Lösliche Guanylatzyklase(sGC)-Stimulation mit Vericiguat

Herzinsuffizienz hat eine hohe Prävalenz. Mit schätzungsweise mehr als 60 Mio. erkrankten Menschen weltweit sind über 3‑mal mehr Menschen von Herzinsuffizienz betroffen als von Malignomen [2, 3]. Für jeden Fünften besteht zudem das Risiko, im Laufe seines Lebens an einer Herzinsuffizienz zu erkranken [4].

Trotz relevanter Fortschritte in der Behandlung ist die Erkrankung immer noch durch eine hohe Mortalität und Morbidität gekennzeichnet. So versterben 50 % aller Patienten mit HFrEF innerhalb der ersten 5 Jahre nach Diagnosestellung, und jeder 6. Patient erleidet trotz medikamentöser Behandlung eine akute Verschlechterung innerhalb von 18 Monaten (Abb. 1; [5]). Damit ist die Prognose trotz Behandlung schlechter als bei einigen bösartigen Tumoren z. B. an Blase, Brust oder Prostata [6]. Bei über 65-Jährigen ist die Herzinsuffizienz zudem die Nr. 1 der Einweisungen zur stationären Therapie [7] und repräsentiert damit eine hohe Belastung für das Gesundheitswesen. Wiederaufnahmequoten von 27 % innerhalb von 30 Tagen bzw. 50 % innerhalb von 60 Tagen nach Entlassung weisen auf einen deutlichen Optimierungsbedarf der Langzeittherapie hin [8, 9].

Der klinische Verlauf einer Herzinsuffizienz ist häufig charakterisiert durch Phasen relativer Stabilität, unterbrochen durch Ereignisse einer akuten Dekompensation trotz bestehender Medikation. Dabei ist zu beachten, dass selbst bei erfolgreicher Rekompensation nach solch einem Ereignis das Niveau der Herzfunktion vor Dekompensation selten wieder erreicht und das Risiko für weitere herzinsuffizienzbedingte Hospitalisierungen stark erhöht wird (Abb. 2). Dieses besonders vulnerable Patientenkollektiv wird in den überarbeiteten ESC-Leitlinien erstmals als Patienten mit „worsening heart failure“ thematisiert.

Neben Patienten mit Erstmanifestation der Herzinsuffizienz (De-novo-HI) imponieren klinisch insbesondere 2 Patientengruppen, die in dekompensiertem Stadium stationär aufgenommen werden:

Mit Veröffentlichung der neuen ESC-Leitlinien wurde ein Paradigmenwechsel in der Behandlung der Herzinsuffizienz eingeleitet. Die Therapie mit Betablocker, ACE-I/ARNi, MRA und SGLT2‑I (alle Klasse-I-Empfehlung) sollte möglichst zeitnah initiiert und – je nach Verträglichkeit – möglichst rasch auf die Zieldosis hochtitriert werden. Neue pharmakologische Ansätze in der Leitlinie sind hierbei die SGLT2‑I für die Basistherapie sowie Vericiguat für spezielle Patientengruppen [1].

Neben der leitliniengerechten pharmakologischen Therapie betont die ESC-Leitlinie bei Patienten nach einem kürzlich aufgetretenen Dekompensationsereignis auch die Wichtigkeit einer kompetenten ambulanten Nachsorge der rekompensierten Herzinsuffizienzpatienten (Klasse-I-Empfehlung). Idealerweise geschieht diese Nachsorge bereits 1 bis 2 Wochen nach stationärer Entlassung bei einem Kardiologen oder in einer Praxis innerhalb eines Herzinsuffizienznetzwerks.

Der Guanylatzyklase-Stimulator (sGC-Stimulator) Vericiguat nutzt einen bisher in der Herzinsuffizienztherapie nicht adressierten Wirkmechanismus (Abb. 3). Stickstoffmonoxid (NO) vermittelt die Produktion von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) mittels der intrazellulären sGC. Oxidativer Stress sowie endotheliale Dysfunktion bewirken eine Reduktion des extrazellulär verfügbaren NO und damit eine Reduktion von intrazellulärem cGMP. Vericiguat wirkt nun dieser cGMP-Reduktion entgegen, indem es die intrazelluläre sGC stimuliert und die Produktion von cGMP wieder normalisiert. Dies wirkt einem weiteren Remodeling, d. h. einer Versteifung und Verdickung sowie der Fibrosierung des Myokards, entgegen. Auf vaskulärer Seite wirkt eine erhöhte cGMP-Bereitstellung der Verengung und Versteifung insbesondere der arteriellen Gefäße entgegen.

In der Summe erhöht Vericiguat die intrazellulär verfügbare cGMP-Konzentration, was sich wiederum in einer verbesserten myokardialen und vaskulären Funktion widerspiegelt. Damit transferiert Vericiguat erfolgreich einen pharmakologischen Wirkansatz im NO-Signalweg, der sich einerseits aus der Behandlung der koronaren Herzerkrankung und akuten Myokardischämie mittels oral applizierbarer NO-Donatoren (Isosorbitmononitrat, Isosorbitdinitrat) ableitet als auch andererseits in der Behandlung der pulmonalen Hypertonie seit Jahren zuverlässig und sicher angewendet wird. Hier seien inhalatives NO, die intravenösen PDE(Phosphodiesterase)-Inhibitoren Milrinon und Enoximon, v. a. aber der auf dem gleichen Wirkmechanismus beruhende oral applizierte sGC-Stimulator Riociguat (Adempas®) genannt. Während Riociguat aufgrund seiner Eliminationshalbwertszeit von ca. 12 h bei pulmonaler Hypertonie 3‑mal täglich gegeben wird, wurde Vericiguat spezifisch für die Herzinsuffizienz und die 1‑mal tägliche Gabe entwickelt. Aufgrund der unterschiedlichen Rezeptoraffinität und des pharmakokinetischen Profils beider Substanzen ist weder die Kombination beider sGC-Stimulatoren empfohlen noch die Anwendung in der Indikation der jeweils anderen Substanz.

Im Unterschied zu allen anderen medikamentösen Therapieansätzen beeinflusst Vericiguat nicht die Kompensationsmechanismen der Herzinsuffizienz (neurohumorale Blockade), sondern stellt einen protektiven, jedoch reduzierten Signalweg wieder her (Abb. 4). Dieser Wirkmechanismus ist ein Alleinstellungsmerkmal von Vericiguat in der Behandlung der Herzinsuffizienz.

Wesentliche Studien im Rahmen des umfangreichen klinischen Entwicklungsprogramms stellen die Phase-II-Studie SOCRATES-REDUCED als Dosisfindungsstudie [29] sowie die Phase-III-Studie VICTORIA als zulassungsrelevante klinische Endpunktstudie dar [27]. Beide Studien untersuchten ein Patientenkollektiv, das durch folgende Merkmale gekennzeichnet war:

Primäres Ziel der SOCRATES-REDUCED-Studie war die Festlegung der optimalen Dosis von Vericiguat in der Behandlung dieser Patientenpopulation (Studiendesign s. zusätzliche Abb. 1). Als primärer Endpunkt wurde die Veränderung des NT-proBNP-Wertes der gepoolten Vericiguat-Gruppe (2,5/5/10 mg) im Vergleich zur Placebogruppe in Woche 12 gegenüber Baseline ausgewertet. Als sekundäre bzw. explorative Endpunkte wurden die Sicherheit und Verträglichkeit bzw. ausgewählte klinische und echokardiographische Parameter erhoben.

Die Studie rekrutierte insgesamt 632 Patienten in 144 Zentren weltweit. Innerhalb der 5 Behandlungsarme (s. zusätzliche Abb. 2) waren die Patientenmerkmale zu Beginn der Behandlung vergleichbar. Innerhalb der höchsten Vericiguat-Gruppe erreichten 71,8 % in Woche 8 die Zieldosis von 10 mg.

Obwohl die gepoolte Vericiguat-Gruppe in Bezug auf den primären Endpunkt die statistische Signifikanz verfehlte (p = 0,15), war jedoch eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung ersichtlich (s. zusätzliche Abb. 2). Eine daraufhin ausgerichtete Sekundäranalyse zur Beurteilung der optimalen Dosis für die Phase-III-Studie ergab:

Die Rate aus kardiovaskulärem Tod und Herzinsuffizienz-bedingter Hospitalisierung wurde als sekundärer Parameter ausgewertet und zeigte ebenfalls eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung (Tab. 1). Dieser klinisch relevante Endpunkt wurde für VICTORIA dann als primärer Endpunkt gewählt.

Sicherheitsrelevante Endpunkte ergaben eine insgesamt sehr gute Verträglichkeit von Vericiguat. Änderungen hinsichtlich der Werte für systolischen und diastolischen Blutdruck sowie Herzfrequenz waren vergleichbar zwischen der höchsten (= 10 mg) Vericiguat- und der Placebogruppe (zusätzliche Abb. 3). Zusätzlich wurden keine relevanten Veränderungen der Nierenfunktion und des hs-Troponins von Baseline bis zu 12 Wochen für diese beiden Gruppen gemessen. Das deutet darauf hin, dass Vericiguat keine nachteiligen Auswirkungen auf diese wichtigen Parameter hat.

Damit lieferte SOCRATES-REDUCED einen klaren Anhalt dafür, dass Vericiguat in entsprechender Dosierung in der Lage ist, die NT-proBNP-Werte bei einem Herzinsuffizienzpatientenkollektiv nach einer kürzlich aufgetretenen Dekompensation signifikant zu senken. Dies ist insbesondere deswegen von Bedeutung, da ein Großteil dieser Patienten bereits zum Zeitpunkt der Dekompensation mit dem seinerzeit leitlinienkonformen Goldstandard (ACE-I[Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitor]/AT-1[Angiotensin‑1]-Rezeptor-Antagonist, Betablocker, Diuretikum und MRA) behandelt wurde.

Die in SOCRATES-REDUCED angedeuteten Tendenzen wurden dann mit der Phase-III-Studie VICTORIA statistisch signifikant bestätigt.

VICTORIA war eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde, ereignisgesteuerte, internationale Phase-III-Studie mit parallelen Gruppen (Studiendesign s. zusätzliche Abb. 4). Das primäre Studienziel bestand in der Beurteilung der Wirkung von Vericiguat bei Patienten mit symptomatischer chronischer HI nach einer Dekompensation, also einer Worsening-heart-failure-Population im Sinne der ESC-Leitlinie.

Im Vergleich zu weiteren veröffentlichten Herzinsuffizienzstudien wie EMPEROR-Reduced [12], DAPA-HF [11] und PARADIGM-HF [10] unterschied sich VICTORIA insbesondere dadurch, dass hier ein Hochrisikokollektiv eingeschlossen wurde, das eine erst kürzlich zurückliegende Dekompensation erlitten hatte. Zudem wurden auch Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz mit einer eGFR von ≥ 15 ml/min/1,73 m² eingeschlossen. Die Studienteilnehmer konnten als stationäre oder ambulante Patienten randomisiert werden, mussten jedoch klinische Stabilitätskriterien erfüllen, z. B. systolische Blutdruckwerte ≥ 100 mm Hg. Intravenöse Therapien mussten seit ≥ 24 h abgesetzt sein.

Als kombinierter primärer Endpunkt wurde die Zeit bis zum Auftreten eines kardiovaskulären Todes oder einer Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisierung untersucht. Sekundäre Endpunkte erfassten unter anderem die Gesamtzahl der Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisierungen, die Zeit bis zum Tod jeglicher Ursache sowie sicherheitsrelevante Parameter wie Veränderungen der Vitalparameter und unerwünschte Ereignisse.

Insgesamt 5050 Patienten wurden zwischen September 2016 und Dezember 2018 in einem Verhältnis von 1:1 in einen der beiden Behandlungsarme randomisiert. Relevante Baseline-Werte waren in beiden Gruppen vergleichbar und sind in Tab. 2 dargestellt. Bei nahezu 40 % aller eingeschlossenen Patienten wurde eine Herzinsuffizienz der NYHA(New York Heart Association)-Klasse III diagnostiziert, mehr als 40 % aller Patienten hatten eine eGFR zwischen 30 und 60 ml/min/1,73 m² und weitere 10 % eine eGFR von weniger als 30 ml/min/1,73 m². Die Standardtherapie, bestehend aus Betablocker, RAAS(Renin-Angiotensin-Aldosteron-System)-Inhibitor und MRA, erhielten bei Randomisierung fast 60 % der Patienten; Sacubitril/Valsartan war bei ca. 15 % Bestandteil der Therapie.

Innerhalb der Vericiguat-Gruppe erreichten 89,2 % der Patienten die Zieldosis von 10 mg (vs. 91,4 % in der Placebo-Schein-Auftitration).

Bei der Auswertung des primären Endpunktes reduzierte Vericiguat die absolute Rate des kombinierten Endpunkts „Zeit bis zur Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisierung oder zum Tod aus kardiovaskulärer Ursache“ statistisch signifikant um 4,2 Ereignisse pro 100 Patientenjahre im Vergleich zu Placebo. Daraus leitet sich eine Number-needed-to-Treat (NNT) von 24 ab. Die auf 100 Patientenjahre normierten jährlichen Ereignisraten wurden mit 33,6 für Vericiguat vs. 37,8 für Placebo berechnet (Abb. 5).

Diese Ergebnisse waren unabhängig von der Anwendung von Sacubitril/Valsartan zu Baseline sowie unabhängig vom Indexereignis (Hospitalisierung vs. i.v.-Diuretikagabe) und deuten auf einen generell einheitlichen Behandlungseffekt hin. Bei den wesentlichen sekundären Endpunkten „Gesamtzahl der Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisierungen“ und der Kombination aus „Zeit bis zur Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisierung oder Tod jeglicher Ursache“ zeigte Vericiguat ebenfalls einen statistisch signifikanten Nutzen im Vergleich zu Placebo.

Präspezifizierte Subgruppenanalysen in Bezug auf NYHA-Klasse, ARNi, Geschlecht, Ethnie, eGFR, Herzrhythmus (Sinusrhythmus vs. Vorhofflimmern) und Ätiologie der Herzinsuffizienz (ischämisch vs. dilatativ) zeigten ebenfalls konsistent positive Behandlungseffekte für Vericiguat.

Auffälligkeiten bestanden in der präspezifizierten Analyse in Bezug auf NT-proBNP, wo im 4. Quartil mit den höchsten NT-proBNP-Werten eine Effektmodifikation zu sehen war. Bei der Subgruppenanalyse in Bezug auf Alter ergab sich für die Gruppe ≥ 75 Jahre eine statistisch relevante Interaktion. Eine daraufhin durchgeführte Post-hoc-Analyse im Sinne einer Patient Response Identifiers for Stratified Medicine(PRISM)-Berechnung identifizierte NT-proBNP als relevantesten Prädiktor für die verschiedenen Behandlungsergebnisse. Dieser Hinweis wurde von Ezekowitz et al. in einer weiteren Post-hoc-Analyse aufgenommen [30]. Diese ergab einen positiven Behandlungseffekt über das gesamte Spektrum der NT-proBNP-Spiegel hinweg bis zu 8000 pg/ml bei Einschluss in die Studie (zusätzliche Abb. 5). In der VICTORIA-Studienpopulation hatten bei Randomisierung 86 % der Patienten NT-proBNP-Werte < 8000 pg/ml und 65 % Werte < 4000 pg/ml. Damit profitieren nahezu alle Patienten aus dem VICTORIA-Kollektiv von der Behandlung mit Vericiguat.

Eine ebenfalls veröffentliche Post-hoc-Analyse [31] ergab eine positive Korrelation zwischen koronarer Herzerkrankung (KHK) und dem Auftreten eines kardiovaskulären Todes bzw. einer Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisierung für beide Therapiegruppen in VICTORIA gleichermaßen (HR: 1,23; p < 0,001). Der primäre Endpunkt in Verbindung mit Vericiguat bei Patienten mit oder ohne KHK lag bei 38,8 vs. 27,6 pro 100 Patientenjahre und für Placebo bei 42,6 vs. 32,7 pro 100 Patientenjahre (Interaktion p = 0,78). Vericiguat war unabhängig von der begleitenden KHK vorteilhaft und sicher [31].

Die Inzidenzraten der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUE) nach Organklassen waren im Vericiguat-Arm mit 32,8 % vergleichbar zum Placeboarm mit 34,8 % (Tab. 3).

Zu den vorab festgelegten Ereignissen von besonderem Interesse gehörten symptomatische Hypotonie und Synkope. Für beide Parameter wurden ebenfalls vergleichbare Raten für Vericiguat und Placebo festgestellt (Tab. 3).

Die Veränderungen des systolischen Blutdrucks zeigten in beiden Gruppen einen ähnlichen Verlauf und traten zu einem frühen Zeitpunkt in der Titrationsphase auf. Im weiteren Studienverlauf wurden keine weiteren relevanten Blutdrucksenkungen beobachtet (Abb. 6).

Unerwünschte Wirkungen, die in der Vericiguat-Gruppe häufiger als in der Placebogruppe auftraten, umfassten Anämie (7,6 % für Vericiguat gegenüber 5,7 % für Placebo), Übelkeit (3,5 % gegenüber 2,7 %), Kopfschmerz (3,4 % gegenüber 2,4 %) und Dyspepsie (2,7 % gegenüber 1,1 %). Schwerwiegende Anämieereignisse wurden bei 1,6 % der Vericiguat-Patienten gegenüber 0,9 % der Placebopatienten berichtet. Keines dieser schwerwiegenden Ereignisse wurde jedoch als arzneimittelinduziert berichtet bzw. bewertet.

Der Pathomechanismus in Bezug auf Anämie ist für Vericiguat nicht vollständig geklärt, wurde jedoch auch bereits unter anderen sGC-Stimulatoren berichtet bzw. findet sich auch in der Fachinformation zu Adempas® (Riociguat) ([32], Stand 2021).

Zusammenfassend lässt sich schließen, dass die additive Therapie mit Vericiguat zusätzlich zur Standardtherapie das Risiko für Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierung oder kardiovaskulären Tod signifikant um 4,2 Ereignisse pro 100 Patientenjahre (ARR) im Vergleich zur alleinigen Standardtherapie reduzierte. Auf Basis dieser ARR müssen nur 24 Patienten pro Jahr behandelt werden, um ein schwerwiegendes Ereignis wie Hospitalisierung oder Tod zu verhindern. Wesentliche sekundäre Endpunkte sowie relevante Subgruppenanalysen stützen diese Ergebnisse und deuten auf einen konsistenten Behandlungseffekt von Vericiguat hin.

Das Nebenwirkungsprofil war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Insbesondere auch potenziell therapielimitierende Nebenwirkungen wie eine moderate oder schwere Hypotonie sowie Synkope wurden nicht signifikant häufiger als unter Placebo beobachtet. In einer weiteren Analyse der Blutdruckdaten konnte gezeigt werden, dass auch Patienten mit einem niedrigen initialen systolischen Blutdruck von 100–110 mm Hg sicher mit Vericiguat behandelt werden konnten [33]; 90 % der Patienten erreichten die Zieldosis von 10 mg Vericiguat in VICTORIA, was sowohl eine hohe Therapiecompliance dokumentiert als auch im Hinblick auf andere etablierte Therapien zur Behandlung der Herzinsuffizienz und deren Begleiterkrankungen das exzellente Sicherheitsprofil von Vericiguat untermauert.

VICTORIA wird als eine der bedeutenden Meilensteinstudien der letzten Zeit angesehen. Diese Einschätzung erscheint nicht nur wegen der signifikanten Wirksamkeit, sondern insbesondere aufgrund des Sicherheitsprofils im eingeschlossenen Patientenkollektiv gerechtfertigt.

Die VICTORIA-Studienpopulation unterscheidet sich wesentlich von anderen aktuellen Herzinsuffizienzstudien der letzten Jahre. VICTORIA war von vorneherein durch die Wahl der Ein- und Ausschlusskriterien auf symptomatische Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (und LVEF < 45 %) nach einer Verschlechterung innerhalb der letzten 6 Monate fokussiert. Diese Verschlechterung konnte sowohl in der Notwendigkeit einer Hospitalisierung als auch in einer ambulant durchgeführten intravenösen Diuretikagabe bestehen. Somit waren praktisch alle Patienten mit einer dekompensierten Herzinsuffizienz innerhalb der letzten 6 Monate für die Studienteilnahme geeignet; 66 % der Patienten wurden aufgrund einer Hospitalisierung in den letzten 3 Monaten, 18 % in den letzten 3 bis 6 Monaten und 16 % aufgrund einer i.v.-Diuretikatherapie innerhalb der letzten 3 Monate in die Studie eingeschlossen.

Der Einsatz von Vericiguat erfolgte auch bei weit fortgeschrittener Niereninsuffizienz bis zu einer eGFR ≥ 15 ml/min. Wesentliche Baseline-Kriterien spiegeln eine fortgeschrittene HFrEF-Population wider (z. B. EF [Ejektionsfraktion]: 29 % im Mittel; NYHA III/IV über 40 %, NT-proBNP: 2816 pg/ml). Insbesondere dies unterscheidet die Studie von anderen zulassungsrelevanten HFrEF-Studien der letzten Zeit, z. B. DAPA-HF für Dapagliflozin und PARADIGM-HF für Sacubitril/Valsartan. Insgesamt bildet die Patientenpopulation in VICTORIA somit sehr gut das Bild einer spezifischen HFrEF-Population ab, die sich aufgrund ihres Risikos von den chronisch stabilen HI-Patienten signifikant unterscheidet und auch aufgrund dessen, wie diese optimal therapiert werden sollte. Man kann in diesem Zusammenhang von einer eigenen Krankheitsentität sprechen, die eine personalisierte Therapie erfordert.

VICTORIA war eine Event-getriebene Studie. Durch das eingeschlossene Hochrisikokollektiv waren nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,8 Monaten bereits alle Events erreicht. Dies stellt eine sehr kurze mediane Beobachtungsdauer dar, die möglicherweise die Ursache dafür ist, dass kein signifikanter Unterschied in Bezug auf die Sterblichkeit gesehen wurde. Trotz der kurzen Nachbeobachtungszeit konnte eine signifikante Reduktion der HI-bedingten Hospitalisierung gezeigt werden.

Sowohl in Bezug auf die relative Risikoreduktion (primärer Endpunkt) von 10 % als auch in Bezug auf die absolute Risikoreduktion von 4,2 Ereignissen pro 100 Patientenjahre zeigte die Vericiguat-Gruppe einen klar signifikanten Vorteil im Vergleich zu Placebo. Die sich daraus ergebende NNT von 24 ist in dieser Patientenpopulation ebenfalls als klinisch relevanter Vorteil anzusehen. Die Daten für den primären Endpunkt sind hierbei konsistent mit wesentlichen sekundären Endpunkten sowie mit relevanten Subgruppen- und Sensitivitätsanalysen.

Die Auswertung in Bezug auf den NT-proBNP-Wert zu Baseline ergab erste Anhaltspunkte, dass insbesondere die 3 unteren Gruppen (bis 5314 pg/ml) besser zu profitieren scheinen als diejenigen im 4. Quartil mit sehr hohen NT-proBNP-Werten. Bei der Interpretation dieser Auswertungen ist jedoch eine generelle methodologische Vorsicht geboten, um nicht auf Basis von Daten, die aus dem Gesamtkontext der Studie herausgelöst wurden, möglicherweise falsche Schlussfolgerungen zu ziehen. Es empfiehlt sich hier, VICTORIA als Gesamtstudie für das gesamte Kollektiv zu werten und zu interpretieren und Subgruppenanalysen evtl. als Aufhänger für weitere und speziell darauf ausgerichtete Studien anzusehen.

Vericiguat wurde grundsätzlich gut vertragen. Bei den allermeisten Patienten wurde die Zieldosis erreicht. Blutdruckabfälle waren – wenn aufgetreten – zu Beginn der Behandlung und führten sehr selten zum Abbruch. Einflüsse auf die Nierenfunktion waren auch bei den Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (eGFR bis 15 ml/min/1,73 m²) klinisch nicht relevant. Es traten keine signifikanten Elektrolytentgleisungen auf. Somit sind keine zusätzlichen Kontrollen von Nierenfunktion und Elektrolytkonzentration nötig. Dies ist insofern bedeutsam, da viele dieser Patienten mit teilweise mehreren Diuretika (z. B. Schleifendiuretika und MRA) behandelt werden.

Somit bietet Vericiguat ein überzeugendes Sicherheitsprofil und lässt die begründete Annahme zu, in einem Hochrisikokollektiv die wirksame Zieldosis einerseits zu erreichen und auch dauerhaft aufrechterhalten zu können.

Die aktuellen ESC-Leitlinien empfehlen 4 Grundpfeiler der Herzinsuffizienztherapie mit einer Klasse-I-Empfehlung: Betablocker, ACE-Hemmer/ARNi, MRA und SGLT2-Inhibitoren. Vericiguat wird mit einer Klasse-IIb-Empfehlung als weitere Therapieoption für solche Patienten genannt, die sich trotz bestehender Basistherapie verschlechtern. Die Verschlechterung – im Englischen „worsening“ – findet somit erstmalig in den Leitlinien zur Herzinsuffizienz Erwähnung als eigene Entität, die hier auf Grundlage der Kriterien der VICTORIA-Studie (Notwendigkeit der Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisierung oder ambulanten i.v.-Diuretikagabe) aufgenommen wurde.

Der zusätzliche Behandlungseffekt von Vericiguat auf Basis einer bereits bestehenden optimierten Standardtherapie wurde durch die Ergebnisse von VICTORIA eindrucksvoll belegt. In VICTORIA wurden auch gut 700 Patienten in beide Therapiearme aufgenommen, die zum Zeitpunkt der Randomisierung bereits mit Sacubitril/Valsartan behandelt wurden. Subgruppenanalysen zeigen, dass Vericiguat auch in der Population, die bereits mit Sacubitril/Valsartan vorbehandelt ist, zu einer Besserung der Symptomatik führt.

Die vorliegenden Daten lassen daher die Schlussfolgerung zu, dass Vericiguat sicher auf dem Hintergrund einer bestehenden Therapie mit den empfohlenen Herzinsuffizienzmedikamenten angewendet werden kann. Es ist zu erwarten, dass im Praxisalltag die Zieldosis von 10 mg auch in einem Hochrisikokollektiv verlässlich erreicht und gehalten werden kann.

Die Daten aus der NT-proBNP-Interaktionsanalyse ergeben erste Hinweise darauf, dass Patienten in einem frühen oder mittleren Stadium ihrer Erkrankung von der Therapie mit Vericiguat am meisten profitieren. Patienten mit sehr hohen NT-proBNP-Werten sind in ihrem Krankheitsgeschehen wohl bereits so weit fortgeschritten, dass eine medikamentöse Therapie im Allgemeinen und auch eine Therapie mit Vericiguat für diese nicht mehr zugänglich ist und „zu spät“ kommt. Eine Intensivierung bzw. Ausweitung einer medikamentösen Therapie erscheint in diesem Kollektiv nicht mehr zielführend und effektiv anwendbar.

Mit der aufkommenden Entwicklung der personalisierten Therapie sind auch nach den Ergebnissen von SOCRATES-REDUCED und VICTORIA noch einige Fragen zu Vericiguat offen. Dazu zählt beispielsweise die Frage, welche Mechanismen durch die sGC-Stimulation letztlich zu den protektiven Effekten geführt haben. Eine Echokardiographiesubstudie innerhalb VICTORIA mit 419 Patienten ergab trotz signifikanten Anstiegs der LVEF in beiden Gruppen jedoch keine signifikante zusätzliche Differenz zwischen der Vericiguat- und der Placebogruppe [34]. Die Erfahrungen mit Riociguat lassen zudem einen positiven Effekt bei führender Rechtsherzinsuffizienz in Kombination mit pulmonalarteriellem Hypertonus vermuten; die Beantwortung dieser Fragestellung war jedoch in VICTORIA nicht vorgesehen und müsste noch untersucht werden. Ungeklärt ist auch die Fragestellung, ob das gesamte therapeutische Potenzial von Vericiguat bereits komplett ausgeschöpft ist oder ob ein früherer Beginn der Therapie aufgrund der guten Verträglichkeit therapeutisch sinnvoll sein könnte. Zur weiteren Untersuchung dieser Fragestellungen wurde hier beispielsweise bereits die Phase-III-Studie VICTOR initiiert, die einige dieser Punkte in einer chronischen Herzinsuffizienzpopulation, die nicht kürzlich dekompensiert ist, prospektiv untersucht (NCT05093933).

Erste Untersuchungen in Bezug auf den Einsatz von Vericiguat bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) erbrachten keinen signifikanten Benefit für die Lebensqualität für Vericiguat in dieser Herzinsuffizienzpopulation [27]. Die Autoren berichteten über die Ergebnisse einer Phase-IIb-Studie (VITALITY-HFpEF), die die Auswirkungen einer 24-wöchigen Behandlung mit Vericiguat 10 mg, Vericiguat 15 mg bzw. Placebo (Verhältnis 1:1:1) auf den „physical limitation score“ des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaires (KCCQ) bei insgesamt 789 Patienten untersuchte. Die Differenzen zwischen den Baseline-Werten des KCCQ und denjenigen nach 24 Wochen waren zwar numerisch größer für die beiden Vericiguat-Arme, erreichten jedoch keine statistische Signifikanz (p = 0,47 für den Vergleich Vericiguat 15 mg gegen Placebo und p = 0,80 für Vericiguat 10 mg gegen Placebo). Die Autoren schlossen daraus, dass eine 24-wöchige Therapie mit Vericiguat 10 mg und 15 mg die körperlichen Einschränkungen einer Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion nicht grundlegend verbessert.