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Der Nervenarzt

Erschienen in:

07.07.2019 | Gentherapie in der Onkologie | Übersichten

Gentherapien für neuromuskuläre Erkrankungen

verfasst von: Afshin Saffari, Markus Weiler, Georg Friedrich Hoffmann, Dr. med. Andreas Ziegler, M.Sc.

Erschienen in: Der Nervenarzt | Ausgabe 8/2019

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Zusammenfassung

Hintergrund

Neuromuskuläre Erkrankungen galten lange Zeit als nur symptomatisch behandelbar. Durch neue Technologien konnten in den letzten Jahren erstmals kausale Therapien entwickelt werden. Gentherapien für die spinale Muskelatrophie, die Duchenne-Muskeldystrophie, die Gliedergürteldystrophien, die myotubuläre Myopathie und die hereditäre motorisch-sensible Neuropathie Typ 1A werden aktuell in klinischen Studien getestet. Erste Zwischenergebnisse sind Erfolg versprechend und das erste Präparat onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma®) für die Therapie der spinalen Muskelatrophie wurde kürzlich von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) zugelassen.

Ziele

Mit diesem Übersichtsartikel sollen die Wirkungsprinzipien der Gentherapie beschrieben, bisher vorliegende Zwischenergebnisse zusammengefasst und ein Überblick über aktive oder in Kürze beginnende Gentherapiestudien geschaffen werden.

Diskussion

Gentherapien besitzen das Potenzial, den Krankheitsverlauf neuromuskulärer Erkrankungen relevant zu beeinflussen. Erste positive Zwischenergebnisse wurden bereits publiziert, die erste Therapie kürzlich in den USA zugelassen. Langzeitdaten über Nachhaltigkeit und Toxizität der Gentherapien liegen derzeit noch nicht vor. Die neuen Therapiemöglichkeiten werden das Gesundheitssystem vor neue Herausforderungen bezüglich Diagnostik, Behandlung und Finanzierung stellen.

Aguti S, Malerba A, Zhou H (2018) The progress of AAV-mediated gene therapy in neuromuscular disorders. Expert Opin Biol Ther 18:681–693CrossRefPubMed

Athanasopoulos T, Graham IR, Foster H et al (2004) Recombinant adeno-associated viral (rAAV) vectors as therapeutic tools for Duchenne muscular dystrophy (DMD). Gene Ther 11(Suppl 1):S109–S121CrossRefPubMed

Biffi A, Aubourg P, Cartier N (2011) Gene therapy for leukodystrophies. Hum Mol Genet 20:R42–R53CrossRefPubMed

Bushby K, Finkel R, Wong B et al (2014) Ataluren treatment of patients with nonsense mutation dystrophinopathy. Muscle Nerve 50:477–487CrossRefPubMed

Chicoine LG, Rodino-Klapac LR, Shao G et al (2014) Vascular delivery of rAAVrh74.MCK.GALGT2 to the gastrocnemius muscle of the rhesus macaque stimulates the expression of dystrophin and laminin alpha2 surrogates. Mol Ther 22:713–724CrossRefPubMedPubMedCentral

Counsell JR, Asgarian Z, Meng J et al (2017) Lentiviral vectors can be used for full-length dystrophin gene therapy. Sci Rep 7:44775CrossRefPubMedPubMedCentral

Donsante A, Miller DG, Li Y et al (2007) AAV vector integration sites in mouse hepatocellular carcinoma. Science 317:477CrossRefPubMed

Duan D, Sharma P, Yang J et al (1998) Circular intermediates of recombinant adeno-associated virus have defined structural characteristics responsible for long-term episomal persistence in muscle tissue. J Virol 72:8568–8577PubMedPubMedCentral

Finkel RS, Mercuri E, Darras BT et al (2017) Nusinersen versus sham control in infantile-onset spinal muscular atrophy. N Engl J Med 377:1723–1732CrossRefPubMed

10.

Gil-Farina I, Fronza R, Kaeppel C et al (2016) Recombinant AAV integration is not associated with hepatic Genotoxicity in nonhuman primates and patients. Mol Ther 24:1100–1105CrossRefPubMedPubMedCentral

11.

Hadaczek P, Eberling JL, Pivirotto P et al (2010) Eight years of clinical improvement in MPTP-lesioned primates after gene therapy with AAV2-hAADC. Mol Ther 18:1458–1461CrossRefPubMedPubMedCentral

12.

Hinderer C, Katz N, Buza EL et al (2018) Severe toxicity in nonhuman primates and piglets following high-dose intravenous administration of an adeno-associated virus vector expressing human SMN. Hum Gene Ther 29:285–298CrossRefPubMedPubMedCentral

13.

Hirata R, Chamberlain J, Dong R et al (2002) Targeted transgene insertion into human chromosomes by adeno-associated virus vectors. Nat Biotechnol 20:735–738CrossRefPubMed

14.

Jacobson SG, Cideciyan AV, Roman AJ et al (2015) Improvement and decline in vision with gene therapy in childhood blindness. N Engl J Med 372:1920–1926CrossRefPubMedPubMedCentral

15.

Kodippili K, Hakim CH, Pan X et al (2018) Dual AAV gene therapy for Duchenne muscular dystrophy with a 7-kb mini-Dystrophin gene in the canine model. Hum Gene Ther 29:299–311CrossRefPubMedPubMedCentral

16.

Jeune LV, Joergensen JA, Hajjar RJ et al (2013) Pre-existing anti-adeno-associated virus antibodies as a challenge in AAV gene therapy. Hum Gene Ther Methods 24:59–67CrossRefPubMedCentral

17.

Mccarty DM, Young SM Jr., Samulski RJ (2004) Integration of adeno-associated virus (AAV) and recombinant AAV vectors. Annu Rev Genet 38:819–845CrossRefPubMed

18.

Mendell JR, Al-Zaidy S, Shell R et al (2017) Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy. N Engl J Med 377:1713–1722CrossRefPubMed

19.

Mendell JR, Goemans N, Lowes LP et al (2016) Longitudinal effect of eteplirsen versus historical control on ambulation in Duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol 79:257–271CrossRefPubMedPubMedCentral

20.

Mendell JR, Rodino-Klapac LR, Rosales XQ et al (2010) Sustained alpha-sarcoglycan gene expression after gene transfer in limb-girdle muscular dystrophy, type 2D. Ann Neurol 68:629–638CrossRefPubMedPubMedCentral

21.

Mendell JR, Sahenk Z, Malik V et al (2015) A phase 1/2a follistatin gene therapy trial for becker muscular dystrophy. Mol Ther 23:192–201CrossRefPubMed

22.

Meyer K, Ferraiuolo L, Schmelzer L et al (2015) Improving single injection CSF delivery of AAV9-mediated gene therapy for SMA: a dose-response study in mice and nonhuman primates. Mol Ther 23:477–487CrossRefPubMed

23.

Nathwani AC, Reiss UM, Tuddenham EG et al (2014) Long-term safety and efficacy of factor IX gene therapy in hemophilia B. N Engl J Med 371:1994–2004CrossRefPubMedPubMedCentral

24.

Nault JC, Datta S, Imbeaud S et al (2015) Recurrent AAV2-related insertional mutagenesis in human hepatocellular carcinomas. Nat Genet 47:1187–1193CrossRefPubMed

25.

Nelson CE, Hakim CH, Ousterout DG et al (2016) In vivo genome editing improves muscle function in a mouse model of Duchenne muscular dystrophy. Science 351:403–407CrossRefPubMed

26.

Pechmann A, Langer T, Schorling D et al (2018) Evaluation of children with SMA type 1 under treatment with nusinersen within the expanded access program in Germany. J Neuromuscul Dis 5:135–143CrossRefPubMedPubMedCentral

27.

Petry H, Brooks A, Orme A et al (2008) Effect of viral dose on neutralizing antibody response and transgene expression after AAV1 vector re-administration in mice. Gene Ther 15:54–60CrossRefPubMed

28.

Rosas LE, Grieves JL, Zaraspe K et al (2012) Patterns of scAAV vector insertion associated with oncogenic events in a mouse model for genotoxicity. Mol Ther 20:2098–2110CrossRefPubMedPubMedCentral

29.

Sahenk Z, Galloway G, Clark KR et al (2014) AAV1.NT-3 gene therapy for charcot-marie-tooth neuropathy. Mol Ther 22:511–521CrossRefPubMed

30.

Salva MZ, Himeda CL, Tai PW et al (2007) Design of tissue-specific regulatory cassettes for high-level rAAV-mediated expression in skeletal and cardiac muscle. Mol Ther 15:320–329CrossRefPubMed

31.

Sudhakar V, Richardson RM (2019) Gene therapy for neurodegenerative diseases. Neurotherapeutics 16:166–175CrossRefPubMed

32.

Wang D, Tai PWL, Gao G (2019) Adeno-associated virus vector as a platform for gene therapy delivery. Nat Rev Drug Discov 18(5):358–378. https://doi.org/10.1038/s41573-019-0012-9 CrossRefPubMedPubMedCentral

Titel: Gentherapien für neuromuskuläre Erkrankungen
verfasst von: Afshin Saffari
Markus Weiler
Georg Friedrich Hoffmann
Dr. med. Andreas Ziegler, M.Sc.
Publikationsdatum: 07.07.2019
Verlag: Springer Medizin
Schlagwörter: Gentherapie in der Onkologie
Spinale Muskelatrophien
Muskeldystrophie
Muskeldystrophie
Myopathien
Duchenne Muskeldystrophie
Erschienen in: Der Nervenarzt / Ausgabe 8/2019
Print ISSN: 0028-2804
Elektronische ISSN: 1433-0407
DOI: https://doi.org/10.1007/s00115-019-0761-z

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