Thrombozytenaggregationshemmer

Acetylsalicylsäure (ASS), häufig auch synonym nach einem gängigen Handelsnamen als „Aspirin“ bezeichnet, ist integraler Bestandteil der plättchenhemmenden Therapie angiologischer Krankheitsbilder, denen eine Atherosklerose zugrunde liegt. ASS führt durch die Übertragung eines Acetylrestes zu einer irreversiblen Hemmung der thrombozytären Cyclooxygenase-1 (COX-1), wodurch die Bindung von Arachidonsäure am Enzym und die nachfolgende Bildung von Thromboxan A₂ (TxA₂) verhindert wird. TxA₂ initiiert als Transmitter die Thrombozytenaktivierung und rekrutiert zirkulierende Thrombozyten an den Ort der Gefäßwandschädigung mit der Konsequenz einer arteriellen Thrombusbildung. Die Wirkung von ASS ist vergleichsweise konstant und stabil. Eine reduzierte Thrombozytenfunktionshemmung bzw. ein „low response“ aufgrund einer unzureichenden Bioverfügbarkeit bzw. pharmakologischen Wirkung der Substanz liegen in der Größenordnung von ≤ 1 % und sind klinisch praktisch irrelevant (Cattaneo 2007). Die auch unter ASS bekannte hohe Plättchenreaktivität (HTPR = high on-treatment platelet reactivity) hat zumeist andere Ursachen, wie z. B. eine intrinsische Thrombozytenaktivierung und prothrombotische Gefäßwandveränderungen, die unabhängig von TxA₂ und damit nicht ASS-sensitiv sind (Mayer et al. 2014; Schror et al. 2011). Die übliche Dosierung für ASS, die bei kardiovaskulären Erkrankungen Anwendung findet, beträgt 75–100 mg/d (Aboyans et al. 2018). Höhere Dosierungen haben in Bezug auf die Reduktion thrombotischer Ereignisse keinen zusätzlichen Nutzen gezeigt (Jones et al. 2021), da bereits bei Dosierungen ≤ 100 mg/d die TxA₂-Bildung komplett inhibiert ist und lediglich das Risiko für Nebenwirkungen wie gastrointestinale Blutungen ansteigt. Eine gängige Methode zur indirekten Bestimmung der klinischen Effektivität von ASS ist die Bestimmung des stabilen Metaboliten 11-Dehydro-Thromboxan B₂ (11-DH-TxB₂) im Urin (Lordkipanidze et al. 2007). Dieses Verfahren erlaubt aber keine Zuordnung der Thromboxanbildung zu einem bestimmten Organ. Ein Drug-Monitoring findet im klinischen Alltag nur selten Anwendung und kann in Einzelfällen zur Überprüfung der Compliance dienen. Eine direkte und selektive Antagonisierung von ASS ist nicht möglich, da es als irreversibler Inhibitor der Thrombozytenaggregation fest an den Rezeptor gebunden bleibt und für die Lebensdauer des inhibierten Thrombozyten (ca. 7–10 Tage) seine Wirkung entfaltet.

Den historischen Anwendungsstartpunkt dieser Substanzklasse setzte nach Zulassung durch die amerikanische Gesundheitsbehörde (FDA) im Jahr 1991 das Medikament Ticlopidin, ein P2Y₁₂-Rezeptorantagonist der 1. Generation. In Verbindung mit Aspirin war er Bestandteil der ersten großen klinischen Studien, die den Nutzen einer dualen Plättchenhemmung eindrucksvoll zeigen konnten (Leon et al. 1998; Schomig et al. 1996). Bei Ticlopidin handelt es sich um ein sog. Prodrug, das eine In-vivo-Bioaktivierung benötigt. Die übliche Dosierung beträgt 250 mg/2 × tgl.

Für alle P2Y₁₂-Hemmer der Thienopyridingruppe gilt, dass die Bioaktivierung nach intestinaler Resorption des Prodrugs über das vorwiegend in der Leber lokalisierte Cytochrom-P450-System (CYP) vermittelt wird. Die Präferenz der einzelnen Thienopyridine für die verschiedenen Isoenzyme dieses Systems ist jedoch unterschiedlich. Wichtige pharmakologische Eigenschaften von Ticlopidin und anderer P2Y₁₂-Rezeptorantagonisten sind in Tab. 1 zusammengefasst. Wichtige Studien, die den Nutzen einer dualen Plättchenhemmung mit Ticlopidin zeigen konnten, sind die Intracoronary-Stenting- and Antithrombotic-Regimen (ISAR)-Studie (Schomig et al. 1996) sowie der Stent Anticoagulation Restenosis (STARS) Trial (Leon et al. 1998). Diese historisch bedeutsamen Studien belegten erstmals die klare Überlegenheit einer Thrombozytenaggregation vs. Antikoagulation mit Cumarin-Derivaten bei Patienten nach interventionellen Eingriffen mit Stentimplantation. Neben vorteilhaften klinischen Daten zu Ticlopidin zeigten sich jedoch eine Vielzahl von teils schweren Nebenwirkungen des Medikaments wie Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Exanthemen, Allergien und Agranulozytosen. Aufgrund dieses Nebenwirkungsprofils und seines verlangsamten Wirkungseintritts war es notwendig, optimierte Medikamente zur Hemmung des P2Y₁₂-Rezeptors zu entwickeln. Ticlopidin selbst wird heutzutage nur noch selten angewendet und es existiert keine spezielle Indikation im angiologischen Bereich.

Ticlopidin wurde einige Jahre später durch Clopidogrel, einen P2Y₁₂-Rezeptorantagonist der 2. Generation, abgelöst. Große klinische Studien haben den Nutzen des Medikaments eindrucksvoll belegt (Investigators 1996; Yusuf et al. 2001). Pharmakologische Eigenschaften sowie Dosierungen von Clopidogrel sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Im Vergleich zu Ticlopidin war v. a. das Nebenwirkungsprofil, aber auch der Wirkungseintritt von Clopidogrel deutlich besser. Nicht zuletzt deswegen ist Clopidogrel aktuell der am häufigsten eingesetzte P2Y₁₂-Rezeptorantagonist in Verbindung mit kardiovaskulären Prozeduren. Als Vorbereitung auf eine solche Prozedur wird zumeist eine hohe Loadingdosis (LD, 300–600 mg) appliziert. Diese beschleunigt den Wirkungseintritt des Medikaments und hat sich auch klinisch als vorteilhaft erwiesen (Steinhubl et al. 2002). Es existieren jedoch bekannte und gut untersuchte Limitationen auf pharmakokinetischer und -dynamischer Ebene:

Der verlangsamte Wirkungseintritt, aber auch die hohe Variabilität im Ansprechen auf Clopidogrel sind im Wesentlichen durch 2 Faktoren bedingt: (1.) durch die orale Applikationsform und die Notwendigkeit der intestinalen Resorption und (2.) durch die Tatsache, dass Clopidogrel als „Prodrug“ selbst keinen antithrombozytären Effekt hat, sondern erst nach enteraler Resorption durch einen hepatisch vermittelten Prozess in den eigentlich wirksamen Metaboliten konvertiert werden muss. Abb. 2 zeigt die Schritte der In-vivo-Bioaktivierung von Clopidogrel sowie anderer P2Y₁₂-Rezeptorantagonisten. Eine Vielzahl von genetischen und nichtgenetischen Faktoren (Tab. 2) konnten als wichtige Determinanten des Ansprechens auf Clopidogrel und somit für die Effizienz der In-vivo-Bioaktivierung identifiziert werden (Sibbing et al. 2011). Clopidogrel, als oral appliziertes Prodrug, bedarf einer CYP-abhängigen In-vivo-Bioaktivierung, bevor der entstehende aktive Thiol-Metabolit den P2Y₁₂-Rezeptor auf Thrombozyten durch Disulfid-Brückenbindung irreversibel inhibieren kann. Die In-vivo-Bioaktivierung ist ein zweistufiger Prozess, zu dem unterschiedliche CYP-Isoenzyme beitragen. Insbesondere das Isoenzym CYP2C19 spielt für die Biotransformation von Clopidogrel eine entscheidende Rolle, da es an beiden Schritten der Bioaktivierung beteiligt ist (Kazui et al. 2010). Vor diesem Hintergrund rückten genetische Varianten im CYP2C19-Gen mit beeinträchtigter Enzymaktivität in den Fokus zahlreicher wissenschaftlicher Untersuchungen der letzten Jahre (Mega et al. 2010; Shuldiner et al. 2009; Sibbing et al. 2010a, b, c). Die eindrucksvollste Assoziation zeigte sich hier zweifelsohne für den CYP2C19*2-loss-of-function-Polymorphismus und das Auftreten von Stentthrombosen nach Koronarintervention (Mega et al. 2010). Neben CYP2C19 sind weitere Gene an der intestinalen Absorption, der In-vivo-Bioaktivierung sowie der Interaktion des aktiven Metaboliten mit dem P2Y₁₂-Rezeptor selbst beteiligt. Für zahlreiche genetische Varianten (single nucleotide polymorphims = SNPs) in unterschiedlichen Kandidatengenen zeigten sich Assoziationen sowohl mit thrombotischen Ereignissen als auch mit Blutungskomplikationen nach Koronarinterventionen (Mega et al. 2010; Shuldiner et al. 2009; Sibbing et al. 2010a, b, c, 2011).

Die hohe Variabilität der Clopidogrel-Wirkung bewirkt zwangsläufig, dass ein Kollektiv von Patienten ein reduziertes bzw. verzögertes Ansprechen (low response) oder gar ein komplett ausbleibendes Ansprechen (non response) zeigen. Mit der Einführung und Verwendung von Messverfahren zur Bestimmung der Thrombozytenfunktion unter ADP-Rezeptorantagonisten konnte gezeigt werden, dass es bei einem relevanten Anteil kardiovaskulärer Patienten zu einem reduzierten Ansprechen auf Clopidogrel kommt (Sibbing et al. 2011). Ein reduziertes Ansprechen auf Clopidogrel ist mit einem signifikant erhöhten Risiko für das Auftreten von Stentthrombosen und anderen ischämischen Ereignissen assoziiert (Sibbing et al. 2011; Stone 2011). Prinzipiell gilt, dass ein adäquates Ansprechen (=„sweet spot“ oder therapeutisches Fenster) auf die Thrombozytenfunktionshemmer mit dem geringsten Risiko für unerwünschte Ereignisse assoziiert ist (siehe Abb. 3 und 4). Eine unzureichende pharmakologische Thrombozytenfunktionshemmung (high on treatment platelet reactivity [HTPR]), low response) erhöht das Risiko für thrombotische Ereignisse, während auf der anderen Seite eine überdurchschnittlich starke Thrombozytenfunktionshemmung (low on treatment platelet reactivity [HTPR], enhanced response) das Risiko für Blutungskomplikationen erhöhen kann.

Um die Limitation der P2Y₁₂-Rezeptorantagonisten der 1. und 2. Generation zu adressieren, wurden weitere pharmakologisch optimierte Substanzen entwickelt, auf die im Folgenden eingegangen werden soll.

Prasugrel, ein Thienopyridin der 3. Generation, ist ebenso wie Clopidogrel ein irreversibler Antagonist des P2Y₁₂-Rezeptors. Tabelle 1 zeigt wichtige pharmakologische Charakteristika und Dosierungen des Medikaments. Prasugrel wird oral appliziert und muss nach enteraler Resorption ebenso wie Clopidogrel CYP-abhängig in einen aktiven Metaboliten überführt werden (Abb. 2). Im Unterschied zu Clopidogrel ist hierzu jedoch nach erfolgter Hydrolyse durch Esterasen nur ein CYP-abhängiger Metabolisierungsschritt erforderlich. Deshalb besteht eine geringere interindividuelle Variabilität der antithrombozytären Wirkung unter Prasugrel im Vergleich zu Clopidogrel. Prasugrel entfaltet seine maximale antithrombozytäre Wirkung ca. 1 Stunde nach Einnahme und damit wesentlich schneller als Clopidogrel. Das Medikament wirkt nicht nur rascher, sondern ist auch deutlich potenter als Clopidogrel, da der aktive Metabolit in vivo effizienter generiert werden kann (Wallentin et al. 2008; Wiviott et al. 2007). Anders als im Falle von Clopidogrel wurde für Prasugrel bislang kein Einfluss genetischer Polymorphismen nachgewiesen, der mit einer gestörten Bioaktivierung assoziiert ist (Mega et al. 2009). Die übliche Dosierung für Prasugrel, die bei kardiovaskulären Erkrankungen Anwendung findet, beträgt 10 mg/d. Eine reduzierte Dosis von 5 mg/d findet Anwendung bei Patienten > 75 Jahren oder < 60 kg Körpergewicht (Jakubowski et al. 2017). Grund für die Dosisreduktion ist das erhöhte Blutungsrisiko für die Standarddosierung (10 mg/d) in diesen speziellen Subpopulationen älterer bzw. niedrig-gewichtiger Patienten. Spezielle angiologische Indikationsgebiete für Prasugrel existieren nicht und der Einsatz wird im Wesentlichen durch kardiovaskuläre Diagnosen (akutes Koronarsyndrom, ACS) und Prozeduren (perkutane Koronarintervention, PCI) bestimmt. Ein spezifisches Medikament zur Antagonisierung von Prasugrel ist nicht vorhanden. Indikationen zu einem Drug-Monitoring unter Prasugrel können sich im Einzelfall ergeben, wenn eine enhanced response in Verbindung mit Blutungskomplikationen ex vivo verifiziert werden soll oder in einem Setting einer DAPT-De-Eskalation (also einem Wechsel von Prasugrel zu Clopidogrel nach stattgehabter Gefäßintervention – insbesondere post PCI bei ACS-Patienten) (Sibbing et al. 2017; Collet et al. 2021).

Ticagrelor, ein Cyclopentyltriazolopyrimidin und ATP-Analogon, ist ein ebenfalls am P2Y₁₂-Rezeptor wirkendes Medikament. Tab. 1 zeigt wichtige pharmakologische Charakteristika der oral applizierbaren Substanz. Ticagrelor weist im Vergleich zu Clopidogrel eine stärkere antithrombozytäre Potenz auf, die bereits nach 30–60 min erreicht wird (Gurbel et al. 2009). Da es sich bei der Darreichungsform bereits um den aktiven Wirkstoff handelt (kein Prodrug), ist eine In-vivo-Bioaktivierung nicht erforderlich (Abb. 2). Dieser Umstand erklärt auch den schnellen Wirkungseintritt und die im Vergleich zu Clopidogrel recht uniforme antithrombozytäre Wirkung des Medikaments. Ein weiterer zentraler Unterschied zu den P2Y₁₂-Rezeptorantagonisten vom Thienopyridintyp besteht in der Reversibilität der Wirkung von Ticagrelor. Dieses führt, wie in der ONSET/OFFSET-Studie (Gurbel et al. 2009) gezeigt, zu einem schnelleren Abklingen der antithrombozytären Wirkung. Ferner konnte in der RESPOND-Studie (Gurbel et al. 2010) nachgewiesen werden, dass Ticagrelor auch bei Patienten mit einem low response auf Clopidogrel eine uniforme und potente Hemmung des P2Y₁₂-Rezeptors induziert.

Bedingt durch den reversiblen Wirkmechanismus kommt es nach dem Absetzen von Ticagrelor bereits nach ca. 2–3 Tagen zu einer nahezu vollständigen Normalisierung der Thrombozytenfunktion. Ein potenzieller Nachteil der reversiblen Wirkung ist sicherlich die Notwendigkeit einer sehr guten Compliance bei der Einnahme des Medikaments, da für eine suffiziente und stabile Thrombozytenhemmung unter Ticagrelor die 2 mal tägliche Einnahme des Medikaments zwingend erforderlich ist. Erwähnenswert ist auch, dass für Ticagrelor Nebenwirkungen dokumentiert wurden, die bisher bei der Substanzklasse der Thienopyridine nicht beschrieben sind. So kam es unter Ticagrelor zu Dyspnoe, Bradykardien und einem Anstieg der Retentionswerte sowie der Serumharnsäure. Diese Nebenwirkungen könnten ihre Ursache z. T. in der Verwandtschaft von Ticagrelor mit ATP und Adenosin haben (Paikin et al. 2010). Daher sollte Ticagrelor bei Patienten mit Bradykardien, Blockbildern oder Synkopen in der Vorgeschichte sowie bei Patienten mit Lungenerkrankungen nicht eingesetzt werden. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sind engmaschige Kontrollen der Retentionswerte empfehlenswert. Die übliche Dosierung für Ticagrelor, die bei kardiovaskulären Erkrankungen Anwendung findet, beträgt 90 mg/2 × tgl. Spezielle angiologische Indikationsgebiete für Ticagrelor existieren nicht und der Einsatz wird im Wesentlichen durch kardiovaskuläre Diagnosen (ACS) und Prozeduren (PCI) bestimmt. Im Rahmen der randomisierten EUCLID-Studie konnte insbesondere kein Vorteil von Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel bei Patienten mit symptomatischer pAVK gezeigt werden (Hiatt et al. 2017).

Mit Bentracimab befindet sich ein selektiver Antagonist für Ticagrelor in klinischer Entwicklung (Bhatt et al. 2019), wobei eine Zulassung seitens der EMA ausstehend ist. Mögliche Indikationsgebieten sind das Auftreten schwerer Blutungen unter Ticagrelor oder die Notwendigkeit für einen dringlichen (herz-) chirurgischen Eingriff.

Cilostazol ist ein 2-oxyquinolone-Derivat und gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Phosphodiesterase-3-Hemmer bezeichnet werden. Durch die Hemmung der Phosphodiesterase 3 erhöht sich die Konzentration des cyclischen Adenosinmonophosphats (cAMP). Hierdurch verbessert sich die Endothelfunktion und die Thrombozytenaggregation wird gehemmt. Durch den antiproliferativen Effekt auf Gefäßmuskelzellen kommt es außerdem zu einem vasodilatatorischen Effekt durch das Medikament. Es existieren ferner eine Vielzahl pleiotroper Effekte, wie eine Hemmung der zellulären Adenosin-Aufnahme sowie eine Hemmung des Multidrug-Resistance-Protein 4. Somit entstehen in der Summe, wenn auch in moderatem Ausmaß, Plättchen-hemmende, antiproliferative, vasodilatorische und antiischämische Effekte (Kherallah et al. 2022). Die empfohlene Dosis von Cilostazol beträgt 2 mal täglich 100 mg. Antagonisten zu Cilostazol befinden sich nicht in klinischer Anwendung und sinnvolle Ansätze zum Drug-Monitoring bestehen ebenso nicht.

Naftidrofuryl blockiert 5-HT2-Rezeptoren. Damit wirkt es den vasokonstriktiven und thrombozytenaggregierenden Eigenschaften des Serotonins entgegen. Zudem soll Naftidrofuryl zu einer erhöhten Verformbarkeit von Erythrozyten führen. Das Medikament hat somit vasodilatatorische, rheologische und Thrombozyten hemmende Eigenschaften. Die übliche tägliche Dosis von Naftidrofuryl (Dusodril retard 200 mg) beträgt 3 mal tgl. eine Tablette, entsprechend zu 600 mg Naftidrofuryl täglich, für mindestens 3 Monate Therapiedauer bei symptomatischer pAVK (de Backer et al. 2012). Die Anwendung im klinischen Alltag ist sehr begrenzt. Weder ein Drug-Monitoring noch medikamentöse Optionen der Antagonisierung finden im klinischen Alltag Anwendung.