Neuroendokrine Neoplasien des Thymus

Primäre neuroendokrine Thymustumoren sind insgesamt sehr selten und umfassen nur ca. 2–5 % aller epithelialen Raumforderungen des Thymus (Ahn et al. 2012; Benveniste et al. 2013; Berman et al. 2020). 1972 wurden erstmals durch Rosai und Higa 8 Fälle in der medizinischen Literatur beschrieben (Baranowska-Jurkun et al. 2019). Bis zum Jahre 2016 waren in der Literatur nur insgesamt 400 Fälle bekannt (Baranowska-Jurkun et al. 2019; Berman et al. 2020). Für atypische Karzinoidtumoren des Thymus dürfte die Zahl noch darunter liegen, geschätzt bei ca. 100 Fällen (Berman et al. 2020). Die Inzidenz in der Bevölkerung wurde mit einem Fall auf 5 Mio. Einwohner angegeben (Bohnenberger et al. 2017). Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt zwischen 42 und 56 Jahren, hauptsächlich sind Männer (Männer-zu-Frauen-Verhältnis 3:1) betroffen (Filosso et al. 2017; Baranowska-Jurkun et al. 2019).

Filosso et al. berichtete über ein Kollektiv von Patienten mit einem neuroendokrinen Thymustumor, bei dem in 24 % ein synchroner Zweittumor auftrat (Filosso et al. 2017). In den meisten Fällen sind die neuroendokrinen Thymustumoren im vorderen Mediastinum lokalisiert (Filosso et al. 2017). 25 % der neuroendokrinen Thymustumoren sind mit einem MEN1-Syndrom vergesellschaftet (Teh et al. 1998).

Nach der WHO-Klassifikation werden die neuroendokrinen Thymustumoren in vier Gruppen eingeteilt: typische Karzinoidtumoren (TC), atypische Karzinoidtumoren (AC), großzellige neuroendokrine Tumoren (LCNC) und kleinzellige Karzinome (SCLC) (Ahn et al. 2012). Für die Zuordnung ist die Beurteilung der mikroskopischen Gewebeschnitte nach Mitoserate im Sichtfeld und dem Vorhandensein von Nekrosen relevant (Ahn et al. 2012).

Bei den typischen Karzinoidtumoren liegen weniger als 2 Mitosen pro/2 mm² im Sichtfenster und keine Nekrosen vor. Die atypischen Karzinoidtumoren zeigen eine Mitoserate von 2–10/2 mm² und fokal Nekrosen. Die großzelligen und kleinzelligen neuroendokrinen Tumoren weisen beide eine Mitoserate > 10/2 mm² und ausgedehnte Nekroseareale auf. Sie unterscheiden sich nur in ihrer Zellkerngröße (Bohnenberger et al. 2017; Corsini et al. 2019). Wird der Ki67-Index herangezogen, so gilt für typische Thymuskarzinoidtumoren ein Ki67 < 10 %, für die atypischen Karzinoidtumoren ein Ki67 < 20 % und für LCNC und SCLC ein Ki67 > 20 % (Rekhtman 2010). Die Tab. 1 fasst die wesentlichen histologischen Kriterien zu den neuroendokrinen Thymustumoren in einer Übersicht zusammen.

30 % der Betroffenen sind völlig asymptomatisch. Die Diagnose eines neuroendokrinen Thymustumors wurde per Zufall, meist durch eine Computertomografie des Brustkorbs aus anderen Gründen gestellt. Beschwerden treten auf, wenn benachbarte Strukturen durch den Tumor komprimiert werden. Die Betroffenen berichten über einen länger bestehenden Husten, über ein retrosternales Druckgefühl, über Schmerzen und bei Kompression der Vena cava superior über eine obere Einflussstauung (Baranowska-Jurkun et al. 2019). Bei Vorliegen von Fernmetastasen in Knochen, Brustwand können ebenfalls Symptome auftreten. Über 50 % der neuroendokrinen Thymustumoren sind hormonaktiv, im Vordergrund steht hier in 30–40 % der Fälle das Cushing-Syndrom. Wie oben schon berichtet leiden bis zu 25 % der Patienten zusätzlich an einem MEN1-Syndrom (Baranowska-Jurkun et al. 2019). Ein Karzinoidsyndrom ist bei den neuroendokrinen Thymustumoren eher selten (Bohnenberger et al. 2017).

In einer Computertomografie des Brustkorbs mit Kontrastmittel zeigt sich die genaue Ausdehnung der mediastinalen Raumforderung. Man sieht eine unregelmäßig begrenzte Masse im vorderen Mediastinum, die nur unregelmäßig Kontrastmittel aufnimmt und fokal Nekrosen mit Mikrokalzifikationen im Zentrum des Tumors aufweist (Baranowska-Jurkun et al. 2019) (siehe Abb. 1). Um die Somatostatinrezeptor-Expression zu untersuchen, sollte bei Diagnosestellung ein ⁶⁸Gallium-DOTATE-PET-CT durchgeführt werden (Girard 2017) (siehe Abb. 2). Dieses eignet sich auch als Verlaufskontrolle nach Operation (Girard 2017). In einer Studie von Benveniste et al. wiesen die Thymuskarzinoidtumoren im Vergleich zu den Thymomen einen höheren FDG-Uptake im PET-CT auf (Benveniste et al. 2013). Schlechter differenzierte neuroendokrine Thymustumoren zeigen im FDG-PET-CT einen höheren Uptake (Fukumoto et al. 2012; De Luca et al. 2013).

Die Tumorart lässt sich durch eine CT-gesteuerte transthorakle Punktion bestimmen. In seltenen Fällen, wenn der Tumor der ventralen Thoraxwand anliegt, kann eine offene Biopsie durch eine parasternale Mediastinotomie (OP nach Chamberlain) in Narkose erwogen werden (Filosso et al. 2017). In der histopathologischen Untersuchung zeigen sich spindelzellartige Veränderungen, ein verändertes onkozytäres Plasma und Zellballen. Die Zellen sehen polygonal mit zentral runden Zellkernen aus, zusätzlich können sich fokal Nekrosen oder Kalzifikationen zeigen (Berman et al. 2020).

In der immunhistochemischen Färbung sind die Marker Synaptophysin, Chromogranin A und CD-56 positiv. Neuroendokrine Thymustumoren sind negativ auf GATA-3 und Napsin A. In 17 % der Fälle waren neuroendokrine Thymustumoren auf TTF-1 positiv, sodass Untersucher an eine mediastinale Metastase bei einem primären Lungenkarzinom dachten (Berman et al. 2020).

Liegt klinisch der hinreichende Verdacht auf ein tumorassoziiertes Cushing-Syndrom oder eine ektope ACTH-Produktion vor, so sollten die entsprechenden Hormonspiegel bestimmt werden (Okumura et al. 2019).

Die radikale Entfernung des gesamten Tumors ist die Behandlung der Wahl bei den neuroendokrinen Thymustumoren. Leider gelingt dies nicht immer, da häufig eine erhebliche Infiltration seiner Umgebung vorliegt. Eine Debulking-Operation hat insgesamt eine schlechtere Prognose als die Entfernung des gesamten Tumors im Gesunden (Baranowska-Jurkun et al. 2019; Berman et al. 2020). Eine Debulking-Operation kann bei zunehmender oberer Einflussstauung bei noch lokal operablem Situs indiziert sein. Der Stellenwert einer Debulking-Operation wird aufgrund der schlechten Prognose der Tumoren insgesamt als kritisch eingeschätzt (Filosso et al. 2017).

Nach abgeschlossener Diagnostik sollten alle Befunde in einem interdisziplinären Tumorboard vorgestellt und die bestmögliche Behandlung vorgeschlagen werden.

Ist der neuroendokrine Thymustumor kleiner als 4 cm, so kann ein minimalinvasives Vorgehen, entweder thorakoskopisch oder roboterassistiert, erwogen werden. Liegt die Hauptmasse des Tumors eher auf einer Seite, so werden die Zugänge an dieser Seite angelegt. Die Präparation erfolgt unter Sicht auf den Monitor. Zu beachten ist, dass der venöse Abfluss vom Thymus in die Quervene erfolgt. Die meist kleinen Venen sollten durch Clips sicher verschlossen werden. Die Resektion im Gesunden wird durch eine Schnellschnittuntersuchung dokumentiert. Am Ende des Eingriffs wird eine Thoraxdrainage angelegt.

In allen anderen Fällen erfolgt zur besseren Übersicht eine mediane Sternotomie. Im Zweifelsfall sollte eher ein offener Zugang aufgrund des häufig aggressiv wachsenden Tumors gewählt werden. Nach erfolgter Sternotomie beginnt die Präparation auf dem Perikard. Sollte dieses infiltriert sein, so kann dieses zusammen mit dem Präparat en bloc entnommen werden. Nach Mobilisation des Tumors nach kranial sollte dann die Quervene (Vena anonyma) freipräpariert und angeschlungen werden. Bei Tumorinfiltration ist ein Verschluss und die Resektion dieser Vene möglich. Wächst der Tumor in Richtung beider Thoraxhöhlen, so werden die Pleuren eröffnet. Bei der weiteren Exploration ist darauf zu achten, beide Zwerchfellnerven zu schonen. Sollte der Tumor in die Lunge eingewachsen sein, so kann dieses Areal nichtanatomisch unter Mitnahme des tumorinfiltrierenden Anteiles entfernt werden. Ziel der Chirurgie ist die En-bloc-Resektion des gesamten Tumors mit den umliegenden möglicherweise infiltrierten Strukturen (siehe Abb. 4). Die einzelnen Ränder des Resektates sollten markiert werden, um eine Entfernung im Gesunden zu dokumentieren. Liegt eine mikroskopische Tumorinfiltration der Ränder des Präparates vor und kann nicht mehr nachreseziert werden, so empfiehlt es sich, die Absetzungsränder beim Patienten mit Clips für eine adjuvante Bestrahlung zu markieren. Der Eingriff wird mit Anlage einer retrosternalen Drainage und nach Bedarf Anlage einer Thoraxdrainage beendet. Das Brustbein wird durch Drahtcerclagen verschlossen.

Die intraoperativ angelegten Drainagen können meist nach 3–4 Tagen entfernt werden. Damit ein Auslockern der Drahtcerclagen und damit eine Sternumdehiszenz vermieden wird, sollte der Patient sich für 6 Wochen nicht aufstützen oder das Tragen von schweren Gegenständen meiden. Die Rezidivrate nach Entfernung eines neuroendokrinen Thymustumors ist generell als hoch einzustufen, insofern sollte eine adjuvante Bestrahlung in Betracht gezogen werden. Eine Studie von Corsini et al. zeigte in einer Nachbeobachtungszeit von 60,8 Monaten nach chirurgischer Resektion eines neuroendokrinen Thymustumors eine intrathorakale Rezidivrate von 71 %. Im Mittel kehrte der Tumor nach 33,9 Monaten zurück (Corsini et al. 2019). In den ersten 2 Jahren sollte alle 3 Monate eine Nachsorgeuntersuchung durchgeführt werden. Danach sollten bis zum fünften postoperativen Jahr alle 6 Monate Nachsorgeuntersuchungen durchgeführt werden. Nach 12 Monaten ist die Durchführung eines ⁶⁸Gallium-DOTATATE-PET-CT sinnvoll. Diese Untersuchung sollte im Abstand von 2 Jahren oder bei einem hinreichenden Verdacht auf ein Rezidiv durchgeführt werden(Bushan et al. 2013). Da Rezidive eines neuroendokrinen Thymustumors auch nach vielen Jahren auftreten können, sollte die Nachsorge mindestens über 15 Jahre erfolgen.

Insgesamt weisen die neuroendokrinen Thymustumoren eine sehr schlechte Prognose hinsichtlich des Langzeitüberlebens auf. Diese hängt wesentlich davon ab, ob der Tumor chirurgisch im Gesunden entfernt werden kann. Die 5-Jahres-Überlebensrate nach kompletter Resektion beträgt 81,8 % gegenüber 9,1 % bei einer inkompletten Resektion (Baranowska-Jurkun et al. 2019). In anderen Studien lag das 5-Jahres-Überleben bei 58 % nach Operation gegenüber 26 %, wenn die Patienten den Eingriff abgelehnt haben (Baranowska-Jurkun et al. 2019). Als Risikofaktoren für einen schlechten Verlauf gelten das Tumorgrading, die Tumorgröße >5 cm, keine Ausbildung von Somatostatinrezeptoren, Fernmetastasen, eine rasche Tumorprogression und hohe Spiegel von ausgeschütteten Hormonen (Baranowska-Jurkun et al. 2019). Berman berichtete über eine 5-Jahres-Überlebensrate bei den großzelligen neuroendokrinen Thymustumoren von 30 %, für die kleinzelligen Thymustumoren von 0 %, für die atypischen Thymuskarzinoide von 50 % und für die typischen Karzinoidtumoren von 100 % (Bohnenberger et al. 2017; Berman et al. 2020). Nach Li et al. haben Patienten, die an einem MEN1-Syndrom mit einem neuroendokrinen Thymustumor litten, eine besonders schlechte Prognose (Li et al. 2018).

Studien zur Lebensqualität während und nach der Behandlung eines neuroendokrinen Thymustumors fehlen bislang.