Infektionen und Entzündungen der ableitenden Samenwege und akzessorischen Geschlechtsdrüsen

Die akute Epididymitis ist eine häufige Erkrankung der männlichen Genitalorgane, für die eine Inzidenz von 250–650 Fällen pro 100.000 Männer und Jahr angegeben wird (Nickel et al. 2005; Nicholson et al. 2010). Die Leitsymptome Schmerz und Schwellung des Nebenhodens manifestieren sich zumeist unilateral. In bis zu 90 % der Fälle kommt es sekundär zu einer Hodenbeteiligung im Sinne einer begleitenden Orchitis (Kap. „Orchitis“). Von einer chronischen Epididymitis (Epididymo-Orchitis) ist auszugehen, wenn das Beschwerdebild >3 Monate persistiert (Nickel 2003; Çek et al. 2017).

Die Epididymitis wird in über 80 % der Fälle durch eine Aszension bakterieller Erreger von der Urethra in den Nebenhoden ausgelöst, wobei am häufigsten uropathogene Enterobakterien wie E. coli oder STI-Erreger wie C. trachomatis nachzuweisen sind (Pilatz et al. 2015). Epidemiologische Daten stützen den ätiopathogenetisch naheliegenden Zusammenhang zwischen einer Epididymitis infolge einer durch STI-Erreger ausgelösten Urethritis und Fertilitätsstörungen, wobei die Mechanismen im Detail bisher nicht geklärt sind (Ness et al. 1997; Çek et al. 2017). In früheren Studien wurde bereits eine Leukozytospermie während der akuten Phase der Erkrankung beschrieben, bei unbehandelten Patienten auch eine zunehmende Verschlechterung der Ejakulatqualität (Dietz 1960). Unter adäquater antibiotischer Behandlung einer akuten Epididymitis ist die initial beobachtete Verschlechterung der Spermienkonzentration im Ejakulat in der Mehrzahl der Fälle im Verlauf von 3–6 Monaten reversibel; in einer gepoolten Analyse verfügbarer Studien wiesen jedoch ca. 10 % der Patienten eine persistierende Azoospermie und weitere 30 % eine Oligozoospermie auf (Rusz et al. 2012). Proteom-Analysen legen nahe, dass trotz erreger-gerechter antimikrobieller Therapie zusätzlich zur Reduktion der Spermienkonzentration qualitative Veränderungen der Spermien auftreten (Pilatz et al. 2014). Auch Virulenzfaktoren der Erreger wie z. B. Hämolysine können den Krankheitsverlauf beeinflussen, wobei letztere besonders zu einer bereits im Nebenhoden erfolgenden und damit vorzeitigen akrosomalen Reaktion beitragen (Lang et al. 2013; Khosravi et al. 2016).

Wenngleich epidemiologische Daten zur Chronifizierung der Epididymitis bzw. Epididymo-Orchitis fehlen, gilt die dauerhafte Schädigung der Spermatogenese bis hin zu einer Hodenatrophie als gefürchtete Komplikation (Osegbe 1991; Fijak et al. 2018) (Kap. „Orchitis“). Andererseits konnte in einer Ultraschallstudie bei 90 Patienten mit akuter Epididymitis im Follow-up über 3 Monate gezeigt werden, dass es bei einer Begleitorchitis mit initialer Hodenschwellung im Verlauf nicht zur Hodenatrophie kommt, sondern sich das Hodenvolumen auch im Vergleich mit der gesunden Gegenseite lediglich wieder normalisiert (Pilatz et al. 2013). Diese Daten sprechen dafür, dass entzündlich bedingte Obstruktionen der Samenwege als Ursache persistierender Einschränkungen der Ejakulatqualität eine wichtige Rolle spielen. Sowohl im Tiermodell der bakteriellen Epididymo-Orchitis als auch an histopathologischen Präparaten von Patienten mit chronischer Epididymitis fand sich eine ausgedehnte Fibrose des Nebenhodengewebes mit entsprechender Obstruktion des Ductus epididymidis (Michel et al. 2016; Klein et al. 2019). Interessanterweise ist die entzündliche Infiltration und Schädigung des Gewebes zumeist auf die Cauda epididymidis begrenzt. Hierbei spielen aller Voraussicht nach regional unterschiedlich ausgeprägte immunologische Verhältnisse eine Rolle, die in der Cauda zu einer stärkeren anti-mikrobiellen Immunreaktion führen als in den weiter proximal gelegenen Nebenhodenabschnitten (Pleuger et al. 2020). Zudem kann anatomisch eine funktionelle Septierung zwischen einzelnen Nebenhodensegmenten die Erreger-Aszension zumindest temporär einschränken (Stammler et al. 2015). Vorklinische Daten aus einem Nagermodell legen nahe, dass durch eine Antibiotikatherapie mit Levofloxacin in Kombination mit Dexamethason permanente Gewebeschäden wie Fibrose und Obstruktion verglichen mit einer reinen Antibiotikatherapie weitgehend verhindert werden konnten (Klein et al. 2019). Humane Daten hierzu fehlen, wenngleich in der klinischen Routine alleine aufgrund der Schmerzsymptomatik viele Patienten zusätzlich mit einem nicht-steroidalen Antiphlogistikum therapiert werden (Pilatz et al. 2015). Allerdings ist in diesem Zusammenhang auch zu beachten, dass der chronischen Epididymitis in vielen Fällen eine nicht-infektiöse Ätiologie zugrunde liegt (Çek et al. 2017).

Das Prostatitis-Syndrom ist ein komplexes, multifaktorielles Krankheitsbild, das bei jüngeren Männern <50 Jahre mit einer Prävalenz von ca. 12 % auftritt (Nickel et al. 2001). Nach der Klassifikation der National Institutes of Health (NIH), die sich an Krankheitsverlauf sowie Erreger- und Leukozytennachweis in Prostataexprimat beziehungsweise Urin nach Prostatamassage orientiert, wird die Prostatitis in vier Kategorien eingeteilt (Krieger et al. 1999):Die akute bakterielle Prostatitis ist durch schwere obstruktive und irritative Symptome des unteren Harntrakts, Schmerzen im Bereich der Prostata, eine akute bakterielle Harnwegsinfektion mit Allgemeinsymptomen wie Fieber gekennzeichnet (Wagenlehner et al. 2009; Bonkat et al. 2022). Bei kompliziertem Verlauf kann sich ein Prostataabszess entwickeln; die Verdachtsdiagnose lässt sich mittels transrektaler Sonografie sichern.

Während die Symptome einer chronischen Prostatitis wie Beckenschmerz, irritative Miktionsbeschwerden und sexuelle Dysfunktion insgesamt häufig sind, beträgt die Prävalenz einer chronisch-bakteriellen Infektion (NIH-Kategorie II) unter den betroffenen Patienten lediglich 5–10 % (Weidner et al. 1991; Krieger et al. 2008; Lotti et al. 2014). Bei den übrigen symptomatischen Patienten ist von einem entzündlichen oder nicht-entzündlichen Beckenschmerzsyndrom (NIH-Kategorien IIIA bzw. IIIB) auszugehen, dessen Ätiologie nach wie vor unklar ist. Die asymptomatische Prostatitis stellt eine histologische Diagnose in Prostatabiopsien oder -resektaten bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie oder Prostatakarzinom dar (Wagenlehner et al. 2009).

Das Erregerspektrum bei chronisch-bakterieller Prostatitis entspricht demjenigen komplizierter Harnwegsinfektionen mit überwiegend gramnegativen Bakterien (Wagenlehner et al. 2009). Je nach Region und Patientenkollektiv können jedoch auch verschiedenste STI-Erreger und atypische Bakterien gefunden werden (Skerk et al. 2004).

Die Diagnostik der chronischen Prostatitis kann aufgrund des unspezifischen rektalen Palpationsbefundes im Einzelfall schwierig sein. Definitionsgemäß liegt eine chronisch-bakterielle Prostatitis vor, wenn mindestens 10-fach höhere Keimzahlen im Urin nach Prostatamassage als im Anfangsurin festgestellt werden; in 50 % der Fälle zeigt sich auch eine signifikante Keimzahl im Ejakulat mit dem gleichen Erreger (Weidner et al. 1999; Bartoletti et al. 2007) (Abb. 3). Darüber hinaus gehen Erkrankungen der NIH-Kategorien II und IIIA mit erhöhten Leukozytenzahlen in Prostata-Sekret bzw. Urin nach Prostatamassage und Ejakulat einher (Benelli et al. 2017). Im Ejakulat kann die chronisch bakterielle Prostatitis mit ausgeprägten Entzündungszeichen wie Leukozytospermie und erhöhten Interleukin (IL)-8-Spiegeln assoziiert sein (Penna et al. 2007), der diagnostische Stellenwert der klassischen biochemischen Ejakulat-Parameter ist dagegen gering (Marconi et al. 2009; siehe Tab. 3).

Angesichts der Prävalenz der Erkrankung auch bei jüngeren Männern stellt sich die Frage nach dem möglichen Einfluss einer chronischen Prostatitis auf die Fertilität (Weidner et al. 1999). Die Ergebnisse verfügbarer Studien sind allerdings keineswegs einheitlich, Metaanalysen legen einen negativen Einfluss auf Spermienmotilität und -morphologie nahe (Rusz et al. 2012; Condorelli et al. 2017) (siehe Tab. 3). Andererseits ist die Aussagekraft eines Basis-Spermiogramms limitiert, wie Veränderungen der Spermienfunktion, DNA- und Chromatinintegrität sowie epigenetischer Marker von Spermien bei Patienten mit chronischer Prostatitis verdeutlichen (Henkel et al. 2006; Schagdarsurengin et al. 2017; Berg et al. 2021).

Die akute Urethritis des Mannes geht mit Ausfluss, Juckreiz oder Schmerzen in der Harnröhre, Dysurie sowie unspezifischen Miktionsbeschwerden (Lower Urinary Tract Symptoms; LUTS) einher; betroffene Patienten können jedoch auch asymptomatisch bleiben (Wagenlehner et al. 2016; Bonkat et al. 2022). Als Ursache einer Urethritis finden sich am häufigsten Infektionen, darüber hinaus sind auch nicht-infektiöse Faktoren als Auslöser zu berücksichtigen. Zur Inzidenz liegen allerdings keine Übersichtsdaten vor.

Die akute infektiöse Urethritis wird überwiegend durch STI-Erreger ausgelöst, wobei Erkrankungen mit Nachweis von N. gonorhoeae von nicht-gonorrhoischen Formen unterschieden werden. Bei Letzteren finden sich am häufigsten C. trachomatis (11–50 %), Mycoplasma genitalium (6–50 %), Ureaplasma urealyticum (5–26 %) und Trichomonas vaginalis (1–20 %), seltener auch Adenoviren (2–4 %) (Bonkat et al. 2022). Ureaplasma spp. sind zu differenzieren, da Ureaplasma parvum im Gegensatz zu Ureaplasma urealyticum als nicht pathogen einzustufen ist (Zhang et al. 2014). Koinfektionen mit verschiedenen STI-Erregern sind keine Seltenheit (Horner et al. 2016).

Bei der körperlichen Untersuchung können Rötungen der Glans und des Orificium urethrae externum vorliegen. Die Diagnose der Urethritis basiert auf der Klinik sowie der zytologischen und mikrobiologischen Analyse von Harnröhrenabstrichen oder Ersturin, wobei die Diagnostik aus dem Ersturin dem Abstrich nicht unterlegen ist. Bei fehlendem Fluor gilt der Nachweis von >10 Granulozyten pro Gesichtsfeld (bei 400facher Vergrößerung) im Sediment des Ersturins als pathognomonisch (Bonkat et al. 2022) (Abb. 3). Ein neueres Verfahren für die Quantifizierung von Leukozyten und Bakterien im Urin stellt die automatisierte Flowzytometrie dar (Tjagur et al. 2020). Die mikrobiologische Erregeridentifizierung erfolgt überwiegend mittels STI-PCR, die kulturellen diagnostischen Verfahren überlegen ist (AWMF 2019).

Zu den Komplikationen der Erkrankung zählen die Entwicklung einer chronischen Urethritis mit oder ohne Erregerpersistenz, Harnröhrenstrikturen sowie Läsionen der hinteren Harnröhre mit der Folge einer gestörten Ejakulation (Rusz et al. 2012). Ein erhöhtes Risiko für Fertilitätsstörungen besteht insbesondere bei aszendierenden Infektionen mit Einbeziehung weiterer Kompartimente bzw. Organe des Genitaltrakts (siehe Abschn. 3.1 und 3.2).

Die Verlaufsbeobachtungen nach akuter Epididymitis weisen auf das Risiko einer infektiös-entzündlich bedingten Azoospermie hin (Rusz et al. 2012). Im Vergleich zu Obstruktionen des Ductus epididymidis oder Ductus deferens sind Verschlüsse der Ductus ejaculatorii selten (Diemer et al. 2011; Peng et al. 2012). Bei einer Gesamt-Prävalenz der Azoospermie in andrologischen Sprechstunden von 5–15 % liegt in 10–40 % der Fälle eine obstruktive Azoospermie vor, der Anteil infektiös-entzündlich bedingter Verschlüsse hieran reicht in Studien von 18 bis 47 % (Dohle 2003; Han et al. 2016; Pilatz et al. 2016). Die differenzialdiagnostische Abgrenzung kongenitaler Formen der obstruktiven Azoospermie (Kap. „Obstruktionen der ableitenden Samenwege /Zystische Fibrose“) von infektiös-entzündlich erworbenen Verschlüssen und deren genaue Lokalisation eröffnen ggf. operative Therapieoptionen wie z. B. eine Vasoepididymostomie (Diemer et al. 2011; Chen et al. 2016) (Kap. „Operative Therapien in der Andrologie“).

Infektionen und hieraus resultierende Entzündungen des Genitaltraktes werden zu den häufigsten Ursachen männlicher Fertilitätsstörungen gezählt (Tüttelmann und Nieschlag 2010; Olesen et al. 2017; Boeri et al. 2020). Die Mehrzahl der betroffenen Patienten ist jedoch asymptomatisch, was die diagnostische Einordnung erschwert (Haidl et al. 2008). Diese stützt sich vor allem auf Laborbefunde wie Erregernachweis und Entzündungsmarker in Ejakulat, Prostatasekret und Urinproben. Mangels kompartiment-spezifischer differenzialdiagnostischer Marker werden pathologische Befunde zumeist unter der Bezeichnung „Samenwegsinfektion“ („male accessory gland infection“, MAGI) zusammengefasst, ohne ätiopathogenetisch zwischen Infektion und primär nichterregerbedingter Entzündung zu differenzieren und das pathologische Geschehen topografisch-anatomisch genauer zu lokalisieren (Tab. 2) (Rowe et al. 2000). Anders als die NIH-Klassifikation der Prostatitis beinhalten die MAGI-Kriterien darüber hinaus keine Parameter, um Aussagen über die Akuität der Erkrankung treffen zu können. Aufgrund fehlender nicht-invasiver diagnostischer Marker bleiben asymptomatische testikuläre Entzündungsreaktionen vollständig unberücksichtigt (Schuppe et al. 2008) (Kap. „Orchitis“).

Daten zur Prävalenz von Infektionen und Entzündungen des Genitaltraktes als Ursache männlicher Infertilität beziehen sich zumeist auf das Vorliegen einer MAGI, sind aufgrund nicht einheitlicher diagnostischer Kriterien heterogen. Während aus andrologischen Sprechstunden Häufigkeiten von 10–20 % berichtet werden, kann der Anteil in Ländern ohne ausreichende medizinische Versorgung über 30 % betragen (Pilatz et al. 2016). Die beobachteten regionalen Unterschiede legen einen direkten Zusammenhang zwischen dem Vorkommen von STI und sekundärer Infertilität nahe (Mascarenhas et al. 2012; Chemaitelly et al. 2021; Paira et al. 2021).

Eine Bakteriospermie spiegelt nicht unbedingt eine Genitalinfektion wider, da in Ejakulatproben urethrale Kommensalen vorkommen (Schiefer 1998; Cottell et al. 2000; Koedooder et al. 2019) (siehe Abb. 5). Zur Differenzierung einer „signifikanten“ Bakteriospermie wurde für uropathogene Bakterien ein Grenzwert von >10³ KbE/ml vorgeschlagen (Weidner et al. 1999; Virecoulon et al. 2005). Die Studienergebnisse in Bezug auf einen Zusammenhang mit der Ejakulatqualität sind jedoch widersprüchlich (Farahani et al. 2021). Beispielsweise fand sich in einer kanadischen Studie mit fast 5000 subfertilen Männern nur bei gleichzeitig erhöhten Leukozytenzahlen im Ejakulat ein Zusammenhang zwischen einer Bakteriospermie (ohne STI-Erreger) und Spermiogramm-Variablen (Domes et al. 2012). Andere Berichte belegen eine praxisrelevante negative Assoziation zwischen Infektion und Spermienkonzentration sowie Progressivmotilität (Ricci et al. 2018; Boeri et al. 2020). Angesichts der Prävalenz positiver PCR-Befunde für C. trachomatis, Mycoplasmen und Ureaplasmen (siehe Abb. 5) sind auch für diese Erreger negative Effekte auf Ejakulatqualität sowie Spermienfunktion und -integrität zu beachten (Eley et al. 2005; Gdoura et al. 2008; Huang et al. 2015; Ahmadi et al. 2017; Boeri et al. 2020). Bei infertilen Paaren wurde im Zusammenhang mit dem Nachweis von Enterococcus faecalis und/oder U. urealyticum/M. hominis ein erhöhtes Risiko für eine erfolglose IVF beschrieben (Ricci et al. 2018). Inwieweit Veränderungen des Mikrobioms des männlichen Genitaltrakts bzw. des Ejakulates zur Entwicklung von Fertilitätsstörungen beitragen, ist Gegenstand aktueller Forschung (Mändar 2013; Koedooder et al. 2019; Lundy et al. 2021).

Wie bereits erwähnt stellt der männliche Genitaltrakt ein Reservoir für unterschiedliche Viren dar (Bezold et al. 2007; Le Tortorec et al. 2020). Im Gegensatz zur Orchitis (Epididymo-Orchitis) bei systemischen Virusinfektionen (Kap. „Orchitis“), ist die Bedeutung von Viren im Ejakulat als Auslöser von Entzündungsreaktionen im männlichen Genitaltrakt und Fertilitätsstörungen jedoch noch unklar. Für humane Papillomviren (HPV) im Ejakulat wurde eine Prävalenz von 10–36 % berichtet (Foresta et al. 2015). Hierbei ist die Häufigkeit positiver Befunde bei Männern mit unerfülltem Kinderwunsch signifikant höher als in der allgemeinen Bevölkerung, einschließlich solcher Genotypen mit hohem onkogenen Potenzial (Moreno-Sepulveda und Rajmil 2021). Verschiedene Studien weisen auf eine Assoziation zwischen HPV-Nachweis und Einschränkungen der Spermienmotilität und -morphologie, erhöhter DNA-Fragmentation, positiven Antispermienantikörper-Befunden sowie reduzierten natürlichen Konzeptionsraten hin, das Evidenzlevel wird jedoch insgesamt als gering eingestuft (Muscianisi et al. 2021; Moreno-Sepulveda und Rajmil 2021).

Die möglichen Auswirkungen einer Infektion mit SARS-CoV-2 sind Gegenstand aktueller Diskussionen (Aitken 2022; Tian und Zhou 2021) (Kap. „Orchitis“). Abgesehen von einer einzelnen frühen Mitteilung liegen keine Daten vor, die einen Nachweis von SARS-CoV-2 im Ejakulat nach durchgemachter COVID-19-Erkrankung belegen; eine sexuelle Übertragung erscheint somit nach aktuellem Kenntnisstand unwahrscheinlich (Patel et al. 2021). In Studien mit geringen Fallzahlen wurde über eine eingeschränkte Ejakulatqualität infolge einer SARS-CoV-2-Infektion berichtet, abhängig von der Schwere der Erkrankung. In diesem Zusammenhang sind unspezifische Begleitsymptome wie Fieber und ihr negativer Einfluss auf die Spermatogenese zu beachten. Andererseits fanden sich bei Patienten mit moderat bis schweren Krankheitsverläufen sonographische Zeichen einer Epididymitis als Zufallsbefunde (Carneiro et al. 2021).

Trichomonas vaginalis kommt nach heutigem Kenntnisstand keine größere Bedeutung im Hinblick auf männliche Fertilitätsstörungen zu; die mögliche Rolle des Mannes als Überträger dieser STI ist jedoch zu berücksichtigen (Schuppe et al. 2017; Van Gerwen et al. 2021). Ebenso werden Pilzinfektionen nur selten als Ursache entzündungsassoziierter männlicher Fertilitätsstörungen diagnostiziert.

Die pathologische Relevanz einer Leukozytospermie, definiert anhand des Konsensus-basierten WHO-Grenzwertes für Peroxidase-positive Zellen im Ejakulat von 10⁶/ml, wird kontrovers diskutiert (Aitken und Baker 2013; WHO 2021). In einigen Studien konnte bei subfertilen Männern ein negativer Zusammenhang zwischen Leukozytenzahl und Spermienkonzentration, -motilität sowie -morphologie gezeigt werden (Henkel et al. 2021). Eine negative Assoziation fand sich auch zwischen der Anzahl neutrophiler Granulozyten im Ausstrichpräparat und Variablen des Basis-Spermiogramms, sowie der Spermien-DNA-Integrität (Domes et al. 2012). Erhöhte Leukozytenzahlen im Ejakulat erlauben jedoch keine Vorhersage in Bezug auf den Nachweis relevanter Bakterien oder Viren im Ejakulat (Bezold et al. 2007; Ventimiglia et al. 2020). Die in aktuellen Leitlinien (Jungwirth et al. 2019; Toth et al. 2019; Schlegel et al. 2021) empfohlene Indikationsstellung zur mikrobiologischen Diagnostik allein anhand einer Leukozytospermie erscheint somit unzureichend.

Infektionen bzw. Entzündungen des männlichen Genitaltrakts können nicht nur zu einer Einschränkung der Spermienmotilität, sondern auch Störungen weiterer, essentieller Spermienfunktionen führen (siehe Tab. 3) (Henkel et al. 2006; Fraczek und Kurpisz 2015). Bereits unterhalb des WHO-Grenzwertes von 10⁶ Leukozyten/ml ist eine oxidative Schädigung der Spermien einschließlich DNA-Fragmentierung durch erhöhte Spiegel reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) im Ejakulat möglich (Erenpreiss et al. 2002; Henkel et al. 2005; Lobascio et al. 2015). Eine Assoziation besteht auch zwischen Granulozytenelastase bzw. Zytokinen im Ejakulat und Spermien-DNA-Integrität (Kopa et al. 2005). Als Quelle pro-inflammatorischer Zytokine spielen Makrophagen (siehe Abb. 4) eine vorherrschende Rolle, darüber hinaus wurde eine erhöhte Rate apoptotischer Spermien nachgewiesen (Pelliccione et al. 2009; Tremellen und Tunc 2010; Fathy et al. 2014). Der pathophysiologisch naheliegende Zusammenhang zwischen Infektionen und Entzündungsprozessen im Genitaltrakt und der Bildung von Antispermienantikörpern wird kontrovers diskutiert (Francavilla und Barbonetti 2017) (Kap. „Immunologisch bedingte Infertilität“).

Reproduktionsmedizinisch ist im Zusammenhang mit Genitaltraktinfektionen des Mannes auch das Risiko einer Übertragung auf die Partnerin zu berücksichtigen (AWMF 2019; Workowski et al. 2021). Dies gilt nicht nur für bakterielle STI-Erreger, die unter anderem an Spermien als Vektoren adhärieren können, sondern auch für Viren im Ejakulat. Eine besondere andrologische Beratung sollten beispielsweise Paare mit Kinderwunsch erhalten, die sich in Risikogebieten für Zika-Virusinfektionen aufgehalten haben. Aufgrund der potenziell langen Persistenz des Virus im Ejakulat über mehr als 6 Monate wird empfohlen, dass Männer über einen entsprechend langen Zeitraum nach ihrer Rückkehr kein Kind zeugen sollten (Epelboin et al. 2017).

Bei der Erhebung der Anamnese gilt die Aufmerksamkeit neben fertilitätsrelevanten Aspekten (Kap. „Anamnese und körperliche Untersuchung“) insbesondere Vorerkrankungen wie STI sowie anderen urogenitalen und systemischen Infektionen (Toth et al. 2019). Für die Erfassung von Sexualfunktionsstörungen, Prostatitis-assoziierten Symptomen bzw. LUTS stehen validierte Fragebögen wie z. B. International Index of Erectile Function (IIEF-5), NIH Chronic Prostatitis Symptom Index (NIH-CPSI) oder UPOINTS-Klassifikation zur Verfügung (Rosen et al. 1997; Litwin et al. 1999; Magri et al. 2010). Derartige Fragebögen zur Symptomevaluierung sind jedoch keinesfalls zur alleinigen Diagnosestellung geeignet.

Die klinische Untersuchung der Genitalorgane sollte bei Verdacht auf Infektionen bzw. Entzündungsprozessen durch eine Sonographie des Skrotalinhalts ergänzt werden (Lotti und Maggi 2015) (Kap. „Bildgebende Untersuchungen“) (Abb. 2). Mittels farbkodierter Duplexsonographie lassen sich Vaskularisation und Perfusion der Organe darstellen (Pilatz et al. 2013). Die transrektale Sonographie ist bei Verdacht auf eine abszedierende Prostatitis unerlässlich, die Relevanz der häufig anzutreffenden Prostata-Kalzifikationen dagegen fraglich (Benelli et al. 2017). Die EAA Studie an gesunden fertilen Männern bietet entsprechende Referenzwerte für die klinische Routine an (Lotti et al. 2021). Von einigen Autoren wurden sonographische Kriterien zur Diagnosestellung einer uni- bzw. bilateralen MAGI mit Subgruppierung in Prostatitis, Vesiculitis und Epididymitis publiziert, sind jedoch bisher nicht allgemein akzeptiert und etabliert (Calogero et al. 2017).

Allgemeine Laboruntersuchungen wie Blutbild sowie die Bestimmung von CRP und Serum-PSA (als Hinweis auf eine Begleitprostatitis) sind vor allem bei akuten urogenitalen Infektionen und Entzündungsprozessen diagnostisch hilfreich. Zur Beurteilung der endokrinen Hodenfunktion sollte ein Hormonstatus erhoben werden (basal: FSH, LH, Gesamt-Testosteron) (Kap. „Endokrine Labordiagnostik“).

Zentraler Bestandteil der Diagnostik ist die Untersuchung urogenitaler Sekrete einschließlich des Ejakulates (Abb. 3 und 6). Zur Lokalisation von Entzündungen/Infektionen im männlichen Genitaltrakt, insbesondere bei Verdacht auf eine chronische Prostatitis, wurde die sog. 4-Gläser-Probe etabliert, eine fraktionierte Gewinnung von Anfangsurin, Mittelstrahlurin, Prostata-Exprimat und Exprimat-Urin. Als vereinfachte Vorgehensweise hat sich eine 2-Gläser-Probe mit Urinportionen vor und nach Prostatamassage bewährt, nach Möglichkeit in Kombination mit einer unmittelbar anschließenden Ejakulatgewinnung (Wagenlehner et al. 2009) (Abb. 3). Die diagnostische Wertigkeit der 2-Gläser-Probe ist mit der 4-Gläser-Prove vergleichbar (Nickel et al. 2006).

Die Ejakulatanalyse erfolgt nach WHO-Empfehlungen (WHO 2021) (Kap. „Untersuchung des Ejakulates“). Ebenso wie für die Beurteilung der Fertilität stellen Spermienkonzentration/-gesamtzahl, Motilität und Morphologie allerdings lediglich Surrogat-Parameter dar, pathologische Veränderungen sind im Hinblick auf Infektionen/Entzündungen im männlichen Genitaltrakt nicht spezifisch. Andererseits spiegeln Ejakulat-Volumen, pH-Wert, Viskosität/Verflüssigung und biochemische Parameter die sekretorische Funktion der akzessorischen Drüsen wider (Tab. 3). Spermien-Agglutinationen können Hinweis auf membrangebundene Autoantikörper sein (Kap. „Immunologisch bedingte Infertilität“).

Die Quantifizierung von Leukozyten als Entzündungsmarker im Ejakulat stützt sich primär auf den Nachweis Peroxidase-positiver Granulozyten (WHO 2010, 2021). Der derzeit verwendete untere Grenzwert von 10⁶ Peroxidase-positive Zellen bzw. Leukozyten pro ml Ejakulat ist jedoch nicht evidenzbasiert und wird bezüglich seiner Aussagekraft hinsichtlich verschiedener klinischer Endpunkte kontrovers diskutiert (Castellini et al. 2020; Henkel et al. 2021; Ventimiglia et al. 2020) (siehe Abschn. 3.4).

Im Vergleich zur Peroxidase-Methode weist die immunzytochemische Detektion bzw. Flowzytometrie von Leukozyten eine deutlich höhere Sensitivität auf und ermöglicht die Differenzierung von Leukozyten-Subpopulationen im Ejakulat sowie Rückschlüsse auf ihre Funktion (Ricci et al. 2000; Fathy et al. 2014). In der Praxis erlaubt auch die Beurteilung gefärbter Ausstrichpräparate eines Ejakulates (z. B. modifizierte Papanicolaou- oder Shorr-Färbung; Abb. 4) eine Differenzierung und orientierende Quantifizierung der Leukozyten, wobei insbesondere der Nachweis von Makrophagen auf chronisch-entzündliche Prozesse im Nebenhoden hinweist (Haidl und Schuppe 2006; Domes et al. 2012; WHO 2021).

Sowohl neutrophile Granulozyten als auch Makrophagen (Abb. 4) sind in der Lage, sogenannte extrazelluläre Traps (ETosis) zur Abwehr von Erregern wie auch der Elimination defekter Spermien zu bilden (Schulz et al. 2019; Zambrano et al. 2020). Eine kompartiment-spezifische Lokalisation und Differenzialdiagnostik von Entzündungsprozessen im männlichen Genitaltrakt ist jedoch auch mit diesen Methoden bisher nicht möglich.

Aufgrund der methodischen Limitationen des Leukozyten-Nachweises im Ejakulat dienen freigesetzte Mediatoren wie Granulozyten-Elastase und pro-inflammatorische Zytokine bzw. Chemokine als zusätzliche Entzündungsindikatoren (Schuppe et al. 2017). Die auch im Ejakulat komplexen Profile dieser Immunmediatoren lassen sich mithilfe von Multiplex-Enzymimmoassays bestimmen; verfügbare Testkits können für die Untersuchung von Seminalplasma adaptiert werden (Pilatz et al. 2017). Leukozyten bilden auch die Hauptquelle von ROS, die mit Chemilumineszenz-basierten Assays gemessen werden können (Aitken und Baker 2013; WHO 2021). Darüber hinaus steht ein Point-of-Care-Verfahren zur Bestimmung des Oxidations-Reduktions-Potentials im Ejakulat zur Verfügung (Agarwal et al. 2016). Eine weitere Ebene der mit einer Leukozytospermie bzw. oxidativem Stress assoziierten Zellschädigung stellt die Charakterisierung der Spermien-DNA-Fragmentation dar, deren prognostischer Stellenwert allerdings noch kontrovers diskutiert wird (WHO 2021).

Bei Verdacht auf urogenitale Infektionen ist die mikrobiologische Untersuchung von Ejakulat- und Urinproben sowie Sekreten bzw. Abstrichen essentiell (Abb. 3). Hierbei sind sachgemäße Probenabnahme, -transport und -verarbeitung innerhalb von 2–4 Stunden nach Gewinnung entscheidend (Podbielski et al. 2011). Zu den präanalytischen Fehlern zählt die fehlende Reinigung der Harnröhrenöffnung und ihrer Umgebung; die mikrobiologische Untersuchung von Ejakulaten sollte nur nach vorheriger Miktion erfolgen (WHO 2021).

Unter Beachtung der dargestellten präanalytischen Voraussetzungen sind auch bei asymptomatischen Männern nur bis zu 50 % der konventionell untersuchten urogenitalen Proben keimfrei (Cottell et al. 2000). Es finden sich Keime der physiologischen Flora der Urethra, z. B. S. epidermidis und vergrünende Streptokokken (Viridans-Gruppe), die in der Regel als nichtpathogen einzustufen sind. Dagegen können fakultativ pathogene Bakterien wie Enterobakterien (z. B. E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp.), Enterokokken, Ureaplasmen, Mycoplasmen und S. saprophyticus, sowie obligat pathogene Bakterien wie N. gonorrhoeae und C. trachomatis eine Infektion auslösen (Schiefer 1998) (Abb. 5).

Für den Nachweis von Erregern in urogenitalen Sekreten ist eine Kombination aus Kultur und Nukleinsäure-Amplifikationstechniken (NAT) vorteilhaft (Schuppe et al. 2017). Mittels kultureller Verfahren lassen sich schnell wachsende Bakterien identifizieren (Podbielski et al. 2011). Um die ätiologische Relevanz bewerten zu können, muss jeweils die Keimzahl bestimmt werden. Kultur-unabhängige Nukleinsäure-Amplifikationstechniken (NAT) werden zur Erfassung schwer kultivierbarer und sehr empfindlicher Bakterien eingesetzt (z. B. STI-Erreger) (Gimenes et al. 2014). Bei negativen Ergebnissen kann zusätzlich eine universelle Bakterien-PCR eingesetzt werden, die als Zielsequenz das in allen Bakterien hochkonservierte 16S rDNA-Gen benutzt. Mithilfe einer nachfolgenden Sequenzierung können 99 % der humanpathogenen Bakterien erkannt werden (Podbielski et al. 2011; Pilatz et al. 2015).