Nichtobstruktive Azoospermie

Der fehlende Nachweis von Spermien in Nativpräparaten und im Sediment des Ejakulates nach Zentrifugation wird als Azoospermie bezeichnet (WHO 2021; Kap. „Andrologische Diagnostik bei Fertilitätsstörungen“). Der Begriff nichtobstruktive Azoospermie (NOA) kennzeichnet die Befundkonstellation infertiler Männer, bei denen primär eine Produktionsstörung der Spermien im Hoden vorliegt und somit keine Spermien in das Ejakulat gelangen. Struktur und Funktion der ableitenden Samenwege und der akzessorischen Drüsen sind bei dieser äußerst heterogenen Patientengruppe regelrecht.

Die Prävalenz der Azoospermie in andrologischen Sprechstunden wird mit 5–15 % angegeben (Tüttelmann et al. 2011; Jungwirth et al. 2019; Olesen et al. 2017). In der Mehrzahl der Fälle findet sich eine NOA.

Die Differenzialdiagnostik der Azoospermie stützt sich zunächst auf die körperliche Untersuchung, skrotale und transrektale Sonografie sowie endokrinologische und spermatologische Laborbefunde (Schuppe et al. 2019; Toth et al. 2019; Schlegel et al. 2021; Kap. „Andrologische Diagnostik bei Fertilitätsstörungen“ und Kap. „Obstruktive Azoospermie“) (siehe Tab. 1). Normale Hodenvolumina und normale Gonadotropin- und Testosteronspiegel im Serum sprechen für eine erhaltene Spermatogenese. Der klinische Verdacht auf eine obstruktive Azoospermie aufgrund eines Verschlusses der Samenwege distal der Nebenhoden stützt sich zusätzlich auf biochemische Ejakulatparameter, wie z. B. die α-Glukosidase als Nebenhodenmarker, aber auch pH-Wert und Volumen des Ejakulats (WHO 2021; Tüttelmann et al. 2011).

Im Gegensatz zur obstruktiven Azoospermie weist die Mehrzahl der Patienten mit einer testikulär bedingten Azoospermie verminderte Hodenvolumina und erhöhte FSH-Spiegel (FSH, follikelstimulierendes Hormon) im Serum auf, ebenso finden sich jedoch auch klinische Befundkonstellationen mit normalen Hodenvolumina und FSH-Werten (normogonadotroper vs. hypergonadotroper Testisschaden). Die FSH-Werte zeigen einerseits eine negative Korrelation mit dem (Gesamt-)Hodenvolumen, andererseits in weiten Grenzen eine positive Korrelation mit dem Schädigungsgrad der Spermatogenese (von Eckardstein et al. 1999; Tüttelmann et al. 2011; Abb. 1). Umgekehrte Verhältnisse gelten für Inhibin B als Sekretionsprodukt der Sertoli-Zellen, das jedoch weder allein noch in Kombination mit FSH eine sichere Vorhersage über das Vorhandensein elongierter Spermatiden im Hodengewebe und damit die Erfolgsaussichten einer testikulären Spermienextraktion (TESE) erlaubt. Die präoperativ gemessenen FSH-Spiegel stellen allerdings einen möglichen Indikator für die Chancen auf eine klinische Schwangerschaft oder Lebendgeburt nach TESE/ICSI (intrazytoplasmatische Spermieninjektion) dar (Zitzmann et al. 2006). Schließlich sei auf die Problematik zu hoch angesetzter oberer Referenzgrenzen für das Serum-FSH hingewiesen, die zur klinischen Fehldiagnose einer obstruktiven Azoospermie beitragen können. Unter Berücksichtigung histopathologischer Befunde wurde ein oberer Grenzwert von 7 IU/l vorgeschlagen (Bergmann 2006).

Eine definitive Unterscheidung zwischen obstruktiver und NOA ist nur anhand der histologischen Untersuchung von Hodenbiopsien möglich. Darüber hinaus kommt der Hodenhistologie der größte prognostische Stellenwert im Hinblick auf eine erfolgreiche TESE und anschließende ICSI zu (Schulze et al. 1999; Zitzmann et al. 2006; Tüttelmann et al. 2011; Fietz und Kliesch 2022). In diesem Zusammenhang werden Scores zur semiquantitativen Beurteilung der Spermatogenese herangezogen. Der Score-Count nach Bergmann und Kliesch (1998) erfasst den Prozentsatz der Tubuli seminiferi, die elongierte Spermatiden aufweisen (Kap. „Andrologische Diagnostik bei Fertilitätsstörungen“).

Störungen der Spermatogenese und der endokrinen Hodenfunktion können sowohl prätestikulär als auch testikulär bedingt sein (Dohle et al. 2019; Jungwirth et al. 2019) (Tab. 1; Kap. „Endokrine Krankheitsbilder“). Die hypothalamisch-hypophysär bedingten endokrinen Krankheitsbilder im Sinne eines hypogonadotropen (sekundären) Hypogonadismus sind im Kap. „Endokrine Krankheitsbilder“ ausführlich dargestellt. In der Mehrzahl der Fälle sind sie einer kausalen medikamentösen Therapie zugänglich.

Primär den Hoden betreffende Schäden können auf verschiedenste, sowohl anlagebedingte als auch erworbene Ursachen zurückgeführt werden (Tüttelmann und Nieschlag 2010; Tab. 1). Zu den wichtigsten kongenitalen Störungen zählen Klinefelter-Syndrom, Mikrodeletionen des Y-Chromosoms und Maldescensus testis. Unter den erworbenen Krankheitsbildern können infektiös und nicht infektiös bedingte testikuläre Entzündungsprozesse, maligne Keimzelltumoren und ihre Vorläufer (Keimzellneoplasie-in-situ [germ cell neoplasia in situ, GCNIS], früher auch als Carcinoma in situ bzw. testikuläre intraepitheliale Neoplasie bezeichnet), Hodentorsion, Traumata und selten auch eine Varikozelen-assoziierte Orchidopathie Ursache einer NOA sein. Zu beachten sind darüber hinaus Spermatogenese-schädigende exogene Noxen wie z. B. Pharmaka, ionisierende Strahlung oder Hitze (Köhn und Schuppe 2021) (Kap. „Therapieversuche bei idiopathischer männlicher Subfertilität“). Obwohl die Gabe von Testosteron bei Subfertilität des Mannes bzw. bestehendem Kinderwunsch kontraindiziert ist, erfolgen leider nicht selten entsprechende Verordnungen (Ko et al. 2012). Schließlich bleibt in ca. 15 % der Fälle die Ursache einer NOA trotz umfassender andrologischer Diagnostik unklar (idiopathisch; Tüttelmann et al. 2011; Punab et al. 2017) (Kap. „Ursachen der männlichen Infertilität“).

Das dargestellte Spektrum möglicher Ursachen einer NOA spiegelt die äußerst heterogene Zusammensetzung dieser Patientengruppe wider. Die entsprechenden histopathologischen Endpunkte reichen von der Hypospermatogenese mit Zeichen der Desorganisation des Keimepithels und verminderter Anzahl elongierter Spermatiden in den Tubuli seminiferi bis hin zum Sertoli-cell-only-Syndrom (SCO) mit vollständigem Verlust der Keimzellen (McLachlan et al. 2007; Fietz und Kliesch 2022) (Kap. „Andrologische Diagnostik bei Fertilitätsstörungen“).

Häufig findet sich eine sog. bunte Atrophie, mit unterschiedlich ausgeprägten Tubulusschäden bzw. Spermatogenesedefekten in unmittelbarer Nachbarschaft zueinander, nicht selten auch mit Veränderungen der Lamina propria der Tubuli, Tubulusschatten sowie diskreten Zeichen einer testikulären Entzündung einhergehend (Schuppe und Bergmann 2013; Fietz und Kliesch 2022) (Abb. 2). Im Gegensatz zu diesem heterogenen Phänotyp sind die zumeist homogenen Formen eines Arrests der Spermatogenese, z. B. auf der Stufe der Spermatogonien oder primären Spermatozyten, im Hinblick auf eine erfolgreiche TESE prognostisch infaust (Krausz et al. 2020; Wyrwoll et al. 2022) (Kap. „Andrologische Diagnostik bei Fertilitätsstörungen“).

Die deskriptive Histopathologie erlaubt keine ätiologische Einordnung der einer NOA zugrunde liegenden Hodenschädigung. Mit Hilfe einer erweiterten genetischen Diagnostik, d. h. Exom- bzw. Gesamtgenom-Sequenzierung, lassen sich bei einem Teil der Patienten mit NOA monogenetische Ursachen eines SCO oder verschiedener Formen des Spermatogenese-Arrests (prä-meiotisch, meiotisch) identifizieren (Toth et al. 2019; Houston et al. 2021) (Kap. „Andrologische Diagnostik bei Fertilitätsstörungen“).

Die verschiedenen Formen des hypogonadotropen Hypogonadismus sind in den meisten Fällen einer ausschließlich medikamentösen Behandlung z. B. durch Ersatz der fehlenden oder nicht wirksamen Hormone aus Hypothalamus beziehungsweise Hypophyse zugänglich (Corona et al. 2020; Zitzmann 2020) (Kap. „Endokrine Krankheitsbilder“). Dagegen bestehen bei der primär testikulär bedingten NOA zumeist keine Optionen einer kausalen medikamentösen Therapie. Der Nachweis von Infektionen und/oder Entzündungszeichen in urogenitalen Sekreten bzw. der Verdacht auf asymptomatische Entzündungsprozesse im Bereich der Hoden/Nebenhoden rechtfertigt eine antibiotische und/oder antiinflammatorische Behandlung vor einer operativen Spermiengewinnung (Schuppe et al. 2017) (Kap. „Urogenitale Infektionen und Infertilität“ und Kap. „Therapieversuche bei idiopathischer männlicher Subfertilität“).

In den letzten Jahren wurde die präoperative Anwendung von Antiöstrogenen oder anderen Pharmaka wie Aromatasehemmern, humanem Choriongonadotropin (HCG) und FSH bei Männern mit einer NOA vorgeschlagen, um eine Stimulation der evtl. noch vorhandenen residualen Spermatogenese zu erreichen und so die Chancen für eine erfolgreiche TESE zu erhöhen (Caroppo und Colpi 2021). Positive Ergebnisse wurden z. B. bei Patienten mit einem Klinefelter-Syndrom und Hypogonadismus berichtet, bei denen die genannten Therapiemodalitäten zu einem Anstieg des Testosterons im Serum führten (Reifsnyder et al. 2012). Ob als ergänzender Parameter der Nachweis eines Polymorphismus im FSHB-Gen, der mit dem TESE-Ergebnis korreliert (Busch et al. 2019), ggf. als Indikator für eine FSH-Therapie zu einer verbesserten Prognose führen kann, ist noch nicht ausreichend gesichert. Allgemeine Empfehlungen für eine präoperative Anwendung der genannten Hormone und anderen Pharmaka vor einer geplanten Hodenbiopsie/TESE werden derzeit nicht gegeben (Schlegel et al. 2021). Eine derartige Behandlung ist als Heilversuch (off-label-Therapie) einzustufen.

Im Zusammenhang mit einer präoperativen Pharmakotherapie bei Patienten mit NOA sollten unbedingt auch Ko-Faktoren berücksichtigt werden, die potenziell zu einer Beeinträchtigung der Spermatogenese beitragen können (Schlegel et al. 2021). Dies betrifft insbesondere die Elimination relevanter exogener Noxen, z. B. die Korrektur von sog. Lifestyle-Faktoren wie Genussgiften oder genitaler Hitzeexposition, aber auch eine adäquate Behandlung relevanter Allgemeinerkrankungen (Kap. „Therapieversuche bei idiopathischer männlicher Subfertilität“). Zunehmende Aufmerksamkeit gilt den pathophysiologischen Auswirkungen bei Übergewicht des Mannes (Leisegang et al. 2021).

Das Prinzip der testikulären Spermienextraktion (TESE) beruht auf der Beobachtung, dass auch in Hoden mit schwersten Spermatogenesestörungen fokal Areale mit zumindest qualitativ erhaltener Spermatogenese und Ausreifung einzelner elongierter Spermatiden („testikulärer Spermien“) vorkommen (Abb. 2; Kap. „Andrologische Diagnostik bei Fertilitätsstörungen“).