Die Herpes-simplex-Virus-2(HSV-2)-Primärinfektion verläuft in der Regel asymptomatisch, kann aber mit stark schmerzhaften, zumeist genitalen Läsionen und Allgemeinsymptomen einhergehen. Die Diagnostik erfolgt mittels PCR und/oder Serologie. Für die Akuttherapie stehen Aciclovir, Valaciclovir und Famciclovir zur Verfügung. Nach Primärinfektion bleibt das Virus in neuronalen Ganglien lebenslang latent. Rezidive können selbst bei immungesunden Personen mehrere Male im Jahr auftreten und die Betroffenen auch psychisch schwer belasten. Eine medikamentöse Prophylaxe kann dann indiziert sei. Hierbei wird zwischen einer kontinuierlichen suppressiven Therapie und einer Standby-Medikation unterschieden. Eine Impfung steht bisher nicht zur Verfügung. Insbesondere bei Risikogruppen sollte der Kontakt zu infektiösen Trägerinnen und Trägern vermieden werden. Hierzu zählen seronegative Schwangere kurz vor dem Geburtstermin, die das Virus perinatal auf das Neugeborene übertragen können, sowie Menschen mit einer schweren Immundefizienz (z.B. in den ersten 100 Tagen nach allogener Stammzelltransplantation). Ein Herpes neonatorum (= Primärinfektion des Neugeborenen während des Geburtsvorgangs) kann mit einer Enzephalitis einhergehen, deren Letalität hoch ist.