Immunologie der Schwangerschaft: von lokalen und systemischen Protagonisten zum High-Content-Immunprofiling

Der Prozess einer Schwangerschaft ist in seinem dynamischen Verlauf einzigartig. In Abhängigkeit vom Gestationszeitpunkt muss der mütterliche Organismus kontinuierlich neuen Anforderungen gerecht werden. Dies erfordert eine Anpassung der Organsysteme, beispielsweise des kardiovaskulären Systems [22]. Der Fetus bzw. die Plazenta exprimieren vom Vater ererbte Antigene und sind damit als „semiallogen“ zu beschreiben [24]. Folglich herrschte im Hinblick auf die Anpassung des mütterlichen Immunsystems an die Schwangerschaft lange Zeit das Paradigma – welches in manchen Köpfen oft dogmatisch verfestigt war – dass die Abstoßung des Fetus durch die über den gesamten Schwangerschaftsverlauf aufrecht erhaltene, konstante mütterliche Immunsuppression verhindert wird [26].

Nach heutigem Kenntnisstand lassen sich wesentliche Aspekte dieses Paradigmas widerlegen, da es sich nicht um eine konstante Immunsuppression handelt, sondern um eine aktive und gezielte Anpassung des Immunsystems während der Schwangerschaft [3]. Diese findet nicht nur lokal an der fetomaternalen Grenzzone statt, sondern auch systemisch. Darüber hinaus zeigt diese aktive Anpassung an die Schwangerschaft eine zeitliche Dynamik, die sich in drei immunologische Phasen einteilen lässt: Mit der Implantation des Embryos und der beginnenden Plazentation ist eine erste Phase der Immunaktivierung und Inflammation verbunden, welche die Zelldifferenzierung unterstützt. Diese Phase ist gefolgt von einer anhaltenden Periode der Immuntoleranz und Antiinflammation, welche die fetale Entwicklung unterstützt und das Risiko für eine Abstoßung des Fetus reduziert. Gegen Ende der Schwangerschaft beginnt eine erneute Phase der Inflammation, die zur Einleitung der Geburt beiträgt [26].

Bei näher Betrachtung der molekularen Abläufe an der fetomaternalen Grenzzone lassen sich zwei Protagonisten feststellen, die das lokale immunologische Geschehen maßgeblich beeinflussen: der Trophoblast und die Immunzellen in der Dezidua. Nach der Befruchtung entwickelt sich aus der äußeren Zellschicht der menschlichen Blastozyste der Trophoblast, welcher zum villösen und extravillösen Trophoblasten (EVT) differenziert [25]. Hierbei invadiert der EVT primär in die Dezidua und der villöse Trophoblast bildet die plazentaren Zotten. Die Dezidua bildet sich wiederum mit Einnistung der befruchteten Eizelle aus dem Endometrium und ist, neben mit Glykogen gefüllten dezidualen Zellen, durch gewebeständige sowie infiltrierende Immunzellen gekennzeichnet [25].

Der Trophoblast ist in mehrfacher Hinsicht einzigartig: Er zeichnet sich im Vergleich zu anderen Zellen durch sein spezielles Repertoire an humanen Leukozytenantigenen (HLA) aus sowie durch die Expression und Sekretion einer Vielzahl von immunregulatorischen Molekülen [3]. Diese Marker „locken“ Leukozyten in die Dezidua und sorgen für ein immunologisch tolerogenes Umfeld an der fetomaternalen Grenzzone.

Im Vergleich zu somatischen Zellen fällt der EVT durch ein charakteristisches HLA-Profil auf, bestehend aus dem klassischen polymorphen HLA‑C sowie den nichtklassischen oligomorphen HLA-E-, -F- und -G-Molekülen, während die regulären HLA-Moleküle komplett fehlen. Diese verminderte HLA-Expression hat jedoch nicht – wie lange angenommen – zur Konsequenz, dass die EVT der Erkennung durch das mütterliche Immunsystem entgehen. Im Gegenteil, über dieses einzigartige HLA-Profil aktivieren die EVT eine maßgeschneiderte mütterliche Immunantwort. Hier ist insbesondere der Kontakt zwischen dem EVT und den dezidualen NK(„natural killer“)-Zellen von großer Bedeutung. NK-Zellen stellen die häufigste Immunzellpopulation in der Dezidua dar (50–70 %) und lassen sich durch einen CD56^bright-CD16⁻-Phänotyp charakterisieren, der vor allem bei primär zytokinproduzierenden NK-Zellen mit schwacher Zytotoxizität zu finden ist [38]. Die Produktion von Zytokinen, Wachstumsfaktoren und angiogenen Faktoren der NK-Zellen ist relevant für einen adäquaten Umbau der mütterlichen Spiralarterien und reguliert die Trophoblasteninvasion. Die NK-Zellzahl variiert im Laufe der Schwangerschaft. Sie erreicht ihr Maximum im ersten Trimester und nimmt während des weiteren Schwangerschaftsverlaufs stetig ab. Nicht nur die Anzahl, sondern ebenfalls die Morphologie der NK-Zellen variiert mit fortlaufender Schwangerschaft. So weist eine niedrigere Expression von Perforinen und Granzymen oder NK-Zell-spezifischen Rezeptoren, wie dem „killer cell immunoglobulin-like receptor“ (KIR), auf eine Funktionsänderung im Verlauf der Schwangerschaft hin [18].

Der KIR ist im Kontext der Schwangerschaft von besonderer Bedeutung, da er die HLA-Moleküle auf dem fetalen Trophoblasten erkennt [18]. Diese Interaktion zwischen HLA-Molekül und KIR reguliert die Aktivität der NK-Zellen. Die HLA- und KIR-Gene sind dabei stark polymorph, wodurch jede Schwangerschaft durch eine individuelle Kombination dieser gekennzeichnet ist. Bestimmte Kombinationen von fetalen und mütterlichen Genen sind mit einem erhöhten Risiko für Schwangerschaftskomplikationen assoziiert [17]. So wird beispielsweise angenommen, dass NK-Zellen mit KIR-Genotyp AA in Kombination mit fetalem HLA-C2 weniger stark aktiviert werden, was eine eingeschränkte Plazentation zur Folge haben könnte [36].

Aufgrund der zentralen Funktion der NK-Zellen, insbesondere in der Frühschwangerschaft, gibt es zahlreiche Bestrebungen, sich die NK-Zellen prognostisch zunutze zu machen, indem NK-Zellzahl und Morphologie im Präimplantationsendometrium im Kontext von Infertilität analysiert werden. Hierbei wird postuliert, dass eine Reduktion der NK-Zellzahlen und eine Verschiebung hin zum CD56^dimCD16⁻-Phänotyp im Endometrium infertiler Frauen dominiert [21]. Eine uneinheitliche Studienlage mit starken Variationen in Biopsieentnahmezeitpunkten und laborchemischen Analysemethoden sowie geringe Probandinnenzahlen, ermöglichen derzeit leider noch keine abschließende Bewertung über den Nutzen dieser Methode [21]. Für einen tieferen Einblick in die Rolle der NK-Zellen verweisen wir auf den Beitrag von Prof. Ruben Kuon in dieser Ausgabe (REF).

Die Dezidua zeichnet sich neben NK-Zellen durch ein breites Spektrum an weiteren Immunzellpopulationen aus. Hierzu zählen Vertreter der angeborenen Immunität, wie Makrophagen (20 % der dezidualen Gesamtleukozytenzahl) und dendritische Zellen (1–2 %) [26]. Wichtige Akteure der adaptiven Immunität stellen die CD3⁺ T‑Lymphozyten (10–20 %) dar [38]. Die T‑Lymphozyten lassen sich klassischerweise anhand ihrer Oberflächenmoleküle in CD4⁺ und CD8⁺ T‑Zellen einteilen, wobei die CD4⁺ T‑Zellen sich je nach Chemokinexpressionsprofil und damit Funktion u. a. in T_H1, T_H2, T_H17 sowie regulatorische T‑Zellen (T_reg) unterteilen lassen [40].

Jeder Zeitpunkt während der Schwangerschaft ist von einer ganz spezifischen Zusammensetzung dieser Immunzellen geprägt. Im Verlauf der Schwangerschaft variiert nicht nur die Anzahl, sondern auch die Funktion der einzelnen Immunzelltypen. Die Funktionalität dieser Zellpopulationen ist vielfältig. Einige sind primär auf die Rekrutierung und Aktivierung anderer Immunzellen spezialisiert, andere wiederum zeichnen sich durch die Beeinflussung von Zytokinprofilen und damit des Mikromilieus aus [28]. Die schwangerschaftsspezifische Funktionalität und Charakteristika einiger wichtiger Zellpopulationen sind in Abb. 1 zusammengefasst, ihre Dynamik im Verlauf der Schwangerschaft in Abb. 2.

Das Zusammenspiel und das Gleichgewicht der dezidualen Immunzellen ermöglichen die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft, indem sie zum Erreichen von schwangerschaftsassoziierten Meilensteinen, wie einer erfolgreichen Plazentation, beitragen und indem sie die Toleranz gegenüber dem Fetus fördern [3]. Ungleichgewichte im Verhältnis von T_H1/T_H2/T_H17- und T_reg-Zellen zueinander führen zu Inflammation und können beispielsweise bei Schwangerschaftspathologien, wie wiederholten Spontanaborten oder Präeklampsie, beobachtet werden [38].

Der Rekrutierung von Immunzellen aus der Peripherie zur Dezidua im Verlauf der Schwangerschaft steht eine Gewebsständigkeit bestimmter Immunzellen gegenüber. Diese gewebsresidenten Zellen bleiben auch nach der Geburt des Kindes im Endometrium der Mutter erhalten und vermitteln möglicherweise einen protektiven Effekt für nachfolgende Schwangerschaften [39].

Zahlreiche der hier beschriebenen Erkenntnisse stammen aus präklinischen Modellen. Insbesondere Mausmodelle haben hierbei für die Schwangerschaftsforschung durch die vergleichbare Immunantwort und Expression paternaler Antigene auf der Plazenta in Maus und Mensch eine hohe translationale Relevanz [16].

Die Forschung der letzten Jahrzehnte hat maßgeblich dazu beigetragen, die Funktion von verschiedenen Immunzellpopulationen und Markern bei der Aufrechterhaltung eines komplikationslosen Schwangerschaftsverlaufs zu charakterisieren. Die möglicherweise wichtigste Erkenntnis scheint hierbei zu sein, dass keine der bislang identifizierten Immunzellpopulationen oder Marker alleinig für den Erfolg – oder für den Misserfolg – einer Schwangerschaft verantwortlich gemacht werden kann. Diese Erkenntnis stammt primär aus transgenen Mausmodellen, bei denen die genetisch gerichtete Mutation zum Fehlen einzelner Immunkomponenten führt. Transgene Mäuse stehen heutzutage in großer Vielzahl zur Verfügung und wurden akribisch im Hinblick auf Fertilität und Schwangerschaftserfolg analysiert. Erstaunlicherweise führt das Fehlen von bestimmten, für den Schwangerschaftserfolg relevanten Immunmarkern, wie oben beispielhaft beschrieben, nicht zum kompletten Kollaps der immunologischen Anpassung und dem Verlust der Schwangerschaft. So haben Fallon et al. u. a. die Rolle der T_H2‑Immunität in einer T_H2‑Zytokin-defizitären Maus untersucht. Dabei stellte sich eine funktionelle Redundanz der T_H2‑Zytokine heraus, da sich die Wurfgröße bei zytokindefizitären Mäusen und Wildtypmäusen nicht unterschied [12]. In einer weiteren Studie wurde die Rolle von schwangerschaft-protektiven T_reg-Zellen während der Schwangerschaft untersucht. Hier lag trotz verminderter Expansion und Aktivierung der T_reg-Zellen eine vergleichbare Anzahl lebensfähiger Schwangerschaften nach Paarung vor, jedoch wurde eine Abnahme der lebensfähigen Feten sowie eine Gewichts- und Größenreduktion der Feten im Vergleich zu den Tieren mit adäquater T_reg-Antwort beobachtet [8]. Dies unterstreicht zwar die Relevanz der T_reg-Zellen, zeigt jedoch auch, dass eine erfolgreiche Schwangerschaft durch das Zusammenspiel einer Vielzahl von Immunkomponenten bedingt ist.

Der Verlust bestimmter Toleranzmechanismen wie T_reg-Zellen oder T_H2‑Zytokinen kann bis zu einem bestimmten Maß innerhalb des immunologischen Netzwerks kompensiert werden, was den Kollaps der immunologischen Anpassung und Verlust der Schwangerschaft verhindert. Da sich das Immunsystem im Verlauf der Evolution zeitgleich mit der Plazentation bei Säugetieren entwickelt hat, ist dieser Grad an Kompensation nicht überraschend und kann als evolutionäres „Netz und doppelter Boden“ gedeutet werden, über welche die Schwangerschaft und damit der Erhalt der Arten sichergestellt wird.

Das Portfolio der Schwangerschaftsimmunologie geht weit über die klassischen dezidualen Immunzellen hinaus und beinhaltet z. B. auch sog. mikrochimäre Zellen. Eine sehr geringe Anzahl maternaler bzw. fetaler Zellen werden während der Schwangerschaft über die Plazenta auf den Fetus bzw. die Mutter übertragen. Folglich spricht man bei fetalen Zellen, die auf die Mutter übertragen wurden, von fetalen mikrochimären Zellen (FMC), und bei mütterlichen Zellen innerhalb des fetalen Organismus von maternalen mikrochimären Zellen (MMC). Bemerkenswert ist die Persistenz dieser genetisch fremden Zellen, die noch jahrelang nach der Schwangerschaft in der Mutter bzw. dem heranwachsenden Kind nachgewiesen werden können [20]. Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass diese Zellen kein akzidentelles Residuum sind, sondern vermutlich einen evolutionär relevanten biologischen Nutzen haben.

Das mütterliche Immunsystem ist mit fortlaufender Schwangerschaft mit einer steigenden Anzahl von FMC und damit mit systemisch präsenten fetal-paternalen Antigenen konfrontiert (Abb. 2). Parallel zur steigenden FMc-Anzahl konnte man eine systemische Akkumulation der T_reg-Zellen beobachten, welche die Toleranz gegenüber dem Fetus fördern. Der Nachweis eines kausalen Zusammenhangs zwischen FMc-Transfer und T_reg-Zellen erfordert weitere Untersuchungen [20].

MMC wiederum werden mit gesundheitlichen Vorteilen in Zusammenhang gebracht, wie z. B. ein verbesserter Schutz vor Infektionen im frühen Leben des Kindes [32].

Vereinzelt werden jedoch auch nachteilige Effekte von schwangerschaftsassoziiertem Mikrochimärismus für die Gesundheit von Mutter und Kind postuliert, etwa ein erhöhtes Risiko für Autoimmunerkrankungen und inflammatorische Immunantworten, die Graft-versus-Host-Reaktionen ähneln [35].

Da Mikrochimärismus in der Schwangerschaft ein vergleichsweise junges Forschungsfeld darstellt, ist die genaue Funktion dieser Zellen noch nicht vollumfänglich geklärt und derzeit Gegenstand aktueller Forschung.

Die Funktionalität der einzelnen Immunzellen wird, neben Wechselwirkungen untereinander und lokalen Signalen durch den Trophoblasten, durch Geschlechtshormone moduliert. Die Relevanz der Interaktion hormoneller Signale für eine adäquate Immunregulation sollen am Beispiel von Progesteron (P4) und Glukokortikoiden (GC) illustriert werden, wobei für die Aufrechterhaltung der Immunhomöostase Estradiol (E2), humanes Choriongonadotropin (hCG) und Prolaktin ebenfalls von hoher Relevanz sind [14].

Die P4-Konzentration steigt im Laufe der Schwangerschaft kontinuierlich an und erreicht ein Plateau in den letzten Wochen vor der Geburt (Abb. 2) [19]. Die Kortisolkonzentration steigt bis zur 26. SSW (Schwangerschaftswoche) stark an, bleibt auf einem konstant hohen Niveau und steigt abermals zur Geburt des Kindes (Abb. 2) [7]. Es wird angenommen, dass die Modulation der Immunzellfunktionen zu Beginn der Schwangerschaft vor allem auf P4 zurückzuführen ist und GC die Aufrechterhaltung der Immuntoleranz gegenüber dem Fetus vor allem am Ende der Schwangerschaft begünstigen [29]. P4 trägt durch vielfältige direkte und indirekte Mechanismen zu einem antiinflammatorischen Mikromilieu bei. Auf zellulärer Ebene wurden unter Einfluss von P4 eine präferenzielle T‑Zell-Differenzierung von humanen T‑Zellklonen zu einem T_H2‑Typ beobachtet, was anhand einer gesteigerten Produktion von Interleukin‑4 (IL-4) nachgewiesen werden konnte [2]. Eine indirekte Immunmodulation erfolgt beispielsweise über eine P4-bedingte erhöhte Stimulation des Glykoproteins Glycodelin‑A, die eine reduzierte NK-Zell-Zytotoxizität, eine vermehrte Apoptose von T_H1‑Zellen und einen tolerogenen Phänotyp der dendritischen Zellen induziert [15].

P4 ist nicht nur für die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft, sondern auch für die Prozesse rund um den Beginn der Geburt relevant. Weinstein et al. untersuchten Mäuse, welche defizitär für das Progesteron-abbauende Enzym 20-α-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (20α-HSD) waren [27]. Diese Mäuse wiesen, im Vergleich zu Wildtypmäusen, eine 2‑ bis 3‑fach so hohe P4-Serumkonzentration kurz vor der Geburt auf, was in einer konsistenten Verzögerung der Geburt um 2–3 Tage resultierte und dadurch zu einem Sterben der Feten in utero führte. Es wird angenommen, dass ein Abfallen des Progesterons für den Beginn der Geburt relevant ist, da dies mit der notwendigen Hochregulation proinflammatorischer Signalwege einhergeht [29].

GC haben u. a. eine synergistische, entzündungshemmende Wirkung und modulieren die Immunantwort durch die Unterdrückung entzündungsfördernder Gene, die für Zytokine, Chemokine, Zelladhäsionsmoleküle und Entzündungsenzyme kodieren [10].

Sowohl hCG als auch E2 haben vergleichbar tiefgreifende immunmodulatorische Effekte, welche hier mit Blick auf den Umfang des Beitrages nicht thematisiert werden können. Kurzumfassend sei jedoch erwähnt, dass beide Hormone polarisierend auf den T_H-Effektortyp wirken und damit das immunologische Mikromilieu beeinflussen, die Aktivierung von T_reg-Zellen fördern sowie über eine Modulation der Zytokinantworten wirken [23, 34].

Die Kommunikation und Interaktion von Immunzellen und Hormonen an der fetomaternalen Grenzzone ermöglicht die erfolgreiche Aufrechterhaltung der Schwangerschaft (Abb. 3). Neben Hormonen und Immunmarkern als bekannte Botenstoffe des Körpers, sind, innerhalb der fetomaternalen Kommunikation, extrazelluläre Vesikel (EV) im aktuellen Forschungskontext von hohem Interesse. EV werden von jeder menschlichen Zelle abgegeben und transportieren Informationen ihrer Ursprungszelle [33]. Sie enthalten beispielsweise DNA, Lipide, Proteine sowie RNA und können diese Cargo-Moleküle zu ihren Zielzellen transportieren und dadurch deren Funktion beeinflussen [33].

Auch Zellen der Plazenta geben EV in den Blutkreislauf ab, deren Zahl mit fortlaufender Schwangerschaft proportional zur Plazentaoberfläche ansteigt (Abb. 2) [13]. Diese plazentaren EV können von mütterlichen Immunzellen aufgenommen werden und deren Differenzierung, Profileration und Zytokinproduktion modulieren [13]. Andererseits können die von den Immunzellen produzierten EV gleichermaßen die Plazentafunktion beeinflussen, sodass ein Cross-Talk zwischen Immunzellen und Plazenta mittels EV entsteht [13].

EV tragen mit ihren immunmodulatorischen Eigenschaften zu tolerogenen fetomaternalen Anpassungen bei. Neben der Interaktion von Immunzellen und Plazenta, können plazentare EV auch weitere Zelltypen beeinflussen, was speziell im Kontext der Früherkennung und Behandlung von Präeklampsie von Interesse ist. Erste Studien zeigen, dass EV der Plazenta von Präeklampsiepatientinnen zu einer Thrombozytenaktivierung und Endothel-Reprogrammierung beitragen sowie proinflammatorisch wirken und auf diese Weise übermäßige Entzündungsreaktionen begünstigen [6].

Die wertvollen Erkenntnisse über die zentrale Bedeutung der Immunantwort während der Schwangerschaft und die Alterierung einzelner Immunkomponenten in schwangerschaftsspezifischen Pathologien, legen den Wunsch nahe, immunologische Parameter in der klinischen Routine im Verlauf der Schwangerschaft zu dokumentieren und therapeutisch zu nutzen. So werden einzelne Zytokine oder deren Verhältnis zueinander, wie beispielsweise IL-10, als Biomarker für komplikationslose Schwangerschaften diskutiert [30]. Betrachtet man jedoch die zuvor geschilderte Dynamik des Immunsystems, so kristallisieren sich multidimensionale, Multiomics-Ansätze als vielversprechende prognostische bzw. diagnostische Analysemethoden heraus, da diese der Komplexität des Immunsystems gerechter werden [11].

High-Content-Immunprofiling-Technologien, wie die Massenzytometrie, ermöglichen die gleichzeitige Untersuchung diverser Signalwege in verschiedenen Zellsubpopulationen auf Einzelzellebene durch einmalige Messung einer Blutprobe [1]. Die daraus resultierenden Datensätze eröffnen die Möglichkeit, das Immunsystem als ein korreliertes Netzwerk zu begreifen, das mit der Analyse funktioneller Beziehungen zwischen verschiedenen Zelltypen sowie der Identifizierung zelltypspezifischer Charakteristika detailliert beschrieben werden kann [11].

Aghaeepour et al. haben durch einen vergleichbaren methodischen Ansatz eine „immunologische Uhr“ der Schwangerschaft charakterisiert [1]. Die Identifikation einer solchen allgemein gültigen immunologischen Uhr stellt die Basis dar, um diese minimal-invasive Methode für die breite Detektion von Abweichungen in pathologischen Schwangerschaften anwenden zu können. Darauf aufbauend haben Stelzer et al. einen möglichen Weg für die klinische Anwendung der Identifizierung des Immunprofils durch Hochdurchsatztechnologien im Kontext von Frühgeburten eröffnet [31]. Die Analyse ging hierbei über die Bestimmung des Immunoms hinaus und bezog ebenfalls das Metabolom und Proteom mit ein. Mittels Korrelations- und Regressionsalgorithmen maschinellen Lernens ließ sich ein Modell erstellen, das anhand der spezifischen Immunzellantworten und Wechselwirkungen mit Plasmafaktoren die genaue Zeit bis zur Geburt vorhersagen konnte. Neben den beschriebenen Komponenten des „Interaktoms“ können auch weitere Multiomics-Einflussfaktoren, wie das Mikrobiom, integriert werden, die noch detailliertere Einblicke in die Entwicklung von Schwangerschaftspathologien ermöglichen [9].

Die Kombination innovativer Analysemethoden mit den Erkenntnissen der Grundlagen- und translationalen Forschung der Immunologie in der Schwangerschaft ermöglichen es, den Weg für eine personalisierte Medizin mit einer vielversprechenden zukunftsfähigen klinischen Anwendung zu bereiten. Jedoch stellen Studien, wie die hier vorgestellten, lediglich erste Schritte hin zu einer umfassenden schwangerschaftsbegleitenden Diagnostik dar. Ungeachtet ihres Potenzials bringen Omics-Technologien, wie die Massenzytometrie, genauso wie die Einrichtung entsprechender Biobanken und Speichersysteme, neue Problematiken mit sich, da sie mit hohen Kosten verbunden sind und es darüber hinaus in vielen Bereichen einer Standardisierung mit Blick auf Auswertungsalgorithmen bis hin zu datenschutztechnischen Bestimmungen bedarf [5]. Die Integration von Multiomics-Datensätze in den Klinikalltag würde auch eine neue Anforderung an die behandelnden Kliniker:innen stellen, da eine Erweiterung der Grundkenntnisse innerhalb der Datenerfassung und -analyse, aber auch in der Physiologie von Biomarkern erforderlich wäre [37]. Darüber hinaus müssen Voraussetzungen für den klinischen Nutzen solcher Biomarker gegeben sein [37]. CDS(„clinical decision support“)-Systeme stellen einen attraktiven Lösungsansatz für diese Herausforderungen dar. Derartige Computersoftware kann auf Grundlage der Patientendaten evidenzbasierte Handlungsempfehlungen ausgeben und so den ärztlichen Entscheidungsprozess, insbesondere in Hinblick auf multidimensionale Datensätze, unterstützen [4].