Seltene Tumoren

Seine Inzidenz variiert geografisch stark und zeigt die höchste Erkrankungshäufigkeit in China und Afrika. Das männliche Geschlecht ist doppelt so häufig betroffen wie das weibliche.

Seine Entwicklung ist ätiopathogenetisch eng mit einer Ebstein-Barr-Virus-(EBV-)Infektion verbunden, das in den Tumoren nachgewiesen werden kann. Entsprechend lassen sich in Seren von NPC-Patienten bei Diagnose EBV-spezifische IgA-Antikörper messen. Ein Anstieg des IgA-Titers gegen EBV-VCA (virales Capsidantigen) kann als ein früher und sensitiver Rezidivmarker dienen (Mertens et al. 2005).

Das NPC wird histologisch in 2 Entitäten unterteilt:

Das NPC bei Kindern und Jugendlichen ist ausschließlich undifferenziert und wird den Typen

der von Krüger und Wustrow modifizierten WHO-Klassifikation zugeordnet. Diese histologischen Varianten sind streng assoziiert mit erhöhten Titern gegen EBV-Antigen.

Das NPC infiltriert lokal die Submukosa und kann lokoregional in die zervikalen Lymphknoten metastasieren. Zumeist wird es in einem fortgeschrittenen Stadium, oft mit lokaler Infiltration von Schädelbasis oder Hirnnerven diagnostiziert. Dementsprechend umfassen die typischen klinischen Symptome

Fernmetastasen in den Lungen, Knochen oder Knochenmark werden ebenfalls beobachtet und korrelieren dann mit einer ungünstigen Prognose.

Die bildgebende Diagnostik umfasst ein CT und/oder ein MRT von Schädel und Hals sowie eine Bildgebung der Lungen; ein ergänzendes PET-CT kann zur Beurteilung des Therapieansprechens herangezogen werden. Die Diagnose wird letztlich anhand einer Biopsie gestellt (Rodriguez-Galindo et al. 2005).

Im Rahmen der Therapiestratifizierung werden

unterschieden.

Während bei Erwachsenen in Deutschland jährlich ca. 12.000 Neuerkrankungen diagnostiziert werden, liegt die Zahl der im STEP-Register erfassten Kinder und Jugendlichen mit melanomatösen Tumoren deutlich niedriger (Tab. 1). Jugendliche machen im Deutschen Melanomregister 0,6 % aller Melanompatienten aus (Brecht et al. 2015). Von diesen ist die Hälfte 17 oder 18 Jahre alt, und die Inzidenz nimmt mit jüngerem Alter kontinuierlich ab. Bei jungen Patienten ist die diagnostische Abgrenzung zu melanomatösen Tumoren mit unbekanntem malignen Potenzial (MELTUMP) wie den Spitz-Nävi problematisch und erfordert trotz konsequenter referenzhistopathologischer Prüfung den Einschluss molekularer Diagnoseverfahren (Cerroni et al. 2010).

Der Spitz-Nävus ist eine im Kindesalter relativ häufige, meist rasch wachsende gutartige melanozytäre Neoplasie, die histologisch große Ähnlichkeiten mit einem Melanom zeigen kann. Zu beachten ist, dass auch beim Spitz-Nävus Mikrometastasen im Wächterlymphknoten beobachtet werden können, ohne dass dies mit einer signifikanten Einschränkung der Prognose korreliert (Ludgate et al. 2009).

Bei Kindern mit echten malignen Melanomen ist die Möglichkeit einer genetischen Prädisposition zu bedenken und die Familienanamnese sorgsam zu erheben.

Zu nennen sind das atypische Nävisyndrom, Mutationen des CDK-Inhibitor 2A („cyclin-dependent kinase inhibitor 2A“) oder der CDK4 („cyclin-dependent kinase 4“) oder die autosomal-rezessiv vererbte Xeroderma pigmentosum, die mit einer extremen Lichtempfindlichkeit und einem Defekt im Nucleotide Excision Repair Gen einhergeht. Diese Patienten neigen zu einer familiären Erkrankungshäufung und einem besonders jungen Manifestationsalter.

Weitere Risikofaktoren für die Entstehung eines malignen Melanoms im Kindes- und Jugendalter sind eine lang anhaltende Immunsuppression oder das Überleben einer malignen Erkrankung im Kindesalter (Friedman et al. 2010).

Eine Sonderform stellen zuletzt die angeborenen Riesenzellnävi („giant congenital melanocytic nevi“, CMN) dar. Die Entwicklung einer malignen Proliferation, meist im Kleinkindalter, korreliert dabei mit der Größe und Lokalisation des CMN sowie der Zahl der Satellitenläsionen (Eggen et al. 2018).

Diagnostik und Therapiestrategie bei malignen Melanomen im Kindes- und Jugendalter orientieren sich an den Leitlinien für erwachsene Patienten. Zu beachten ist, dass sich bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen noduläre Melanome finden, oft mit schwacher oder fehlender Pigmentierung (Ferrari et al. 2005).

Für die Prognose der malignen Melanome ist das Tumorstadium von entscheidender Bedeutung. Gut 90 % der pädiatrischen Patienten werden in einem klinischen Stadium diagnostiziert, in dem keine Metastasierung erkennbar ist. Im weiteren Verlauf entwickeln aber etwa 25 % der Patienten eine Metastasierung, die zum Tode der Patienten führt.

Das lokale Tumorstadium wird histopathologisch bestimmt und berücksichtigt die Tumorausdehnung (maximale vertikale Tumordicke nach Breslow) und die Eindringtiefe in die histologischen Strukturen der Kutis (Invasionslevel nach Clark).

Als weiteres prognostisch relevantes Merkmal hat sich der Nachweis einer Oberflächenulzeration erwiesen. Bei Patienten mit lokoregionaler Lymphknotenmetastasierung ist die Zahl der befallenen Lymphknoten prognostisch entscheidend. Eine Fernmetastasierung ist prognostisch als sehr ungünstig anzusehen; die mediane Überlebenszeit liegt bei diesen Patienten <1 Jahr. Diese klinischen und histopathologischen Prognoseparameter werden in der TNM-Klassifikation und der klinischen Stadieneinteilung (Schuchter 2001) zusammengefasst (Garbe et al. 2012).

Die Therapie des malignen Melanoms umfasst zunächst die Resektion. Eine Inzisionsbiopsie eines melanozytären Tumors ist grundsätzlich zu vermeiden. Nach Diagnosesicherung sind eine operative Nachresektion der primären Exzisionsbiopsie mit Erweiterung des Sicherheitsabstands sowie die Biopsie des Wächterlymphknotens erforderlich. Bei In-situ-Melanomen wird ein Sicherheitsabstand von 0,5 cm, bei Tumoren mit einer Eindringtiefe von <2 mm nach Breslow ein Abstand von 1 cm und bei ≥2 mm ein Abstand von 2 cm empfohlen (Pflugfelder et al. 2013). Bei zusätzlichen Risikofaktoren wie einer Ulzeration, einem hohen Infiltrationslevel nach Clark oder Regressionszonen kann ein größerer Sicherheitsabstand erwogen werden.

Das Risiko einer Lymphknotenmetastasierung korreliert mit der Tumordicke. Daher wird eine Wächterlymphknotenbiopsie ab einer Tumordicke von 1 mm empfohlen (Pflugfelder et al. 2013). Das Intervall zwischen Tumoroperation und Wächterlymphknotenbiopsie sollte einen Monat nicht überschreiten. Im Falle einer Mikrometastasierung wird die radikale Lymphnodektomie der Lymphknotenstation empfohlen; als Ausnahme sind nur die Spitz-Tumoren zu beachten.

Die Indikation zur adjuvanten Therapie richtet sich nach dem lokalen und nodalen Stadium. Ziel der adjuvanten Behandlung ist es, bei Risikopatienten metastatische Rezidive zu verhindern. Prospektive randomisierte Studien konnten einen Überlebensvorteil für die adjuvant behandelten Gruppen zeigen. Daher sollte eine Therapie jedem Patienten mit erhöhtem Metastasierungsrisiko angeboten werden. Die Rolle einer adjuvanten Interferontherapie wird beim Spitz-Nävus kontrovers diskutiert; in der Regel wird diese angesichts der günstigen Prognose der Tumoren nicht empfohlen (Ludgate et al. 2009).

In den letzten Jahren hat sich das therapeutische Arsenal über das klassische Interferon hinaus rasant erweitert und beinhaltet immuntherapeutische Ansätze wie PD1-Inhibitoren, Checkpoint-Inhibitoren etc. Diese Therapien sollten im Rahmen prospektiver klinischer Studien auch bei Kindern und Jugendlichen zum Einsatz kommen. Das STEP-Register (step@klinikumdo.de) vermittelt gerne den Zugang zu den entsprechenden Studien.

Da mehr als 90 % der Rezidive innerhalb der ersten 5 Jahre diagnostiziert werden, ist während dieser Zeit eine engmaschige Nachsorge mit dreimonatigen Untersuchungsintervallen zu empfehlen. Die klinische und dermatoskopische Untersuchung kann ergänzt werden durch die Lymphknotensonografie und die Bestimmung des S100B-Proteins im Serum. Bei lokal fortgeschrittenen Stadien ab III können zusätzlich eine Abdomensonografie und eine Röntgen-Thoraxaufnahme durchgeführt werden. Außerdem sollte der Patient lebenslang eine regelmäßige Überwachung weiterer Pigmentnävi im Rahmen der dermatologischen Vorsorge wahrnehmen.

Magentumoren sind bei Kindern und Jugendlichen extrem selten und machen 0,05 % aller malignen gastrointestinalen Tumoren dieser Altersgruppe aus. Die histologischen Gruppen umfassen neben Leiomyosarkomen, Lymphomen und gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) auch Adenokarzinome, die lokal aggressiv wachsen und in Lymphknoten, Leber und Lungen metastasieren können. Die Diagnose kann nur histologisch gestellt werden. Die weitere Diagnostik und Therapie folgen den Strategien bei erwachsenen Patienten. Leider ist die Prognose des Adenokarzinoms des Magens im Kindes- und Jugendalter aufgrund des meist bei Diagnose fortgeschrittenen Tumorstadiums ungünstig, es werden nur wenige Überlebende berichtet (Okuda et al. 2019).

Das Kolonkarzinom ist das dritthäufigste Malignom im Erwachsenenalter, im Kindes- und Jugendalter jedoch extrem selten. In der US-amerikanischen SEER-Datenbank wurden zwischen 1973 und 2006 nur 31 Fälle im Alter <15 Jahren und 143 Fälle im Alter von 15–19 Jahren, zur gleichen Zeit jedoch 584.427 Fälle bei Erwachsenen erfasst (Sultan et al. 2010). Kohortenstudien der deutschen, italienischen und amerikanischen Arbeitsgruppen zeigen, dass sich kolorektale Karzinome im Kindesalter biologisch aggressiver verhalten (Sultan et al. 2010; Weber et al. 2016; Hill et al. 2007; Indini et al. 2017). So zeigen sich häufiger gering differenzierte Tumoren, z. B. Siegelringzellkarzinome sowie höhere Tumorstadien. Dementsprechend ist die Prognose ungünstiger als bei Erwachsenen. Zu beachten ist der hohe Anteil an Patienten mit einer genetischen Prädisposition; diese Patienten tragen zudem das Risiko von Zweittumoren, auch außerhalb des Gastrointestinaltrakts (Weber et al. 2016). Hierzu gehören die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) und das hereditäre non-polypöse Kolonkarzinom (HNPCC). Daher sollte eine genetische Beratung der betroffenen Familie erfolgen.

Dennoch gibt es derzeit keine Hinweise, dass für pädiatrische kolorektale Karzinome hinsichtlich Diagnostik oder Therapie von den Empfehlungen bei Erwachsenen abgewichen werden sollte, sodass auf diese verwiesen werden kann (s. Kap. „Kolon- und Rektumkarzinom“). Vielmehr sind aufgrund der Seltenheit im Kindesalter eigene klinische Studien nicht realistisch. Therapeutisch steht zunächst die Resektion im Vordergrund und sollte ausreichend radikal erfolgen, ggf. in Kombination mit multiviszeraler Resektion, Peritonektomie oder hyperthermer intraperitonealer Chemoperfusion (HIPEC). Das 5-Jahres-Überleben in frühen Stadien (TNM-Stadium T1–2, N0, M0) beträgt >90 %, eine Resektion ist daher die einzige Therapie. Im Falle von Lymphknotenbefall (Stadium III) sollte eine adjuvante Chemotherapie auf 5-Fluorouracil/Folsäure (5FU/FA) erfolgen. Kontrovers wird eine Therapie im Falle des Stadiums T3–4 mit negativen Lymphknoten diskutiert. Verschiedene neuere Substanzen wie Capecitabine, Oxaliplatin oder Irinotecan zeigen sich effektiv in der Behandlung des fortgeschrittenen Kolonkarzinoms. Pembrolizumab ist in den USA zur Behandlung von mikrosatelliteninstabilen, nicht resezierbaren oder metastatischen Kolonkarzinomen für Kinder zugelassen. Auch neuere molekulargezielte Therapien wie Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab, Bortezomib, oder Gefitinib könnten interessant sein und sollten in Studien evaluiert bzw. in Registern erfasst werden. Die Radiotherapie hat eine Rolle in der Behandlung des rektalen Karzinoms.

Bei Raumforderungen im Bereich des Pankreas sind neben den extrem seltenen primären Pankreastumoren benigne Läsionen wie Pseudozysten, Abszesse und Hämangiome oder sekundäre Tumormanifestationen von Neuroblastomen, Wilms-Tumoren, Hepatoblastomen oder lymphoproliferativen Erkrankungen zu bedenken. Im Kindesalter ist das Pankreatoblastom typisch, während die soliden pseudopapillären Tumoren eher Tumoren der Adoleszenz sind. Die Abgrenzung zu den endokrinen Tumoren (s. Kap. „Schilddrüsenkarzinom“, Kap. „Medulläres Schilddrüsenkarzinom“, Kap. „Nebenschilddrüsenkarzinom“, Kap. „Neuroendokrine Tumoren (NET)“, Kap. „Phäochromozytom und Paragangliom“ und Kap. „Nebennierenkarzinom“), Adeno- oder Azinuszellkarzinomen erfolgt histologisch.

Tumoren des Pankreas präsentieren sich oft in spätem Stadium als palpable Tumoren, mitunter in Kombination mit einer Obstruktion des Duodenums (Ileus) oder der Gallengänge (Ikterus). Sezernierende endokrine Tumoren können zu spezifischen Symptomen entsprechend der produzierten Hormone führen (Hypoglykämie bei Insulinom, Hyperaktivität des Magens, Diarrhö und Magenulzera bei Gastrinom). Die Staging-Untersuchungen sollten eine Ultraschalluntersuchung und ein MRT des Abdomens sowie eine Skelettszintigrafie beinhalten. Eine präoperative endoskopische retrograde Cholangiopankreatikografie (ERCP) oder Magnetresonanz-Cholangiopankreatikografie (MRCP) wird bei Dilatation der Gallengänge oder des Pankreasganges durchgeführt. Vor einer Therapieentscheidung ist in der Regel eine Tumorbiopsie notwendig.

Bei den nicht germinativen Hodentumoren überwiegen die juvenilen Granulosazelltumoren sowie Sertoli-Zelltumoren mit der klinisch gutartigen Variante der großzelligen, kalzifizierenden Sertoli-Zelltumoren. Differenzialdiagnostisch sind auch non-gonadale Tumoren (z. B. leukämische Hodeninfiltration, Sarkome) abzugrenzen. Daher sind bei jedem palpablen Hodentumor eine Ganzkörperuntersuchung sowie eine präoperative Bestimmung von Blutbild, AFP und β-HCG durchzuführen.

Die juvenilen Granulosazelltumoren treten meist in den ersten Lebenswochen und -monaten auf. Hingegen werden alle anderen Tumorentitäten später beobachtet. Die klinisch gutartigen Keimstrangstromatumoren sind nahezu ausnahmslos auf den Hoden beschränkt. Somit ist eine einseitige Orchiektomie über einen hohen inguinalen Zugang kurativ. In größeren Fallserien deutscher und US-amerikanischer Register wurden keine Rückfälle beobachtet (Thomas et al. 2001; Hofmann et al. 2013). Daher wird derzeit diskutiert, ob bei Kindern mit nicht metastatischen Tumoren und unauffälligen AFP-Serumwerten eine Exzisionsbiopsie oder eine organerhaltende Operation durchgeführt werden kann. Bei Säuglingen mit physiologisch höheren AFP-Werten ist aber wegen der unsicheren Differenzialdiagnose eine primäre inguinale Orchiektomie anzuraten, um im Falle eines transskrotal operierten Dottersacktumors eine Tumordissemination mit somit höherem Tumorstadium und Notwendigkeit einer adjuvanten Chemotherapie zu vermeiden.

Während Hodentumoren wegen ihrer exponierten Lage meist als kleine Tumoren diagnostiziert werden, zeigen Tumoren des Ovars bei Diagnose oft eine erhebliche Größe von durchschnittlich 12 cm Durchmesser. Dennoch werden die meisten Tumoren bei Diagnose noch durch die Ovarialkapsel begrenzt.

Die juvenilen Granulosazelltumoren und die Sertoli-Leydig-Zelltumoren können Östrogene bzw. Androgene sezernieren und entsprechend durch eine Amenorrhö, Pseudopubertas praecox oder einen Hirsutismus auffällig werden. Als weitere typische Symptome werden eine allmähliche Bauchumfangszunahme oder Bauchschmerzen berichtet, die in Einzelfällen im Rahmen einer Eierstocktorsion zum Bild eines akuten Abdomens führen. Einige Tumoren wie die Keimstrangtumoren mit annulären Tubuli treten gehäuft in Assoziation mit einem Peutz-Jeghers-Syndrom auf. Bei juvenilen Granulosazelltumoren besteht eine Assoziation mit der multiplen Enchondromatose (Morbus Ollier). Die Sertoli-Leydig-Zelltumoren sind mit einer DICER-1-Mutation assoziiert und somit Teil eines übergeordneten Tumorsyndroms, das u. a. Weichteilsarkome und Schilddrüsenkarzinome umfasst.

Die Diagnose eines Ovarialtumors ergibt sich aus der klinischen und sonografischen Untersuchung und die präoperative Bestimmung der Tumormarker AFP und β-HCG. Darüber hinaus empfiehlt sich die präoperative Bestimmung der Tumormarker Inhibin und CA-125, die für die Nachsorgeuntersuchungen herangezogen werden können.

Bei organbegrenzten Tumoren erfolgt eine unilaterale Ovarektomie, bei organüberschreitenden Tumoren eine Tumoradnektomie. Der operative Zugang ist so zu wählen, dass jede Tumoreröffnung innerhalb des Bauchraums, sei es durch Tumorpunktion, Biopsie oder Aufteilung des Tumors für die Bergung, vermieden wird, um eine peritoneale Tumoraussaat zu vermeiden. Eine organerhaltende Tumorausschälung ist kritisch zu werten, da Rezidive mit meist fatalem Verlauf beobachtet werden können. Eine ovarerhaltende Operation kann daher nur für bilaterale Tumoren erwogen werden, die bei 5–10 % der Patienten auftreten. Es besteht keine Indikation für eine Hysterektomie. Die Gewinnung von Peritonealflüssigkeit oder eine Peritoneallavage für eine zytologische Untersuchung ist obligat. Die Biopsie eines intraoperativ und radiologisch unauffälligen Ovars ist nicht erforderlich, ebenso die Biopsie von radiologisch, inspektorisch und palpatorisch unauffälligen Lymphknoten.

90 % der Keimstrangstromatumoren werden im FIGO-Stadium I diagnostiziert. Im Stadium Ia kann auf eine adjuvante Chemotherapie verzichtet werden. Diese wird für Sertoli-Leydig-Zelltumoren ab einem Stadium IC1 und für juvenile Granulosazelltumoren ab Stadium IC2 empfohlen (Schneider et al. 2003, 2015; Schultz et al. 2016). Die seltenen Patienten mit einer pelvinen oder extrapelvinen Metastasierung werden ebenfalls chemotherapeutisch behandelt.

Die Chemotherapie orientiert sich an der Behandlung der malignen Keimzelltumoren und beinhaltet eine Kombination von Cisplatin und Etoposid, ergänzt durch Ifosfamid (PEI) oder Bleomycin (PEB). Die Behandlung der prognostisch ungünstigen Rezidive erfolgt individualisiert und umfasst eine intensivierte Chemotherapie in Kombination mit einer Operation und ggf. Radiotherapie oder regionalen Tiefenhyperthermie. Mit dieser risikostratifizierten Therapie wird für die Gesamtgruppe ein Langzeitüberleben von knapp 90 % angegeben (Schneider et al. 2012). Für Patienten mit metastatischer Erkrankung konnte die langfristige Prognose durch eine Kombinationschemotherapie deutlich über 50 % angehoben werden.

Epitheliale Tumoren des Ovars sind bei Kindern und Jugendlichen selten und präsentieren sich meist als klinisch gutartige muzinöse oder seröse Zystadenome. Diese und die Borderline-Tumoren werden meist im Stadium I diagnostiziert und sind dann als prognostisch günstig anzusehen. Die operative Therapie besteht in der Entfernung des tumortragenden Ovars.

Von entscheidender Bedeutung ist die korrekte Diagnose der seltenen kleinzelligen Ovarialkarzinome vom hyperkalzämischen Typ. Diese ähneln histologisch den juvenilen Granulosazelltumoren, sind aber immunhistochemisch negativ für Inhibin. Der Nachweis von SMARCA4-Mutationen zeigt die biologische Nähe zu den aggressiven Rhabdoidtumoren. Die bereits ab Stadium Ia erforderliche aggressive operative und adjuvante Therapie orientiert sich an den Strategien für Rhabdoidtumoren oder epitheliale Ovarialkarzinome. Der Einsatz einer dosisintensivierten Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation wird diskutiert (Distelmaier et al. 2006). Um dieses Konzept weiterzuentwickeln, werden diese Patienten auch zukünftig im STEP-Register prospektiv erfasst.