Neue Therapien zur Prognoseverbesserung bei kardiogenem Schock werden dringend benötigt. Deutsche Kardiologen prüfen mit Adrecizumab nun einen Wirkstoffkandidaten, der helfen soll, das Schockgeschehen zu durchbrechen.
Bei kardiogenem Schock, der häufig infolge eines akuten Myokardinfarktes entsteht, ist das Sterberisiko mit 40% bis 50% nach wie vor hoch. Patienten, die überleben, leiden oft unter schweren Folgeschäden. Trotz aller Fortschritte in der Herzinfarkt- und Herzinsuffizienz-Behandlung hat sich an diesem sehr unbefriedigenden Zustand bislang wenig geändert.
Ein Team von Wissenschaftlern um PD Dr. Mahir Karakas vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf und Prof. Ulf Landmesser, Charité-Universitätsmedizin Berlin, will nun in der ACCOST-HH-Studie einen neuen Wirkstoffkandidaten testen, der an zentralen Pathomechanismen des Schockgeschehens ansetzt und auf diese Weise, so die Hoffnung, das hohe Sterberisiko reduzieren könnte. Ihr Konzept hat die ACCOST-HH-Studiengruppe jetzt im „European Heart Journal“ vorgestellt.
Angriff auf die „tödliche Trias“
Die in der multizentrischen Phase-II-Studie geprüfte Behandlungsstrategie zielt darauf ab, der bei kardiogenem Schock pathophysiologisch wirksamen „tödliche Trias“ entgegenzuwirken. Zu diesem Trio zählen der Tod der Herzzellen, überschießende Entzündungsreaktionen und der Verlust der Barrierefunktion der Blutgefäße (vascular integrity).
Der Verlust der vaskulären Integrität bei kardiogenem Schock ist auf eine Schädigung der die innere Gefäßwand auskleidenden Endothelzellen zurückzuführen. Dadurch kommt es zum sogenannten „vascular leakage", also zu einer erhöhten Durchlässigkeit der Gefäße mit daraus resultierender Bildung von Ödemen, die wiederum die Versorgung der Gewebe mit Sauerstoff verschlechtern.
Adrecizumab soll Wirkung von Adrenomedullin verstärken
Die ACCOST-HH-Studiengruppe hofft, mithilfe des monoklonalen Antikörpers Adrecizumab diese Pathomechanismen durchbrechen und so die Organfunktion nach kardiogenem Schock positiv beeinflussen zu können. Adrecizumab ist dabei aber eher ein Vehikel und nicht der eigentlich wirksame Akteur bei der Durchbrechung der pathophysiologischen Kaskade. Das ist vielmehr das Peptidhormon Adrenomedullin.
Adrenomedullin reduziert unter anderem als wichtiger Regulator der vaskulären Barrierefunktion die erhöhte Durchlässigkeit der Blutgefäße. Es wirkt zudem entzündungshemmend, fördert das Überleben von Kardiomyozyten bei kardialer Ischämie und verhindert deren programmierten Zelltod.
Allerdings hat sich gezeigt, dass eine direkte therapeutische Anwendung von Adrenomedullin aufgrund von pharmakokinetischen Limitierungen nicht praktikabel ist. Hier kommt der Wirkstoff Adrecizumab ins Spiel.
Adrecizumab, ein vom Unternehmen Adrenomed entwickelter monoklonaler Antikörper, der keine inhibitorische Wirkung ausübt, bindet an Adrenomedullin und verlangsamt so den Abbau des Peptidhormons. Dadurch erhöht sich die intravaskuläre Verfügbarkeit von funktionalem Adrenomedullin, was wiederum, so die Erwartung, dessen schützenden Effekt auf die Integrität der Blutgefäße verstärkt.
Rekrutierung der Teilnehmer soll 2020 abgeschlossen sein
Den Beweis, dass dieser innovative Therapieansatz tatsächlich die hohe Sterblichkeit bei kardiogenem Schock verringert, muss nun die ACCOST-HH-Studie erbringen. In diese randomisierte Phase-II-Studie sollen bis zu 300 Patienten aufgenommen werden. Innerhalb von 48 Stunden nach Schockbeginn sollen sie entweder eine Behandlung mit Adrecizumab (8 mg/kg Körpergewicht als Einzeldosis) oder Placebo additiv zur Standardtherapie, über die jeweils vor Ort entschieden wird, erhalten.
Primärer Endpunkt der Studie ist die Anzahl der Tage ohne notwendige kardiovaskuläre Organunterstützung (einschließlich mechanische Kreislaufunterstützung) im ersten Monat nach Behandlungsbeginn. Der erste Teilnehmer ist im April 2019 in die Studie aufgenommen worden. Die Rekrutierung der vollständigen Studienpopulation an den beteiligten Herzzentren, die sich alle durch eine hohe Expertise in der Behandlung des kardiogenen Schocks auszeichnen, soll 2020 abgeschlossen sein.
Sobald die 30-Tage-Ergebnisse für die ersten 150 Patienten der Phase-II-Studie vorliegen, soll ACCOST-HH – im Fall eines positiven Trends bei der Mortalität in der Adrecizumab-Gruppe – in eine Phase-II/III-Studie umgewandelt und mit der Rekrutierung der Teilnehmer bis zur nächsten Zwischenanalyse der Daten alle 300 Patienten fortgefahren werden.