Prospektive Untersuchung der extrakraniellen Duplexsonographie zum Nachweis des zerebralen Perfusionsstillstands bei Patienten mit irreversiblem Hirnfunktionsausfall

Eine Gruppe von 136 konsekutiven Patienten mit schweren Hirnschäden unterschiedlicher Ätiologie (Tab. 1) wurde zwischen Januar 2019 und Juni 2022 prospektiv auf das Vorliegen eines irreversiblen Hirnfunktionsausfalls untersucht. Einschlusskriterium für die Studie war eine nach Richtlinie der BÄK (4. Fortschreibung [14]) abgeschlossene IHA-Diagnostik. Ausschlusskriterien waren Faktoren, die die CCD nach Richtlinie potenziell beeinflussen (große Knochendefekte oder fehlendes pulsatiles Strömungsprofil bei Patienten an der venoarteriellen extrakorporalen Membranoxygenierung [vaECMO]). Außerdem wurden Patienten mit unvollständiger Hirnstammareflexie ausgeschlossen.

Im Universitätsklinikum Freiburg wird der IHA gemäß den von der BÄK veröffentlichten Richtlinien von einem Team erfahrener Neurointensivmediziner diagnostiziert (d. h. Durchführung der Untersuchungen durch 2 Fachärzte für Neurologie, Zusatzbezeichnung neurologische Intensivmedizin, mehrere Jahre Erfahrung sowohl in der klinischen Untersuchung hirntoter Patienten als auch in der Durchführung der Zusatzverfahren in jeweils mehr als 100 Fällen). Dieses Team wird bei allen Intensivpatienten des Klinikums mit klinischem Verdacht auf IHA (d. h. schwere Hirnschädigung im Schädel-CT oder -MRT und vermuteter Hirnstammareflexie) konsultiert, meist im Zusammenhang mit der Frage einer möglichen Organspende, aber auch im Rahmen der „end of life care“ und damit verbundenen Entscheidungsfindung über die Fortsetzung oder Beendigung intensivmedizinischer Maßnahmen. Alle im Folgenden genannten, durch das Studienteam durchgeführten Untersuchungen erfolgten > 24 h nach der ersten Feststellung der o. g. klinischen Anzeichen des IHA durch die Stationsärzte der jeweiligen Intensivstationen.

Bei jedem Patienten wurde richtliniengemäß (i) zunächst eine gründliche Analyse hinsichtlich der Voraussetzungen des IHA durchgeführt und nach Prüfung alternativer Faktoren, die den komatösen Bewusstseinszustand des Patienten ganz oder teilweise erklären könnten, (ii) eine klinische Untersuchung der Hirnstammreflexe einschließlich Apnoetest durchgeführt.

Patienten mit unvollständiger Hirnstammareflexie und Patienten, bei denen die TCCD zum Irreversibilitätsnachweis nach Richtlinie (4. Fortschreibung) nicht zugelassen war (große Defekte des Schädelknochens oder zu niedriger kardialer Eigenauswurf [vaECMO], d. h. duplexsonographisch kein pulsatiles Flusssignal ableitbar), wurden von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

Nach Abschluss der offiziellen IHA-Diagnostik wurde durch den bez. des Ergebnisses der offiziellen apparativen IHA-Diagnostik verblindeten 2. Untersucher eine CCD der extra- und (falls nicht bereits zum Irreversibilitätsnachweis eingesetzt) intrakraniellen hirnversorgenden Gefäße durchgeführt (Philips CX50® [Philips, Amsterdam, Niederlande] oder Toshiba [Toshiba, Tokio, Japan] Aplio® 400, L12‑3 Breitband-Linear-Array-Schallkopf, Frequenzspektrum 3–12 MHz und S5‑1 Breitband-Reinwellen-Sektor-Array-Schallkopf, Frequenzspektrum 1–5 MHz).

Bei Patienten, bei denen die TCCD gar nicht oder nicht bei allen richtliniengemäß geforderten Gefäßabschnitten möglich bzw. inkonklusiv (TCCD?) war oder die Zeichen des ZP fehlten (TCCD−), wurde durch einen der Untersucher ergänzend ein EEG abgeleitet (Natus [Natus Neurology Inc., Middleton, WI, USA] Deltamed itmed®-Gerät mit Natus Neurofile®-Software auf einem Lenovo [Lenovo Ltd., Hongkong, China] ThinkPad®-Laptop, 23 Stahlnadelelektroden, 10–20 Platzierung, Elektrodenimpedanz 1–5 kΩ, Hochpassfilter 70 Hz, Tiefpassfilter 0,53–0. 16 Hz/Zeitkonstante 0,3–1 s, Verstärkung 2 μV/mm, wiederholte Applikation von Schmerzreizen im Gesicht und an den Extremitäten, auditive und visuelle Reize, zusätzliche Montage mit doppelter Elektrodendistanz, Ableitedauer > 30 min). Bei Artefakten im Sinne von Skalp-EMG-Restaktivität erfolgte die Gabe kurz wirksamer Muskelrelaxanzien (z. B. Rocuronium i.v.).

Primärer Endpunkt der Studie war der Nachweis der geforderten Flusssignale des ZP in allen 4 extrakraniellen hirnversorgenden Gefäßen bei Durchführung der Untersuchung > 24 h nach dem Auftreten der ersten klinischen Symptome eines IHA.

Weiterhin erfolgte die Überprüfung der Hypothese, dass der Nachweis der Flusssignale eines ZP bei reiner Untersuchung der extrakraniellen hirnversorgenden Gefäße in einer höheren Anzahl der Fälle gelingt als bei Untersuchung der nach Richtlinie vorgeschriebenen intrakraniellen Gefäßabschnitte mittels TCCD (H1, Alternativhypothese).

Die Daten wurden nach Kolmogorov-Smirnov-Testung bei fehlender Normalverteilung als Median und Interquartilsabstand (IQR) angegeben. Der Nachweis des ZP in den 4 extrakraniellen hirnversorgenden Gefäßen wurde mit der Feststellung des IHA in der IHA-Diagnostik sowie den erfolgten apparativen Verfahren im Rahmen der IHA-Diagnostik mittels χ²-Test verglichen und die Spezifität, Sensitivität sowie der positive (PPV) und negative (NPV) prädiktive Wert berechnet. Alle statistischen Analysen wurden mit dem Softwarepaket IBM® SPSS® Statistics 21 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA) durchgeführt.

Von 01/2019 bis 06/2022 wurden insgesamt 136 IHA-Untersuchungen durchgeführt. Die Patientencharakteristika aller Patienten und weitere Details zu den Untersuchungen sind in Tab. 1 dargestellt, das Einschlussschema ist in Abb. 1 dargestellt.

Neun Patienten wurden aufgrund einer inkompletten Hirnstammareflexie ausgeschlossen, bei weiteren 13 Patienten war eine Sonographie nicht erlaubt (keine Richtlinienkonformität gemäß 4. Fortschreibung) oder nicht möglich. Dies war auf große Knochendefekte (n = 8) oder ein niedriges Herzzeitvolumen bei Patienten mit vaECMO (n = 5) zurückzuführen.

Somit wurden 114 Patienten mit nachgewiesener Hirnstammareflexie und richtliniekonformer Sonographie eingeschlossen.

Die Validität der ECCD wurde im Vergleich mit dem Ergebnis der zum IHA passenden (IHA+) oder nichtpassenden (IHA−) 3‑stufigen IHA-Diagnostik bestimmt (Tab. 2). Diese war bei allen 114 Patienten mittels apparativen Irreversibilitätsnachweises erfolgt, entweder mit TCCD oder mit EEG.

Von den 99 Patienten mit IHA+ zeigten 94 Patienten auch einen ECCD+ Befund und 5 Patienten einen ECCD− Befund (entsprechend 5 falsch-negativen Testergebnissen). Unter den 15 IHA− Patienten fand sich bei keinem der Patienten ein ECCD+ Befund und in allen 15 Patienten ein ECCD− Befund. Die ECCD zeigt eine Spezifität und einen PPV von 1,0, die Sensitivität liegt bei 0,949 und der NPV bei 0,75 (siehe auch Abb. 2).

Die Ergebnisse der TCCD und ECCD für alle 114 Patienten sind in Tab. 3 zusammengefasst.

Beispiele für alle drei gefundenen Konstellationen: ECCD+/TCCD+; ECCD+/TCCD?; ECCD−/TCCD− zeigt Abb. 2.

Bei den 99 Patienten mit IHA+ gelang der Nachweis eines ZP mittels ECCD signifikant häufiger als mittels TCCD (in 94 vs. 56 Fällen, p = 0,013), sodass die Alternativhypothese zutreffend ist.

Bei 20 Patienten ergab die ECCD keinen zum IHA passenden Befund (i.e. ECCD−), bei all diesen Patienten zeigte die TCCD ebenfalls keinen Perfusionsstillstand.

Bei diesen 20 Patienten erfolgte ergänzend ein EEG, welches in 15 Fällen mit der ECCD übereinstimmte und noch Restaktivität zeigte. In den verbleibenden 5 Fällen zeigte das EEG eine Nulllinie.

Bei allen 5 Patienten lag als Ursache der Hirnschädigung eine Hypoxie vor (5-mal post kardiopulmonaler Reanimation (CPR), 3 davon unter vaECMO-Therapie). Der Zeitpunkt, zu dem die IHA-Diagnostik bei diesen Patienten erfolgte, lag in allen Fällen > 72 h nach dem Auftreten der ersten klinischen Symptome des IHA (Median 74 h, IQR 4).

Die Anwendung der ECCD war bei allen 114 Patienten möglich und einfach durchführbar (auch wenn z. T. zentrale Venenkatheter in der benachbarten V. jugularis interna einlagen, was zuvor als mögliche Limitation diskutiert worden war [20]), inkonklusive Ergebnisse fanden sich nicht. Zu dem gleichen Ergebnis war auch eine kleine prospektive Studie an 20 Patienten zur Anwendung der ECCD im Rahmen der IHA-Diagnostik gekommen [18].

Mittels TCCD war in unserer Studie bei einem Drittel der Patienten der Nachweis der Irreversibilität des klinischen Hirnfunktionsausfalls nicht möglich. Die intrakraniellen Gefäße waren bei 23 % (i.e. 26 von 114) gar nicht, bei 8 % (i.e. 9 von 114) nur teilweise darstellbar. In früheren Studien war dies bei 27–43 % der Fall[17, 22]. In unserer Studie war dies hauptsächlich auf komprimierte Gefäße infolge von massiv erhöhtem intrakraniellem Druck (ICP) oder auf verzerrte anatomische Verhältnisse aufgrund ausgedehnter zerebraler Läsionen oder Ödeme zurückzuführen, ein fehlendes temporales Schallfenster lag bei 10 Patienten vor. In einer retrospektiven Studie zur Anwendung der ECCD im Rahmen der IHA-Diagnostik hatte sich eine niedrigere Sensitivität als in unserer Studie gezeigt [16]. Frühere Studien diskutieren, dass die Beurteilung des ACI-Siphons mittels transorbitaler Dopplersonographie beim Fehlen eines ausreichenden temporalen Knochenfensters oder der Einsatz von Kontrastmittel in der vorgenannten Situation hilfreich sein könnten [11, 22]. Allerdings lässt sich mit der Dopplersonographie ohne direkte Sicht auf das Gefäß die Richtung des Blutflusses (und damit die Verteilung des ortho- und des retrograden Anteils des Blutflusses) nicht mit absoluter Sicherheit bestimmen [20]. Außerdem kann versehentlich die A. ophthalmica beschallt werden, und es kann zu einem Shunt des Blutflusses in das System der A. carotis externa kommen [8]. Der Einsatz der TCCD erfordert das Vorhandensein eines entsprechenden Schallkopfs und der speziellen Expertise bei der Anwendung dieser Methode insbesondere bei diesem Patientenkollektiv.

Bei 6 % (7 von 114) unserer Studienpatienten wurden mit der TCCD einzelne intrazerebrale Gefäße mit Diastole nachgewiesen, die häufig retrograd perfundiert waren. Dies könnte theoretisch auf extra-intra-kranielle Kollateralen zurückzuführen sein, d. h. über die A. carotis externa (ACE) und die A. meningea media. In allen 7 Fällen zeigte die im Rahmen der Studie durchgeführte ECCD ein zu einem Perfusionsstillstand passendes Flussprofil. Klinisch fand sich eine Hirnstammareflexie und das zusätzlich eingesetzte EEG zeigte über > 30 min eine Nulllinie an, was auch in früheren Studien so beschrieben wurde [4, 22]. Die Bedeutung des Nachweises eines solchen isolierten, nicht zum IHA passenden Flussprofils bei gleichzeitig passendem Flussprofil der übrigen zerebralen und auch der zuführenden extrakraniellen Gefäße ist aus unserer Sicht fraglich.

Bei allen 94 Patienten mit Perfusionsstillstand im ECCD konnte der zum IHA passende Befund durch TCCD (n = 56) oder EEG (n = 38) bestätigt werden. Es gab keinen falsch-positiven Befund, also keinen Patienten mit Nachweis eines Perfusionsstillstands im ECCD und Restperfusion im TCCD bzw. Restaktivität im EEG.

Bei 20 Patienten zeigten im ECCD und auch TCCD eine Restperfusion, sodass kein Nachweis der Irreversibilität des klinischen Hirnfunktionsausfalls möglich war. Bei 15 dieser Patienten fand sich entsprechend auch Restaktivität im EEG, bei 5 zeigte sich hingegen ein zum IHA passendes Nulllinien-EEG. Insgesamt ergab dies eine Sensitivität von 0,949 und einen NPV von 0,75 bei einer Spezifität und einem PPV von 1. Dies ist vergleichbar mit Ergebnissen früherer Studien zur Anwendung der transkraniellen Dopplersonographie im Rahmen der IHA-Diagnostik [5].

Bei allen 5 Patienten mit Diskrepanz zwischen Duplexsonographie und EEG waren die klinischen Zeichen des IHA bereits > 72 h zuvor eingetreten, alle hatten eine sekundäre Hirnschädigung (Hypoxie). Deshalb ist anzunehmen, dass entweder primär eine komplette hypoxische Schädigung aller zerebralen Neurone bei noch erhaltener Restperfusion vorlag, wie in der Literatur vorbeschrieben, oder aber der ICP-Peak zum Zeitpunkt der Durchführung der Duplexsonographie bereits überschritten war und bereits wieder eine Reperfusion eingesetzt hatte [1]. Eine solche Reperfusion, gerade bei Patienten mit hypoxischer Hirnschädigung wird auch in der Literatur und der Richtlinie beschrieben [4, 17, 21, 22] und für diese Situation ein Methodenwechsel vorgeschlagen. Dies betrifft natürlich alle Perfusionsverfahren und nicht alleinig die Duplexsonographie in diesem Kontext, kann aber dann problematisch sein, wenn der Nachweis eines ZP (z. B. bei primär infratentorieller Hirnschädigung oder bei inkomplett beurteilbarer Hirnstammareflexie) unabdingbar ist.

Die Validität der CT-Angiographie im Kontext IHA-Diagnostik und Nachweis des ZP liegt in verschiedenen Publikationen zwischen 52 und 100 % [21], die der SPECT bei 75–100 % [2, 7, 15]. Der optimale Zeitraum zur Anwendung von ECCD/TCCD bei diesem Kollektiv ist unseres Erachtens 24–72 h nach dem Auftreten der klinischen Zeichen des IHA.

Weitere mögliche Einschränkungen der Anwendung der ECCD im Kontext der IHA-Diagnostik bestehen darin, dass eine laufende ECLS-/vaECMO-Therapie oder Kalottendefekte den Nachweis der Zeichen eines zerebralen Perfusionsstillstandes erschweren oder diesen unmöglich machen. Hier hat die (zum Zeitpunkt der Studiendurchführung noch nicht gültige) aktuelle 5. Fortschreibung der Richtlinie der BÄK zum Nachweis des IHA [1] auf die fehlende ausreichende Validierung verwiesen und alle Verfahren, die auf dem Nachweis des ZP beruhen, als nicht geeignet bezeichnet.

Vorsicht ist außerdem geboten bei Patienten mit ausgeprägter supraaortaler Makroangiopathie und insbesondere Verschlüssen oder höchstgradigen Stenosen der distalen extrakraniellen ACI. In dieser Konstellation könnten Pendelfluss oder systolische Spitzen auch im Rahmen des Gefäßprozesses erklärt sein und es könnte ein Shunting über die ACE und die A. ophthalmica begünstigt werden. Um dies eindeutig abzugrenzen, wäre eine Untersuchung aller denkbaren, der ACE entspringenden Kollateralen vonnöten, was kaum realistisch ist. In solchen Fällen ist entweder die zusätzliche Durchführung der TCCD des intrakraniellen ACI-Abschnitts, oder ein alternatives Zusatzverfahren zu empfehlen.

Alternative diagnostische Verfahren zum Nachweis des zerebralen Perfusionsstillstands (CTA, DSA, SPECT) sind deutlich komplexer, im Falle der CTA und DSA ist eine zusätzliche Kontrastmittelgabe nötig, und alle vorgenannten Verfahren machen den Transport kritisch kranker und damit potenziell kardiopulmonal instabiler Patienten nötig. Weiterhin ist das richtlinienkonforme Protokoll für diese Prozeduren komplex und voller Fallstricke und auch bei manchen Patientengruppen gar nicht zugelassen (z. B. CTA bei Patienten < 18 Jahre). Die DSA ist in Deutschland nur für ein sehr umschriebenes Patientenkollektiv zum Nachweis eines ZP zugelassen und zwar dann, wenn sie primär zur Klärung der Art der Hirnschädigung bzw. zur Therapieentscheidung durchgeführt wurde. Zeigt sich in diesem Zusammenhang ein ZP, so ist die Irreversibilität des Hirnfunktionsausfalls damit bestätigt [1, 14].

Geprüft werden sollte der Einsatz von Ultraschallkontrastmittel, welcher richtlinienkonform möglich ist und die Darstellbarkeit der intrakraniellen Gefäße bei IHA-Kandidaten verbessern kann [13, 22]. Trotz des Einsatzes von Kontrastmittel waren in den genannten Studien aber auch dann nicht in allen Fällen alle geforderten Gefäße darstellbar und bei fehlendem temporalem Knochenfenster ist diese Alternative ebenfalls wenig hilfreich. Die Richtlinie gibt für die CCD vor, dass das „Fehlen der Strömungssignale bei transkranieller Beschallung der Hirnbasisarterien als sicheres Zeichen eines zerebralen Kreislaufstillstandes gewertet werden kann, wenn derselbe Untersucher bei gleicher Geräteeinstellung bei einer früheren Untersuchung eindeutig ableitbare intrakranielle Strömungssignale dokumentiert hat oder wenn an den extrakraniellen hirnversorgenden Arterien die Zeichen des zerebralen Kreislaufstillstandes nachweisbar sind.“ Das lässt offen, ob dann generell eine reine Untersuchung der extrakraniellen hirnversorgenden Gefäße ausreichend ist oder aber auch nur einzelne Stromgebiete, für die intrakraniell kein Strömungssignal abgeleitet werden kann, durch die Ableitung des weiter proximal gelegenen extrakraniellen Gefäßabschnitts ersetzt werden können.