die bisherigen Studien mit Difelikefalin zeigten kein Missbrauchspotenzial und keine Anzeichen einer körperlichen Abhängigkeit [17]. Für Difelikefalin gibt es keine veröffentlichten Kontraindikationen. Bisherige Studien wurden an Patient*innen mit Komorbiditäten und Polypharmazie durchgeführt, die eine allgemeine Anwendbarkeit von Difelikefalin mit geringem Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen vermuten lassen. Difelikefalin beeinflusst die Leberenzyme nicht [17]. Fazit CKD-aP wird derzeit noch zu selten erkannt und von Patient*innen zu selten thematisiert, obwohl der Leidensdruck hoch ist. Somit besteht ein durchaus relevanter ungedeckter Therapiebedarf (unmet medical need), denn derzeit sind in Europa keine effektiven und speziell für CKD-aP zugelassenen Therapien verfügbar. Durch einen neuen Therapieansatz und die bisherigen klinischen Ergebnisse für Difelikefalin zeichnen sich deutliche Fortschritte in der Behandlung des CKD-assoziierten Pruritus ab. Einer ganzheitlichen Versorgung dieser Patient*innen sollte eine proaktive Diagnostik und eine interdisziplinäre Zusammenarbeit zugrunde liegen. †Difelikefalin ist derzeit nicht für die Behandlung von CKD-aP zugelassen. CKD-assoziierter Pruritus (CKD-aP) – das Wichtigste in Kürze Prävalenz: Tritt moderat bis schwer ausgeprägt bei 26–48% der Hämodialyse-Patient*innen auf [1]. Symptome: Anhaltender und häufig generalisierter Juckreiz während und zwischen den Dialysebehandlungen. Die Intensität variiert bis hin zu völliger Unruhe im Laufe des Tages und der Nacht. Die körperliche Untersuchung zeigt ggf. sichtbare Läsionen, Kratzspuren und Vernarbungen [1, 15]. Folgen: Der CKD-aP ist verbunden mit einer erheblich reduzierten Lebensqualität, Depressionen, schlechter Schlafqualität, einer erhöhten Hospitalisierungsrate und Sterblichkeit [2–4]. Diagnose: Erfordert den Ausschluss anderer möglicher Ursachen für den Juckreiz. Schweregrad wird mit standardisierten Skalen festgestellt (z.B. WI-NRS, Worst Itch Numeric Rating Scale). Therapie: Es fehlt an belastbaren Empfehlungen. Eine Reihe von Wirkstoffen wird zur Behandlung des Juckreizes eingesetzt. In Europa gibt es bisher keine spezifisch zugelassene Therapie (USA: Zulassung Difelikefalin im August 2021). Literatur Rayner HC et al., Clin J Am Soc Nephrol 2017, 12:2000–2007 Pisoni RL et al., Nephrol Dial Transplant 2006, 21:3495–3505 Mathur VS et al., Clin J Am Soc Nephrol 2010, 5:1410–1419 Ramakrishnan K et al., Int J Nephrol Renovasc Dis 2013, 19:1–12 Narita I et al., Kidney Int 2006, 69:1626–1632 Shirazian S et al., Int J Nephrol Renovasc Dis 2017, 10:11–26 Weisshaar E et al., Acta Derm Venereol 2019, 99:469–506 Aresi G et al., J Pain Symptom Manag 2019, 58:578–586 Sukul N et al., Kidney Med 2020, 3:42–53 Inui S, Clin Cosmet Investig Dermatol 2015, 8:249–255 Simonsen E et al., Am J Kidney Dis 2017, 70:638–655 Malekmakan L et al., Dermatol Ther 2018, 31:e12683 Combs SA et al., Semin Nephrol 2015, 35:383–391 Wieczorek A et al., J Eur Acad Dermatol Venereol 2020, doi:10.1111/jdv.16360 Mettang T, Kremer AE, Kidney Int 2015, 87:685–691 Liu T et al., Pflugers Arch 2013, 465:1671–1685 Pilla JE, Devulapally P, Difelikefalin. [Updated 2021 Aug 31]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing 2021; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK574566/ (letzter Abruf 25.11.2021) Fishbane S et al., N Engl J Med 2020, 382:222–232 Fishbane S et al., NKF Spring Clinical Meetings 2021, Abstract 87/Poster Presentation Impressum „Kratzen und (K)ein Ende? Perspektiven für die Behandlung von Dialyse-Patienten mit CKD-assoziiertem Pruritus“ Satellitensymposium anlässlich der 14. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGFN), online/Rostock, 23. September 21 Bericht: Tony Sommer, Hamburg Artikel gedruckt als Report Pharmawissen aktuell 504372 in: Der Nephrologe 1/2022 Mit freundlicher Unterstützung der Vifor Pharma Deutschland GmbH, München Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Sabine Jost Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF - CKD-assoziierter Pruritus - Lücken in der Versorgung von Hämodialyse-Patient*innen schließen

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