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Publiziert am: 30.09.2023

Multimodale kardiovaskuläre Prävention

Verfasst von: Dirk Müller-Wieland, Marlo Verket, Julia Brandts, Malte Jacobsen, Nikolaus Marx, Niveditha Dinesh Kanna, Paul Balfanz und Katharina Schütt

Große klinische kardiovaskuläre Endpunktstudien haben u. a. gezeigt, dass die Senkung des arteriellen Blutdrucks sowie atherogener Lipoproteine die kardiovaskuläre Prognose deutlich verbessern kann. Die Senkung des Blutzuckers verringert bei Menschen mit Typ-1-Diabetes die Inzidenz und Progression mikro- und scheinbar auch makrovaskulärer Komplikationen. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes sind hingegen diese Zusammenhänge nicht so deutlich: Die Rolle einer chronischen Hyperglykämie als Indikator, Modulator oder Mediator verschiedener Risiken muss besser erforscht werden. In den letzten Jahren ist deutlich geworden, dass nicht allein die Menge, sondern insbesondere die Verteilung und Funktion des Fettgewebes im Zusammenhang mit kardiovaskulären Risiken stehen könnten. Dies würde eine individuellere Prognose zulassen und zu neuen Therapiestrategien führen.

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Einleitung
Empfehlungen zur allgemeinen Prävention
Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren
Veränderte bzw. ektope Fettverteilung und kardiovaskuläres Risiko
Klinisches Patienten-zentriertes Vorgehen und Ausblick
Rolle von Digitalen Gesundheitsanwendungen (DiGAs)
Ausblick

Einleitung

Unter nicht übertragbaren chronischen Krankheiten (NCDs), wie z. B. Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes mellitus, werden Krankheiten zusammengefasst, die nicht ansteckend sind (auch wenn manche davon immer häufiger auftreten). Sie stellen aktuell die Haupttodesursachen weltweit dar. In der EU machen sie ¾ aller Erkrankungen aus. Mehr als die Hälfte der NCDs könnten mit einem gesünderen Lebensstil vermieden oder zumindest verzögert werden. Die Prognose der NCDs, wie z. B. Typ-2-Diabetes, wird durch Multimorbidität und kardiovaskuläre Komplikationen bestimmt und vice versa (Jonathan Pearson-Stuttard et al. 2021). Die Prognose z. B. für Patienten, die wegen einer Herzinsuffizienz hospitalisiert werden, ist sehr schlecht und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mindestens 2-fach höher (Schütt et al. 2022). Deswegen müssen bei einer fächerübergreifenden multimodalen interdisziplinären Versorgung und kardiovaskulären Prävention 4 Punkte adressiert werden: Verhältnisprävention (1), Früherkennung der Menschen mit erhöhtem Risiko (2) und eine effektive Patienten-zentrierte (medikamentöse) Therapie der Risikofaktoren (3) sowie ihrer klinischen Manifestationen bzw. der Komorbiditäten (4) (Bittcher et al. 2023).

Im Sinne einer multimodalen kardiovaskulären Prävention wird im Folgenden auf folgende Punkte eingegangen:

Empfehlungen zur allgemeinen Prävention,
Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren, mit Fokus auf Hypertonie, Senkung des LDL-Cholesterins und Hyperglykämie bei Diabetes,
Behandlung einer sog. ektope Fettverteilung und ihrer kardialen Implikationen,
klinisches Patienten-zentriertes Vorgehen,
die Rolle von Digitalen Gesundheitsanwendung (DiGAs),
Ausblick.

Empfehlungen zur allgemeinen Prävention

Wesentliche Risikofaktoren für multiple NCDs mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko, wie Diabetes, Hypertonie, Dyslipidämie und Fettleber etc., sind Übergewicht mit ungünstiger Fettverteilung und reduzierter körperlicher Aktivität. Eine Kernfrage hierbei ist, welche Rolle die Genetik bei unterschiedlichen Lebensstilen in Bezug auf kardiovaskuläre Prävention spielt. Zu klären ist, ob eine „kardioprotektive Genetik“ die Bedeutung des Lebensstils aufheben kann, oder ob sie nur die Grundlage ist, bei der unabhängig immer ein „gesunder Lebensstil“ von kardiovaskulärem Vorteil ist?

Diesen Fragen sind u. a. Khera AV et al. (2016) zur Interaktion von Lebensstil und genetischem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen nachgegangen. Es wurden prospektive große Kohorten herangezogen, bei denen über mehr als 20 Jahre die kardiovaskulären Komplikationsraten beobachtet wurden. Bei den mehr als 50.000 Teilnehmern wurden bis zu 50 bekannte genetische Marker für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko analysiert, die sich aus den genomweiten Untersuchungen ergeben haben. Aus der Assoziation von diesen genetischen Varianten mit dem klinischen kardiovaskulären Risiko wurden 3 Scores entwickelt, die für ein niedriges, mittleres und hohes genetisches Risiko stehen. Der relative mittlere Unterschied zwischen hohem und niedrigem genetischem Risiko lag bei ca. 100 %. Es wurde ein Score zur Qualität des Lebensstiles entwickelt, d. h. günstig, mittel und ungünstig. Ein sog. „günstiger“ Lebensstil lag vor, wenn mindestens 3 von 4 Faktoren vorlagen und ein ungünstiger Lebensstil war definiert durch das Vorhandensein von lediglich einem oder Fehlen aller Faktoren. Die 4 Faktoren waren: BMI (Body-Mass-Index) < 30 kg/m², kein Zigarettenrauchen, mindestens 1-mal pro Woche körperliche Aktivität und eine „gesunde“ Ernährungsweise. In der Analyse dieser großen Kohorten war ein gesunder Lebensstil im Vergleich zu einer ungesunden Lebensweise mit einem um 46 % geringeren Risiko für kardiovaskulären Komplikationen assoziiert. Klinisch relevant war die Analyse der Interaktion – der Unterschied im kardiovaskulären Risiko war unabhängig vom genetischen Risiko. Das bedeutet, ein „gesunder Lebensstil“ ist immer mit einem niedrigeren Risiko verbunden.

Das ist insofern relevant, als sich daraus die gesundheitspolitische Forderung nach einer sog. „Verhältnis-Prävention“ ergibt, die dafür Sorge tragen soll, dass unabhängig vom Einzelnen gesellschaftliche Rahmenbedingungen geschaffen werden, die die Wahrscheinlichkeit zur Entwicklung von Übergewicht reduzieren. Forderungen der „Deutsche Allianz Nichtübertragbare Krankheiten“ (DANK/www.dank-allianz.de) sind daher u. a.: 1. Täglich mindestens 1 Stunde Bewegung (Sport) in Schulen und Kindergärten, 2. Besteuerung von adipogenen Lebensmittel und Entlastung gesunder Lebensmittel, 3. verbindliche Qualitäts-Standards für die Kindergarten- und Schulverpflegung und 4. Verbot von an Kinder und Jugendliche gerichtete Lebensmittelwerbung.

Im Folgenden wird kurz auf eine kardiovaskuläre günstige Ernährungsweise sowie auf neue Daten zur Bedeutung einer intensiveren körperlichen Aktivität und einer Gewichtsreduktion eingegangen.

Ernährungsweise

Es werden Empfehlungen zur Ernährungsweise der aktuellen Leitlinien zur Primärprävention der europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) dargestellt (Visseren et al. 2021). Das relative koronare (KHK) Risiko sinkt, wenn gesättigte Fette in der Nahrung in angemessener Weise ersetzt werden. Dies ist auch der Fall, wenn Fleisch und Milchprodukte ersetzt werden. Das relative Risiko sinkt im Mittel um 25 %, wenn gesättigte Fettsäuren isokalorisch durch mehrfach ungesättigte Fette oder um 15 % bei einfach ungesättigten Fettsäuren und in geringerem Maße um 9 % durch Kohlenhydrate aus Vollkornprodukten in der Nahrung ersetzt werden. Eine Reduzierung der Aufnahme gesättigter Fettsäuren auf weniger als 10 % der Energie kann zusätzliche Vorteile haben. Transfettsäuren, die bei der industriellen Verarbeitung von Fetten entstehen, haben ungünstige Auswirkungen auf das Gesamt- und HDL-Cholesterin. Eine um 7 g/Tag höhere Gesamtballaststoffzufuhr ist mit einem um 9 % niedrigeren KHK-Risiko verbunden. Eine um 10 g/Tag höhere Ballaststoffzufuhr wurde mit einem um 16 % niedrigeren Schlaganfallrisiko in Verbindung gebracht. Studien deuten darauf hin, dass der Verzehr von Fisch (insbesondere Fisch, der reich an n-3-PUFA ist) mindestens 1-mal pro Woche mit einem um 16 % geringeren KHK-Risiko und der Verzehr von Fisch 2- bis 4-mal pro Woche mit einem um 6 % geringeren Schlaganfallrisiko verbunden ist.

Auswirkungen der Ernährungsweise sind insgesamt am besten für die mediterrane Ernährung untersucht. Sie umfasst eine hohe Zufuhr von Obst, Gemüse, Hülsenfrüchten, Vollkornprodukten, Fisch und Olivenöl, einen mäßigen Alkoholkonsum und einen geringen Konsum von (rotem) Fleisch, Milchprodukten und gesättigten Fettsäuren. In einer prospektiven Studie zur mediterranen Ernährung mit mehr als 5000 Personen im Alter von 55–80 Jahren wurde der Effekt einer mediterranen Diät mit zusätzlichem Olivenöl oder Nüssen auf den kardiovaskulären Endpunkt, bestehend aus kardiovaskulärem Tod oder nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder Schlaganfall, untersucht. Das relative Risiko war über einen medianen Zeitraum von 4,8 Jahren bei beiden Interventionsarmen im Vergleich zu einer Kontrollgruppe um ca. 30 % niedriger. (Estruch et al. 2013)

Bedeutung einer intensiveren körperlichen Aktivität

Die ESC-Empfehlungen (Visseren et al. 2021) sind pro Woche mindestens 150–300 min körperliche Aktivität in moderater Form und 75–150 min intensiv bzw. kräftig durchzuführen. In einer Analyse an mehr als 110.000 Individuen in 2 großen prospektiven Kohorten (Nurses Health Study, Health Professionals Follow-up-Studie) wurden über einen Zeitraum von 30 Jahren (1988–2018) die Beziehungen zwischen moderater und intensiver körperlicher Betätigung und Sterblichkeit untersucht (Lee et al. 2022). Es zeigte sich, dass eine kumulative intensivere körperliche Belastung von 75–149 min pro Woche signifikant mit einem niedrigeren Risiko für die Gesamtsterblichkeit, kardiovaskuläre Mortalität und auch für die nicht kardiovaskuläre Sterblichkeit assoziiert ist. Dies galt auch in vergleichbarem Ausmaß für eine moderate Belastung mit längerer Dauer (150–299 min pro Woche). Die Bedeutung einer intensiveren körperlichen Aktivität in Bezug auf Herzerkrankungen wurde in einer prospektiven Studie mit mehr als 70.000 Erwachsenen mit einem medianen Alter von 62,5 Jahren analysiert (Ahmadi et al. 2022). Die 5-Jahres-Sterblichkeit war signifikant niedriger, wenn kumulativ mindestens 54 min pro Woche eine intensivere körperliche Aktivität durchgeführt wurde. Es bestand eine inverse, lineare „Dosis-Wirkungs“-Beziehung zur kardiovaskulären Mortalität. Für einen kardioprotektiven Effekt mussten es mindestens 19,2 min pro Woche sein. Eine intensive körperliche Belastung von kumulativ mindestens 15–20 min pro Woche ging mit einem um 16–40 % geringeren Sterblichkeitsrisiko einher.

Gewichtsreduktion

Eine Gewichtsreduktion ist mit einer veränderten Ausprägung von kardiovaskulären Risikofaktoren assoziiert (Bianchettin et al. 2023). In der Look-AHEAD-Studie, in der 5145 übergewichtige Menschen mit Typ-2-Diabetes im Alter zwischen 45–76 Jahren untersucht wurden, zeigte sich, dass eine Gewichtsreduktion in diesem Kollektiv keinen signifikanten Effekt auf den primären kardiovaskulären Endpunkt hatte, wobei Beziehungen zwischen Veränderungen des Gewichtsverlustes und kardiovaskulärem Risiko unklar blieben (Wing et al. 2013). Demzufolge wurde in einer Post-Hoc-Analyse an 4838 Patienten dieser Frage nachgegangen (The Look AHEAD Research Group 2016). Es zeigte sich, dass Individuen, die innerhalb des 1. Jahres mindestens 10 % von ihrem initialen Körpergewicht verloren hatten, ein um 21 % geringeres Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, Schlaganfall oder stationäre Aufnahme wegen einer Angina-pectoris-Symptomatik) über im Median 10,2 Jahren hatten. Die DiRECT-Studie untersuchte prospektiv, welchen Effekt eine Formula-Diät mit 825–853 kcal/Tag für 3–5 Monate bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ohne Insulintherapie im Alter von 20–65 Jahren und einem BMI von 27–45 kg/m² hatte (Lean et al. 2018). Der primäre Endpunkt war ein Gewichtsverlust von 15 kg oder mehr und eine Remission des Diabetes, definiert durch einen HbA1c < 6,5 % ohne Diabetesmedikamente für mindestens 2 Monate über insgesamt 12 Monate. 24 % der Patienten erreichten einen Gewichtsverlust von mehr als 15 kg (mittlerer Gewichtsverlust von 10,0 kg) und 46 % eine Diabetes-Remission. In der Gruppe von Patienten, die 10–15 kg Gewicht verloren hatten, betrug die Remissionsrate (normales HbA1c ohne Diabetes-Medikamente) des Diabetes sogar 57 %. Daher wird eine Gewichtsreduktion in einem Ausmaß angestrebt, das einen Effekt auf die kardiovaskulären Risikofaktoren, den Verlauf eines Diabetes oder klinische Endpunkte hat – das heißt zwischen 5–15 % vom Ausgangsgewicht.

Auf die Bedeutung einer pathologischen Fettverteilung als mögliches Bindeglied zwischen Insulinresistenz, viszeraler Fettverteilung und ihrer Bedeutung für eine kardiale Prävention wird weiter unten (Abschn. 3) eingegangen.

Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren

LDL-Cholesterin, arterieller Blutdruck und Diabetes sind wesentliche, kausale kardiovaskuläre Risikofaktoren, die auch gut medikamentös behandelt werden können.

LDL-Cholesterin

In den letzten Jahrzehnten ist durch epidemiologische Querschnittsanalysen sowie longitudinale Kohortenstudien und interventionelle kardiovaskuläre Endpunktstudien mit verschiedenen Therapiestrategien belegt worden, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen atherogenen Lipoproteinpartikeln und dem kardiovaskulären Risiko besteht (Boren et al. 2020). Eine Vielfalt von genetischen, zellbiologischen, tierexperimentellen und morphologischen Studien zeigen, dass atherogene Lipoproteine eine kausale Bedeutung bei der Entstehung, Progression und Ruptur atherosklerotischer Plaques haben. Laborchemische Parameter für atherogene Lipoproteine sind u. a. LDL-Cholesterin, Non-HDL-Cholesterin, Apo-B100 und Lp(a). Aufgrund dieser umfassenden Evidenz wird davon ausgegangen, dass niedrigere LDL-C-Werte „besser“ als höhere sind.

Das Non-HDL-Cholesterin kann rechnerisch ermittelt werden (Gesamt-Cholesterin abzüglich HDL-Cholesterin) und repräsentiert im nüchternen Zustand alle atherogenen, apoB100-tragenden Lipoproteinpartikel. Neben den LDL sind das insbesondere im nüchternen Zustand auch die Remnant-Partikel der VLDL (Very Low Density Lipoproteine) inklusive IDL (Intermediate Density Lipoproteine), welche bei Menschen mit Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom (MetS) oder Diabetes erhöht sein können. Das potenziell atherogene „Remnant“-Cholesterin in diesen Partikeln kann auch indirekt rechnerisch abgeschätzt werden (Non-HDL-Cholesterin abzüglich LDL-Cholesterin). Der Wert sollte nicht ≥ 30 mg/dL sein, daher entspricht der Zielwert für Non-HDL-Cholesterin dem Zielwert für LDL-Cholesterin in mg/dL plus 30 (siehe Übersicht 1). Das ist klinisch relevant, da das kardiovaskuläre Risiko mit Erhöhungen des Remnant-Cholesterins assoziiert ist (Varbo und Nordestgaard 2021; Balling et al. 2020).

Übersicht 1: Risikobezogene Zielwerte für LDL- und Non-HDL-Cholesterin (nach Mach et al. 2020)

Sehr hohes kardiovaskuläres Risiko:

Klinisch oder bildgebend manifeste atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung (ASCVD), familiäre Hypercholesterinämie (FH) mit ASCVD oder mindestens einem weiteren Risikofaktor, deutlich eingeschränkte chronische Niereninsuffizienz (eGFR < 30 mL/min), T1DM of long duration, > 20 Jahre Diabetes und bestehende kardiovaskuläre Erkrankung, oder Endorganschaden (Proteinurie oder eGFR < 30 mL/min/1,73 m²) oder ≥ 3 Risikofaktoren oder eine Diabetesdauer > 20 Jahre:
Risiko-SCORE der ESC ≥ 10
Ziel: LDL-C < 55 mg/dL bzw. 1,4 mmol/l und mindestens 50 % Senkung
Non-HDL-C < 85 mg/dL bzw. 2,2 mmol/L

Hohes kardiovaskuläres Risiko:

Deutliche Erhöhung eines Risikofaktors, z. B. Gesamtcholesterin > 8 mmol/L (310 mg/dL) oder LDL-C > 4.9 mmol/L (190 mg/dL) oder RR ≥ 180/110 mmHg. Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie (FH) ohne wesentliche Risikofaktoren, chronische Niereninsuffizienz (eGFR 30–59 mL/min) oder Diabetes mit einer Diabetesdauer > 10 Jahre ohne Endorganschaden, aber 1 oder 2 zusätzlichen Risikofaktoren
Risiko-SCORE der ESC ≥ 5 % und < 10 %
Ziel: LDL-C < 70 mg/dL bzw. 1,8 mmol/L und mindestens 50 % Senkung
Non-HDL-C < 100 mg/dL bzw. 2,6 mmol/L

Moderates kardiovaskuläres Risiko:

Junge Patienten (Typ-1-Diabetes < 35 Jahre; Typ-2-Diabetes < 50 Jahre) mit einer Diabetesdauer < 10 Jahre ohne andere Risikofaktoren
Risiko-SCORE der ESC ≥ 1 % und < 5 %
Ziel-LDL-C < 100 mg/dL bzw. 2,6 mmol/dL

Niedriges kardiovaskuläres Risiko:

Risiko-SCORE der ESC < 1 %
Ziel: LDL-C < 116 mg/dL bzw. 3,0 mmol/dL

Risikobezogene und Zielwert-orientierte Stufentherapie zur Senkung des LDL-Cholesterins und kardiovaskulären Risikos

Ziel der atheroprotektiven Lipidsenkung ist es, die atherogenen Lipoproteinpartikel so weit zu senken, dass möglichst keine klinisch relevante Erosion, Ruptur und kein Progress eines atherosklerotischen Plaque bei den Patienten auftreten (Ridker 2014). Daher empfehlen die wissenschaftlichen Fachgesellschaften, wie z. B. die aktualisierten Empfehlungen von 2019 der ESC/EAS, Risiko-stratifizierte Zielwerte für das LDL-Cholesterin, bei Patienten mit sehr hohem Risiko < 55 mg/dL bzw. 1,4 mmol/L und mindestens eine 50 %ige Reduktion des Ausgangswertes (Mach et al. 2020) (siehe auch Tabelle 1). Die Rationale ist u. a., dass in klinischen Studien, z. B. IMPROVE-IT, FOURIER und ODYSSEY OUTCOME, gezeigt werden konnte, dass eine weitere Absenkung des LDL-Cholesterins mit einem niedrigeren Risiko assoziiert ist (Sabatine et al. 2015; Robinson et al. 2015; Cannon et al. 2015). Dies wurde durch vaskuläre Untersuchungen untermauert. So konnte gezeigt werden, dass eine weitere Progression des Plaquevolumens im Mittel aufgehalten werden kann, wenn der LDL-Cholesterinspiegel auf ca. 70 mg/dL gesenkt wird (Giovanni DiG et al. 2023). Weitere Auswertungen zeigen, dass statistisch die allermeisten Patienten eine Plaque-Regression zeigen, wenn der LDL-Cholesterinspiegel unter 50 mg/dL gesenkt wurde, zudem gibt es mit neuen bildgebenden Verfahren die ersten Hinweise, dass beim Menschen auch eine Stabilisierung atherosklerotischer Plaque zu beobachten ist, d. h. u. a. eine Abnahme des Lipid-reichen Kerns und eine Zunahme der extrazellulären Matrix (Nicholls et al. 2022). Alle Auswertungen von Interventionsstudien haben bisher gezeigt, dass je tiefer der erreichte LDL-Cholesterinwert unter Therapie gewesen ist, desto niedriger das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse war. Dies galt auch für Menschen mit LDL-Cholesterinwerten < 50 mg/dL (1,3 mmol/L).

Die LDL-Cholesterin-senkende Behandlung ist eine Zielwert-orientierte Therapie und Therapeutikum der ersten Wahl sind Statine, gefolgt von Cholesterinresorptionshemmstoffen (Ezetimib) und/oder Bempedoinsäure sowie in der Folge ein Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin-(PCSK9)-Antikörper (Evolocumab oder Alirocumab), dessen Koronarprotektion auch in kardiovaskulären Endpunktstudien belegt ist (Sabatine et al. 2015; Cannon et al. 2015). Neue Ansatzpunkte sind Bempedoinsäure und Inclisiran. Bempedoinsäure hemmt ebenfalls die Cholesterinsynthese in der Leber, greift jedoch in einem anderen Schritt als die Klasse der Statine ein und senkt den LDL-Cholesterinspiegel im Mittel um 20–25 %. Eine kardiovaskuläre Endpunktstudie zeigte kürzlich bei 13.970 Statin-intoleranten Patienten, dass die LDL-C-Senkung durch Bempedinsäure das kardiovaskuläre Risiko signifikant reduziert (Nissen et al. 2023). Inclisiran hemmt in der Leber die Bildung von PCSK9 auf der Ebene der mRNA und muss nur alle 6 Monate s.c. injiziert werden. Die Ergebnisse der kardiovaskulären Endpunktstudie stehen noch aus.

Arterielle Hypertonie

Die intensive Blutdrucksenkung ist in zahlreichen Studien mit einer Reduktion mikro- und makrovaskulärer Komplikationen assoziiert. Dies gilt insbesondere für die Nephropathie bei Diabetes und die Rate des Schlaganfalls (Bangalore et al. 2011). Insbesondere in Bezug auf den Schlaganfall scheint eine Senkung des systolischen Blutdruckes auf < 130 mmHg besonders günstig zu sein. Um den möglichen Effekt dieser Blutdrucksenkung für die Risikoreduktion des Schlaganfalls abzuschätzen, ist die Betrachtung einer Metaanalyse großer Blutdruck-senkender Studien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes hilfreich (Emdin et al. 2015). In diese Metaanalyse wurden 40 Studien eingeschlossen und die relative Risikoreduktion u. a. für den Schlaganfall hinsichtlich einer mittleren systolischen Blutdrucksenkung von 10 mmHg analysiert. In der Gesamtgruppe war das Risiko für Schlaganfall bei einem durch eine Therapie erzielten 10 mmHg niedrigeren systolischen Blutdruck um 27 % geringer. Wird die Gruppe mit initial höherem oder niedrigerem Blutdruckwert von 140 mmHg als Vergleich herangezogen, war das Risiko um 26 % respektive 31 % niedriger. In der sog. ADVANCE-Studie (Zoungas et al. 2014), die Patienten mit Typ-2-Diabetes untersucht hat, war die Kombinationsbehandlung von Perindopril mit Indapamid sogar mit einer Senkung der Gesamtsterblichkeit verbunden.

Die aktuellen Zielwertempfehlungen (siehe Übersicht 2) der europäischen Hypertonie-Gesellschaft begründen sich u. a. durch die großen Datenauswertungen der ONTARGET- und TRANCEND-Studien (Böhm et al. 2018, 2019), die analysiert haben, bei welchen Blutdruckwerten unter Therapie das kardiovaskuläre Risiko am niedrigsten ist, ob eine sog. J-Kurve besteht und ob es einen Unterschied zwischen Menschen mit und ohne Diabetes diesbezüglich gibt. In beiden Studien wurden somit zusammen die Daten von mehr als 30.000 Menschen im Alter von 55 Jahren oder älter betrachtet. Das niedrigste Risiko bestand bei einem diastolischen Blutdruck zwischen 70 und 80 mmHg. Ein diastolischer Blutdruck < 70 mmHg war im Mittel mit einem um 29 % erhöhten Risiko für den kombinierten primären Endpunkt kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz assoziiert. Das Risiko für Herzinfarkt lag hierbei sogar um 54 % und das Risiko für eine Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz war um 81 % erhöht; dieses Ergebnis war unabhängig vom systolischen Blutdruck, d. h. ob dieser kleiner oder größer 130 mmHg bzw. zwischen 130–139 war. Demzufolge ist der diastolische Blutdruck eine vom systolischen Blutdruck separate Zielgröße. Bei den 19.450 Patienten mit Diabetes gab es in den Beziehungen zwischen Blutdruck und Risiken keinen Unterschied zu den 11.487 Patienten ohne Diabetes, nur das relative Risiko war jeweils bei Patienten mit Diabetes höher. Eine zusammenfassende Darstellung des klinischen Vorgehens ist in Übersicht 2 dargestellt.

Übersicht 2: Angaben zur Hypertonie. (Nach Williams et al. 2018)

Messung:

Patient sollte komfortabel für ca. 5 min sitzen. Es sollten 3 separate Messungen in einem Abstand von 1–2 min durchgeführt werden, aus denen einen Mittelwert ermittelt wird. Initial sollte der Blutdruck an beiden Armen gemessen werden, der Arm mit den höheren Werten gilt für die weitere Therapie als Referenz. Initial sollte auch nach 1 und 3 min der Blutdruck im Stehen gemessen werden, um eine orthostatische Hypotension auszuschließen.

Diagnostische Werte:

Blutdruckwerte:

≥ 140 mmHg und/oder ≥ 90 mmHg bei der Untersuchung

Selbstkontrolle:

≥ 135 mmHg und/oder ≥ 85 mmHg bei der Untersuchung

24-Stunden-Messung:

≥ 130 mmHg und/oder ≥ 85 mmHg bei Mittelwert/24 h

≥ 135 mmHg und/oder ≥ 85 mmHg bei Tag bzw. Wachzustand

≥ 130 mmHg und/oder ≥ 80 mmHg in der Nacht bzw. Schlaf

Zielwerte:

systolisch mindestens < 140 mmHg und nicht < 120 mmHg:

Im Alter > 65 Jahre 130–139 mmHg und bei < 65 Jahre 120–130 mmHg
diastolisch mindestens < 80 mmHg und nicht < 70 mmHg

Medikamentöse Therapie:

Diese sollte einen Hemmstoff des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) enthalten. Eine zusätzliche Gabe von Diuretika oder Kalziumkanalblockern ist auch ggf. als initiale duale Kombinationstherapie sinnvoll.
Unter einer Kombinationstherapie sollten Selbstkontrollen des Blutdrucks erfolgen.
Begleitmedikationen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes sollte z. B. der blutdrucksenkende Effekt der GLP-1-Rezeptoragonisten oder SGLT-2-Hemmer berücksichtigt werden.
Therapeutische Lebensstilmaßnahmen, wie Gewichtsreduktion, regelmäßige körperliche Aktivität, Reduktion der Natriumzufuhr auf < 100 mmol/Tag und Erhöhung ballaststoffreicher Nahrungsmittel (z. B. Früchte und Gemüse), sind die Basis der Therapie.

Kardiovaskuläres Risiko und Blutglukosesenkung bei Patienten mit Typ-2- und Typ-1-Diabetes

Ein Diabetes wird weiterhin durch ein bestimmtes Ausmaß einer Hyperglykämie definiert. Diabetes mellitus ist mit 8 Mio. Betroffenen eine der häufigsten chronischen Erkrankungen in Deutschland bei gleichzeitig hoher Dunkelziffer. Trotz Optimierung kardiovaskulärer Therapiestrategien ist ein Typ-2-Diabetes weiterhin mit einem 2-fach erhöhtem Risiko assoziiert. Patienten mit Typ-1-Diabetes haben altersbezogen sogar noch ein deutlich höheres Risiko (Rosengren und Dikaiou 2023). Im Folgenden liegt der Fokus auf dem kardiovaskulären Risiko und seiner Reduktion durch eine Blutglukosesenkung.

Typ-2-Diabetes und Senkung der Blutglukose

Das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen und ihrer Komplikationen ist bei Patienten mit Typ-2-Diabetes regelhaft ca. 2-fach höher als bei Betroffenen ohne Diabetes. Zudem treten diese Komplikationen nicht nur häufiger, sondern auch früher bei Patienten mit Diabetes auf und ihre jeweilige Prognose ist schlechter als bei Menschen ohne Diabetes. Zahlreiche Kohorten- und Populationsbasierte Studien zeigen, dass die Diagnose Typ-2-Diabetes prognostisch ein „Koronaräquivalent“ ist, d. h. Patienten mit Diabetes haben eine vergleichbar belastete kardiovaskuläre Prognose wie klinisch stabile Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte ohne einen bekannten Diabetes. Die Dauer des Diabetes hat auch eine prädiktive Wertigkeit und sollte deswegen bei der Risikostratifizierung mitberücksichtigt werden. Eine neue Analyse aus der UK-Biobank mit 435.679 Teilnehmern zeigt (Li et al. 2021), dass das Risiko für tödliche und nicht-tödliche kardiovaskuläre Erkrankungen bei einer Diabetesdauer von 15 Jahren und länger 2,2-fach höher ist als bei einer Diabetesdauer kürzer als 5 Jahre. In einer systematischen Übersicht wurden publizierte Daten der letzten 10 Jahre (2007–2017) zur Prävalenz kardiovaskulärer Erkrankungen bei fast 5 Mio. Menschen mit Diabetes zusammengefasst (Einarson et al. 2018). 32,2 % der Patienten mit Typ-2-Diabetes haben eine klinisch manifeste kardiovaskuläre Erkrankung, 14,9 % eine klinisch manifestierte Herzinsuffizienz und 10 % einen Myokardinfarkt. In 9,9 % der Fälle war eine kardiovaskuläre Erkrankung die Ursache für den Tod, welche in diesem Fall 50,3 % der gesamten Todesrate repräsentierte.

Die Wirksamkeit oder mögliche Überlegenheit einer intensiveren Senkung des Blutzuckers bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wurde im Wesentlichen in 4 prospektiven Studien analysiert (ACCORD, ADVANCE, VADT und UKPDS).

Die ACCORD-Studie verglich bei 10.251 Patienten mit Typ-2-Diabetes, die ein hohes kardiovaskuläres Risiko hatten, eine intensive versus eine Standard-Glukosekontrolle und erreichte einen HbA1c-Wert von 6,4 % versus 7,5 % (ACCORD Study Group 2010). Diese Studie wurde aufgrund einer höheren Gesamtmortalität in der intensiv behandelten Gruppe vorzeitig abgebrochen (257 vs. 203 Ereignisse; P = 0,04), wobei kein signifikanter Unterschied beim primären zusammengesetzten kardiovaskulären Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall beobachtet wurde. An der ADVANCE-Studie nahmen 11.140 Patienten mit Typ-2-Diabetes teil, die bei Studienbeginn eine kardiovaskuläre Erkrankung, eine mikrovaskuläre Erkrankung oder einen anderen vaskulären Risikofaktor aufwiesen (ADVANCE Collaborative Group 2008). Die Patienten erhielten nach dem Zufallsprinzip eine intensive Glukosekontrolle mit Gliclazid zusätzlich zu anderen Medikamenten im Intensiv-Arm, verglichen mit einer Standardkontrolle mit anderen Medikamenten. Ähnlich wie die ACCORD-Studie zeigte auch die ADVANCE-Studie trotz 1147 Ereignissen keine statistisch signifikante Verbesserung des zusammengesetzten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall unter intensiver Kontrolle (erreichter HbA1c-Wert von 6,4 % vs. 7,0 %). Im Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) erhielten 1791 US-Veteranen mit Typ-2-Diabetes und unzureichender Blutglukoseeinstellung randomisiert entweder eine intensive oder eine Standard-Blutglukoseeinstellung (Duckworth et al. 2009). Trotz eines großen Unterschieds in der Blutglukoseeinstellung (HbA1c von 6,9 % vs. 8,4 %) und der Erfassung von 499 primären kardiovaskulären Ereignissen (MACEs), fand auch diese Studie keine signifikante Verbesserung des kardiovaskulären Outcomes durch die intensivere Einstellung.

In der UKPDS-Studie wurden 5102 Patienten mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes nach dem Zufallsprinzip entweder einer intensiven Blutglukoseeinstellung mit Sulfonylharnstoff oder Insulin oder einem Management mit alleiniger Diät zugewiesen. Diejenigen, die bei Studieneintritt übergewichtig waren, konnten im intensiven Arm auch randomisiert werden, um Metformin zu erhalten (UKPDS 33 1998; Stratton et al. 2000). In den Insulin- und Sulfonylharnstoff-Analysen war ein HbA1c-Wert von 7,0 % bzw. 7,9 % signifikant mit einem relativ verringerten Risiko für einen zusammengesetzten Endpunkt aller diabetesbedingten Komplikationen um 12 % und einem um 25 % verringerten Risiko für mikrovaskuläre Erkrankungen während einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren verbunden. Die intensive Kontrolle zeigte einen Trend zu einem verringerten Myokardinfarktrisiko und keinen Effekt auf den Schlaganfall. Bei übergewichtigen Patienten führte Metformin zu einer besseren Blutglukoseeinstellung (HbA1c 7,4 % vs. 8,0 %) und zu einer signifikanten Senkung des relativen Risikos für Myokardinfarkt um 39 % sowie für die Gesamtmortalität um 36 %.

Die langfristige Nachbeobachtung der UKPDS-Studienkohorte deutet auf ein „Vermächtnis“ oder „Metabolic Memory“ des kardiovaskulären Nutzens einer frühen und engen Blutzuckerkontrolle hin (Del Prato 2009). In der UKPD-Studie wurde kürzlich die Hypothese formuliert, dass eine im Krankheitsverlauf relativ frühzeitige und langfristig gute HbA1c-Einstellung in Bezug auf Gesamtsterblichkeit und Herzinfarkt besser ist als eine Optimierung der HbA1c-Werte im späteren klinischen Verlauf. Das Risiko der Gesamtsterblichkeit war um 36 % und für einen Myokardinfarkt um 31 % höher pro absoluten HbA1c%-Punkt nach 20 Jahren. Eine Reduktion des HbA1c um 1,0 % vom Zeitpunkt der Diagnose reduzierte das relative Risiko der Gesamtsterblichkeit um 18 %, wohingegen eine verbesserte und vergleichbare HbA1c-Einstellung erst 10 Jahre später das Risiko um nur 2,7 % reduzierte (Lind et al. 2021). Dieses Konzept des „negativen metabolischen Gedächtnisses“ in Bezug auf die Hyperglykämie und das kardiovaskuläre Risiko wird durch die Beobachtung unterstützt, dass eine Diagnosestellung eines Typ-2-Diabetes ohne bereits erhöhten HbA1c nicht mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert ist (Tabak et al. 2022). Die Studienergebnisse bestärken das Konzept, dass eine Hyperglykämie für die Inzidenz und Progression kardiovaskulärer Erkrankungen eine Rolle zu spielen scheint, eine Auflösung oder Rekonstitution bereits gesetzter Hyperglykämie-assoziierter Schäden durch eine relativ kurze intensivere Blutzuckersenkung scheint allerdings kaum möglich zu sein (Aroda und Eckel 2022). Das ist ein weiterer Grund, bei Menschen mit bereits bestehender kardiovaskulärer Erkrankung oder Risikofaktoren nach einem Typ-2-Diabetes zu suchen, um eine Therapie zur Optimierung der Blutglukoseeinstellung frühzeitig zu beginnen.

Auf direkte organpotektive Effekte der SGLT-2-Hemmer, GLP-1-Rezeptoragonisten und des nichtsteroidalen Mineralrezeptorantagonisten Finrenon bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wird hier nicht eingegangen, sondern auf die entsprechenden krankheitsbezogenen Kapitel verwiesen.

Typ-1-Diabetes und Senkung der Blutglukose

Patienten mit Typ-1-Diabetes sind besonders gut im nationalen schwedischen Register analysiert. In diesem Register lag in der Zeit von 1998–2011 das mittlere Alter bei 35,8 Jahre. Die Patienten wurden im Mittel über ca. 8 Jahre verfolgt und mit zufälligen Kontrollpersonen nach Alter, Geschlecht und Region verglichen. Bei den Patienten mit Typ-1-Diabetes war die Gesamtsterblichkeit mit 8,0 % deutlich höher als mit 2,9 % bei den Vergleichspersonen ohne Diabetes. Das entspricht einem relativen Risiko von 3,52 (Lind et al. 2014). Kürzlich wurde in diesem Register der prognostische Stellenwert von 17 Risikofaktoren für die Mortalität analysiert, d. h. Sterblichkeit aufgrund aller Ursachen, infolge eines akuten Myokardinfarktes oder Schlaganfalls. Von den 32.611 Patienten mit Typ-1-Diabetes verstarben 5,5 % über den Verlauf von 10.4 Jahren. Die stärksten Prädiktoren für Tod und kardiovaskuläre Endpunkte waren HbA1c, Albuminurie, Diabetesdauer, systolischer Blutdruck und LDL-Cholesterin-Konzentration im Blut. Ein Anstieg des HbA1c-Wertes um 1,0 % war mit einem 22 % höheren Risiko assoziiert. HbA1c-Werte < 7,0 % waren mit einem signifikant niedrigeren Risiko im Verlauf verbunden (Rawshani et al. 2019).

Die Hypothese, dass eine therapeutische Senkung des HbA1c-Wertes und damit einer Hyperglykämie mit einer Reduktion von Spätkomplikationen verbunden ist, ist bei Patienten mit Typ-1-Diabetes durch die DCCT-Studie direkt untersucht und belegt worden. Die DCCT (Diabetes Control and Complications Trial)-Studie hat als Proof-of-Concept-Studie gezeigt, dass eine frühe und effektive Blutglukosesenkung die Inzidenz und Progression von mikrovaskulären Komplikationen bei Patienten mit Typ-1-Diabetes deutlich reduzieren kann, ähnliche Zusammenhänge ergaben sich in der weiteren Nachbeobachtung für makrovaskuläre Komplikationen. Diese Studie wurde von 1983–1993 durchgeführt und hat an 1441 Patienten mit Typ-1-Diabetes gezeigt, dass eine im Mittel 6,5 Jahre dauernde intensivierte Insulintherapie im Vergleich zu einer konventionellen Therapie, die mit einem signifikanten Unterschied im HbA1c einherging, die Inzidenz und Progression mikrovaskulärer Folgeerkrankungen halbiert (The Diabetes Control and Complication Trial 1993). Nach einer mittleren Verlaufsbeobachtung von 17 Jahren an > 90 % der initial eingeschlossenen Patienten war das kardiovaskuläre Risiko in der intensiviert behandelten Gruppe um signifikante 42 % gesenkt, die Absenkung des HbA1c war hiermit signifikant assoziiert (The Diabetes Control and Complication Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group 2005). In der EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications)-Studie wurden die Patienten mittlerweile über 30 Jahre weiterverfolgt und es zeigte sich, dass eine normnahe Glukoseeinstellung die Inzidenz und Progression mikrovaskulärer und kardiovaskulärer Komplikationen bei Typ-1-Diabetes reduziert (Zinman et al. 2014).

Die Zukunft wird zeigen, ob die Vorhersagbarkeit der klinischen Prognose für Spätfolgen durch andere Parameter, wie die Dauer der Glukoseeinstellung im gewünschten Bereich (sog. „Time in Range“, TiR), neben bzw. zusätzlich zum HbA1c einen Stellenwert hat (Battelino et al. 2019).

Veränderte bzw. ektope Fettverteilung und kardiovaskuläres Risiko

Zahlreiche klinische und pathogenetisch orientierte Studien haben das Verständnis über das Fettgewebe derart verändert, dass die Menge des Fettgewebes nicht allein das wesentliche pathophysiologische Phänomen ist, sondern insbesondere die abnorme Ablagerung von Fett in anderen Zellen oder Organen (sog. ektope Lipidakkumulation) (Scherer 2016; Blüher 2019; Després et al. 2021). Mediatoren für das erhöhte kardiovaskuläre Risiko und die Insulinresistenz sind hierbei humorale, inflammatorische und metabolische Faktoren, die u. a. durch veränderte Fettzellen, z. B. viszerale, freigesetzt werden (Scherer 2016; Blüher 2019). In Abb. 1 ist dieses Konzept schematisch dargestellt. Wenn die normale Speicherkapazität und Plastizität des subkutanen Fettgewebes und seine Möglichkeiten, sich einer erhöhten Energiebilanz anzupassen, erschöpft sind, kommt es zu einer Rekrutierung von Entzündungszellen im Fettgewebe sowie zu einer vermehrten Ablagerung von Fett in anderen Zellen (z. B. viszerale Fettzellen) sowie in Zellen der Leber und des kardiovaskulären Systems. Die Ablagerung von Fett verändert die Funktion dieser Zellen, z. B. ihre Resistenz gegenüber Insulin in der Leber, bewirkt die Freisetzung von Mediatoren aus dem viszeralen Fett oder möglicherweise eine Veränderung der Kontraktilität im Fall von Herzmuskelzellen. Zahlreiche zellbiologische, tierexperimentelle und eine wachsende Anzahl klinischer Studien untermauern die These zur Lipotoxizität, dass eine erhöhte intrazelluläre Lipidakkumulation mit einer Funktionsstörung der betreffenden Zelle verbunden ist, also z. B. eine Insulinresistenz mit mitochondrialer Dysfunktion.

Ein frühes Phänomen einer Insulinresistenz ist die vermehrte Freisetzung von freien Fettsäuren aus dem Fettgewebe. Freie Fettsäuren inhibieren wiederum direkt die zelluläre Signaltransduktion von Insulin. Bei erhöhter Aufnahme von freien Fettsäuren in die Zellen, z. B. der Leber, kann es bei reduzierter mitochondrialer Funktion u. a. zu einer vermehrten intrazellulären Ablagerung und damit ektoper Lipidakkumulation kommen. Ein klinisch wichtiges und klassisches Beispiel einer ektopen Lipidakkumulation ist die Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD), die häufig mit Insulinresistenz, Adipositas und Diabetes einhergeht (Heerebek und Paulus 2016). Die Frage, ob eine nicht alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) in einem Zusammenhang steht bzw. Indikator für eine subklinische myokardiale Dysfunktion in der allgemeinen Bevölkerung sein kann, ist in einer Querschnittsanalyse bei 2713 Teilnehmern der CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adults) -Studie untersucht worden (Wagner et al. 2015). Die Prävalenz der NAFLD betrug 10 % und war assoziiert mit einer diastolischen Funktionsstörung des Herzens. Das erhöhte kardiovaskuläre Risiko bei Fettleber/NASH könnte u. a. dadurch bedingt sein, dass die Fettleber/NASH ein Indikator für eine ungünstige Stoffwechsellage ist, und/oder durch die Wechselwirkung verschiedener sog. Hepatokine (Stefan et al. 2023).

In einer sog. Mendelian-Randomisierungsstudie, durch die man den Stellenwert einer genetischen Prädisposition evaluieren kann, hat man 220 genetische Varianten, die mit der Masse an viszeralem Fett (VAT) assoziiert sind, in einer Genom-weiten Assoziationsstudie der UK-Biobank untersucht. Die Studie bestärkt die klinische Evidenz, dass das genetisch bedingte VAT mit einem erhöhten Risiko für koronare Herzkrankheit, Herzinfarkt wie auch Herzinsuffizienz assoziiert ist (Chen et al. 2022).

Die kardialen Fettdepots werden in intra- und epikardiales Fett (EAT), perikardiales (PAT) und parakardiales Fett unterschieden. Das letztere liegt außerhalb des Perikards. In der MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis)-Studie wurden 4234 Teilnehmer eingeschlossen und durch Bildgebung (CT, MRT) der perikardiale und hepatische Fettgehalt prospektiv über im Mittel 12,2 Jahre analysiert (Shah et al. 2017). Es zeigte sich: Auch wenn Menschen mit erhöhten hepatischen und perikardialen Fettablagerungen häufiger Kriterien des Metabolischen Syndroms aufwiesen, korrelierte im Gegensatz zum hepatischen Fett nur die Menge des perikardialen Fetts signifikant mit der Inzidenz atherosklerotischer Erkrankungen. Dies ist ein weiterer Hinweis darauf, dass die verschiedenen kardialen Fettablagerungen eine unterschiedliche klinische Bedeutung haben. Perikardiales und ggf. perivaskuläres Fett spielen eher eine Rolle bei der Modulation der Atherosklerose bzw. KHK (Neville et al. 2023), wohingegen das intra- und insbesondere epikardiale Fett dem des viszeralen Fetts im Abdominalbereich gleichkommt und mit einer Modulation der diastolischen Herzfunktion und Prognose für die Herzinsuffizienz einhergeht. Es mehren sich die Hinweise, dass das epikardiale und intrakardiomyozytäre Fett direkte klinische Manifestationen einer ektopen Lipidablagerung sein könnten (Fitzgibbons und Czech 2014; Sacks und Fain 2007). Dementsprechend sollte das epikardiale Fett (EAT), wie das intraabdominelle Fett, als „viszerales“ Fett angesehen werden und das Fett in den Kardiomyozyten, ähnlich der Fettanreicherung in Leberzellen, als intrazelluläre Lipidakkumulation. Kürzlich hat sich gezeigt, dass die Menge von EAT mit einer schlechteren Prognose für Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz verbunden ist (Woerden et al. 2022). Interessanterweise wird die Menge des EAT bereits durch eine geringe Gewichtsreduktion (Sato et al. 2018), durch SGLT-2-Hemmer und GLP-1-Rezeptoragonisten reduziert (Myasoedova et al. 2023). Eine wachsende Zahl an Studien zeigt, dass das intrakardiomyozytäre Fett mit einer Funktionsveränderung der Herzzellen einhergeht und epikardiale Fettzellen möglicherweise durch Freisetzung von humoralen, inflammatorischen und metabolischen Mediatoren die Herzfunktion und das kardiovaskuläre Risiko beeinflussen können (McGavock et al. 2007; Fontes-Carvahlo et al. 2014). In der National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III wurde in den Jahren 1988–94 bei 5549 Männern und Frauen im Alter von 40 Jahren und älter die altersadjustierte Rate von Herzinsuffizienz bei Menschen mit MetS untersucht (Li et al. 2007). Die Rate war fast 2-fach höher bei Menschen mit MetS als bei Menschen ohne MetS. Die Adjustierung für verschiedene Parameter ergab, dass dieser Effekt zu mehr als 90 % durch eine Insulinresistenz bedingt war. Diese Daten legen einen direkten Zusammenhang zwischen Insulinresistenz, ektoper Fettverteilung und Herzinsuffizienz nahe.

Klinisches Patienten-zentriertes Vorgehen und Ausblick

Das kardiovaskuläre Risiko wird nicht allein durch die Atherosklerose per se bestimmt, sondern durch die o. a. Risikofaktoren, und in ihrer klinischen Prognose auch durch Komorbiditäten moduliert. Daher gehört zu einer klinischen multimodalen kardialen Prävention, dass man bei Menschen oder Patienten mit erhöhtem kardialem Risiko nicht nur nach Risikofaktoren, sondern auch nach entsprechend relevanten Komorbiditäten sucht (Übersicht 3A). Bei Diagnose einer Komorbidität sollte eine Basisdiagnostik erfolgen, deren Ergebnisse eine Schnittstelle für eine weitere interdisziplinäre Behandlung durch z. B. Diabetologen, Hepatologen, Nephrologen und Kardiologen darstellen kann. Entsprechende Vorschläge sind in Übersicht 3B zusammengefasst. Komorbiditäten müssen bei der medikamentösen Therapiestrategie berücksichtigt werden (siehe Übersicht 3C). Zur weiteren Diagnostik und Therapie der einzelnen Erkrankungen wird auf die entsprechenden Fachkapitel verwiesen.

Übersicht 3: Patienten-orientierte Anamnese von Risikofaktoren und Komorbiditäten, die das kardiovaskuläre Risiko erhöhen

Wenn ein Patient einen kardiovaskulären Risikofaktor hat, sollte man nach weiteren Faktoren suchen, und auf eine evtl. Manifestation von Endorganschäden und Komorbiditäten achten.

Anamnese von Komorbiditäten:

Bei hohem kardiorenalem Risiko (Vorliegen von Risikofaktoren, Prädiabetes oder auch ASCVD) oder klinischen Verdacht testen auf:

Typ-2-Diabetes: Nüchtern-Plasmaglukose (≥ 126 mg/dL oder 7,0 mmol/L), HbA1c (≥ 6,5 % oder 48 mmol/mol Hb) und ggf. oGTT (2 Std.-Wert ≥ 200 mg/dL oder 11,1 mmol/L)
Fettleber oder NASH: sonografisch bei Verdacht, GOT, GPT und Thrombozyten zur Bestimmung von FIB4
Nierenfunktion oder -schaden: eGFR und UACR
Herzinsuffizienz: Symptome, NT-proBNP ≥ 125 pg/ml (≥ 365 pg/ml bei Vorhofflimmern), Grenzwerte niedriger bei Adipositas und ggf. altersabhängig.

Diagnostik bei Komorbiditäten:

Bei Vorliegen von Komorbiditäten sollte eine weitere für die kardiovaskuläre Prävention relevante Diagnostik erfolgen:

Typ-2-Diabetes: Familienanamnese, Dauer der Erkrankung, ABI, Abklärung, ob Retinopathie, Nephropathie, Neuropathie.
Fettleber oder NASH, u. a. FIB4-Score errechnen als Indikator für Fibroserisiko: bei < 1,3 Kontrolle, bei 1,3- < 2,67 weitere Diagnostik inkl. ggf. Elastogramm, bei ≥ 2,67 Hepatologen.
Nierenfunktion oder -schaden: Stadienzuordnung und Frage nach Verlauf, z. B. eGFR-Slope, Abklärung anderer Ursachen.
Herzinsuffizienz: Herzecho und Abklärung der Ursache.

Sonstiges:

Ggf. Einschätzung und Abklärung der neurokognitiven Leistung, Gebrechlichkeit, geriatrisches Assessment.
Eruierung der individuellen Therapieziele der betroffenen Menschen.

Therapieprinzipien von Komorbiditäten:

Neben der konsequenten Behandlung des Blutdrucks und des LDL-Cholesterins sollten folgende kardioprotektiven Therapiestrategien Anwendung finden:

Typ-2-Diabetes: kardiorenale organprotektive Therapie, die auch die Prognose der Betroffenen verbessert, wie GLP-1-Rezeptoragonisten (insbesondere bei Atherosklerose und Übergewicht) oder/und SGLT-2-Inhibitoren.
Fettleber oder NASH: GLP-1-RA und SGLT-2-Hemmer haben in klinisch experimentellen Studien eine Reduktion des Fettgehalts der Leber gezeigt. Eine Reduktion der Inflammation kann durch Semaglutid und Liraglutide erreicht werden. Kein Effekt auf Progression der Fibrosierung.
Nierenfunktion oder -schaden: neben RAS-Blockade Indikation für SGLT-2-Hemmer. GLP-1-RA mit günstiger Wirkung auf die Progression einer Albuminurie. Bei CKD und Albuminurie auch Finerenon als nichtsteroidaler Mineralkortikoidrezeptorantagonist in kardiorenalen Endpunktstudien belegt.
Bei Herzinsuffizienz: SGLT-2-Hemmer neben ARNI/ACE-Hemmer, Betablocker und steroidalem MRA-First-line-Therapie. Ein SGLT-2-Hemmer ist bei allen Formen der chronischen Herzinsuffizienz unabhängig von der LVEF indiziert.

In diesem Zusammenhang ist es ein Meilenstein in der Medizin, dass SGLT-2-Hemmer (McGuire et al. 2021) wie auch Finerenon bei Typ-2-Diabetes mit CKD und Albuminurie (Agarwal et al. 2022) die kardiale und renale Prognose verbessern kann. GLP-1-RA und ihre weitere Entwicklung sind wichtig für eine kardiovaskuläre Prävention bei Diabetes (Marx et al. 2022). Ihre klinische Bedeutung bei der Beeinflussung des Körpergewichts, Fettverteilung und Fettleber/NASH wird derzeit weiter in klinischen Studien untersucht.

Rolle von Digitalen Gesundheitsanwendungen (DiGAs)

Viele Patienten und gerade Patienten mit Diabetes nutzen Gesundheits-Apps und sog. Wearables. Gesundheits-Apps, die z. B. zu mehr Bewegung und besserer Ernährung motivieren, könnten dazu beitragen, die Prognose für den einzelnen Patienten zu verbessern. Die Qualität vieler Gesundheits-Apps ist in aller Regel nicht belegt, außer wenn sie vom BfArM als „Digitale Gesundheitsanwendung“ (DiGA) zugelassen wurden und vergleichbar zur Arzneimittelzulassung ein Verfahren mit Wirksamkeits- und Sicherheitsnachweis im Rahmen kontrollierter Studien erbracht haben (siehe Übersicht 4).

Übersicht 4: Digitale Gesundheitsanwendungen (DiGAs), die vom BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) zurzeit für Adipositas und Diabetes im DiGA-Verzeichnis (https://diga.bfarm.de) gelistet sind

Allgemeiner Hintergrund:

DiGAs, die im DiGA-Verzeichnis gelistet (und beschrieben) sind, wurden vom BfArM gemäß § 139e SGB V bewertet. Sie werden durch die GKV (gesetzliche Krankenversicherung) erstattet.

Sie müssen für sich allein einen medizinischen Nutzen belegen.

Die Kosten einer DiGA-Verordnung sind unabhängig vom Budget der niedergelassenen Ärzte.

Sie können bei entsprechender Indikation sowohl durch den Arzt als auch direkt vom Patienten bei der GKV verschrieben bzw. eingefordert werden.

Die Verschreibung gilt für ein Quartal. Die Wiederverschreibung ist unter der DiGA im DiGA-Verzeichnis seitens des Herstellers dargelegt.

Folgende DiGAs, die für eine multimodale kardiale Prävention relevant sein könnten, stehen zurzeit zur Verfügung:

Hello Better: gegen Depression bei Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes
Vitadio: zur Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes
Zanadio: zur Behandlung von Adipositas
Oviva: zur Behandlung von Adipositas

Grundsätzlich ist es die Sicht der Autoren, dass nur solche Software und digitalen Lösungen medizinisch bevorzugt empfohlen werden, die eine klare Wirksamkeit und einen Nutzen für den Patienten zeigen. Voraussetzungen dafür sind prospektive Interventionsstudien, die mit hohem wissenschaftlichem Standard die Wirksamkeit im Indikationsgebiet nachweisen, sowie in einem Peer-Review-Journal öffentlich publiziert wurden.

Ziel sollte sein, dass eine DiGA dem Patienten zukommt, der wirklich davon profitiert. Einerseits gilt es zu erkennen, welcher Patient von welchen Produkten wirklich profitiert. Andererseits muss das Anwendungsverhalten sich genau an diesem Patientenklientel orientieren.

Hierzu sollten die Hersteller weitere Untersuchungen in der Versorgung nicht nur vor, sondern auch nach Zulassung durchführen, um die Wirksamkeit und Sicherheit von digitalen Anwendungen im Praxisalltag zunehmend besser einschätzen zu können. Das ist umso wichtiger, je „autonomer“ die Applikationen und je komplexer auch die medizinischen Empfehlungen bzw. ggf. sogar Entscheidungen (z. B. via Algorithmen) sind. Bei „selbstlernenden“ Systemen oder Algorithmen müssen Kriterien sowie neue Methoden und Forschungsstrategien gefunden werden, wie diese in Zukunft besser evaluiert werden können.

Trotz aller Chancen sollte die Anwendung digitaler Therapieansätze nicht unabhängig von der ärztlichen Behandlung eingesetzt, sondern in einen medizinischen Behandlungsprozess patientenorientiert und nutzbringend integriert werden. Ein reibungsloser Informationsaustausch zwischen Behandlern über den digital begleiteten Therapieverlauf ist eine grundsätzliche Notwendigkeit für deren erfolgreichen Einsatz.

Abzugrenzen von DiGAs sind sog. telemedizinische Begleitungen. In Deutschland sind telemedizinische Herzzentren zur Versorgung von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und einer stationären Aufnahme im vergangenen Jahr durch den G-BA anerkannt. Eine Studie von Köhler et al. (2018) hat gezeigt, dass durch eine derartige Versorgung die Sterblichkeit der Patienten innerhalb von einem Jahr signifikant reduziert werden konnte. Die Amerikanische Herzgesellschaft (AHA) hat hierzu ein entsprechendes Positionspapier publiziert (Takahashi et al. 2022)

Ausblick

Bei der Therapie und Prävention chonischer nicht übertragbarer Erkrankungen (NCDs) ist zwar die Grundlage die therapeutische Lebensstilmodifikation, doch bei der Entstehung dieser häufigen sog. Volkskrankheiten spielen genetische Faktoren und zahlreiche unterschiedliche Krankheitsmechanismen eine entscheidende Rolle, von denen die meisten noch unverstanden sind und die in Zukunft individualisiert in der Behandlung adressiert werden sollten. Deswegen ist es das Ziel gegenwärtiger und künftiger Forschung nicht nur die Risikofaktoren effektiv zu senken, sondern auch unterschiedliche klinische Subtypen definieren zu können, die von bestimmten Therapiestrategien im Sinne einer individualisierten Therapie besonders profitieren. Verbesserungen der Taxonomie dieser multifaktoriellen Erkrankungen sind zwingend nötig, um zukünftig gezielte, effektive und idealerweise nebenwirkungsarme Strategien zur Therapie und Prävention anbieten zu können, die über ein „One-fits-all“-Konzept hinausgehen. Effekte neuer Medikamentengruppen, die initial zu den Behandlungen von Patienten mit Typ-2-Diabetes eingesetzt wurden, weisen unabhängig von ihrer Wirkung auf den Blutzucker, auf möglicherweise viel engere Verbindungen zwischen Niere, Herz und Stoffwechsel hin (Jankowski et al. 2021; Verma et al. 2022; Marx et al. 2022), die sich in fächerübergreifenden und interdisziplinären Versorgungsstrategien wiederfinden sollten.

Daher ist das grundsätzliche multimodale Konzept einer kardiovaskulären Prävention bei Patienten mit und ohne bereits bestehende atherosklerotische Veränderungen die bekannten und vor allem weiter oben dargestellten behandelbaren Risikofaktoren möglichst frühzeitig und optimal einzustellen.

Das bedeutet auch, dass bei Diagnosestellung eines Risikofaktors nach weiteren gesucht werden sollte und bei manifester Erkrankung nach Prognose- und Krankheitsverlauf-modifizierenden Komorbiditäten gesucht und entsprechend auch interdisziplinär interveniert werden sollte. Damit steht der Patient im Zentrum und entsprechend müssen auch in der Zukunft der Informationsfluss, das Monitoring und die Behandlungsstrategien durch eine digitale Transformation des Gesundheitswesens flächendeckend, transsektoral, qualitätsorientiert und effektiv gestaltet werden. Deswegen sind eine elektronische Patientenakte (ePA) bzw. systematische digitale Erfassung, Nutzung und Forschung mit Gesundheitsdaten ein Schlüssel für die Gestaltung einer zukünftigen, innovativen Patienten-orientierten Therapie und Prävention (Näher et al. 2023).

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