Immun-Chemotherapie als neuer Goldstandard in der Erstlinie

Seit mehr als zehn Jahren gab es in der Erstlinienbehandlung von Patientinnen und Patienten mit biliären Karzinomen keinen Therapiefortschritt, der das Gesamtüberleben (OS) verbessern konnte [1]. Durvalumab + Gemcitabin (Gem) + Cisplatin (Cis) ist die erste Therapie, die das OS bei nicht resezierbaren oder metastasierten biliären Karzinomen gegenüber dem bisherigen Standard Gem-Cis signifikant verlängerte (p=0,021) [2]. Nun hat die erste Immun-Chemotherapiekombination Durvalumab + Gem-Cis in dieser Indikation gemäß aktualisierter S3-Leitlinie die alleinige Chemotherapie Gem-Cis als Goldstandard abgelöst [3]. Der medizinische Bedarf bei den zu den gastrointestinalen Tumoren gehörenden biliären Karzinomen (intrahepatische und extrahepatische Cholangiokarzinome [iCCA, eCCA] sowie Gallenblasenkarzinom [GBC]) ist hoch: Vor allem für Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbaren oder metastasierten biliären Karzinomen werden Therapien benötigt, die das Fortschreiten verhindern und im besten Fall das Überleben verlängern – möglichst ohne die Rate schwerer unerwünschter Ereignisse zu erhöhen. Etwa 80% der Betroffenen mit biliären Karzinomen erhalten die Diagnose in einem fortgeschrittenen Stadium [4]. Die 5-Jahres-OS-Rate mit biliären Karzinomen beträgt im Schnitt unter 5% [1]. Mit der europäischen Zulassung der Kombination aus dem PD-L1 (programmed cell death-ligand 1)-Inhibitor Durvalumab (Imfinzi®) + Gem-Cis Ende 2022 gibt es gegenüber dem bisherigen Standard Gem-Cis erstmals eine überlebensverlängernde Erstlinientherapie für Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbaren oder metastasierten biliären Karzinomen [5]. Die Behandlung mit Durvalumab + Gem-Cis ist für viele Patientinnen und Patienten mit metastasierten oder nicht resezierbaren biliären Karzinomen geeignet* und kann ohne Biomarker-Testung unabhängig von der Tumorlokalisation beim iCCA, eCCA und GBC zeitnah nach Indikationsstellung begonnen werden [5]. In der Zulassungsstudie TOPAZ-1 hatte sich das 2-Jahres-Gesamtüberleben unter Durvalumab + Gem-Cis gegenüber Placebo + Gem-Cis mit 25% versus 10% mehr als verdoppelt (Hazard Ratio [HR] 0,80; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,66–0,97; p=0,021) – nach zwei Jahren lebte noch 1 von 4 Patientinnen und Patienten unter Durvalumab + Gem-Cis gegenüber 1 von 10 Patientinnen und Patienten unter Placebo + Gem-Cis. Auch in allen vordefinierten Subgruppen zeigte sich der Trend eines Vorteils im OS zugunsten der Immun-Chemotherapiekombination im Vergleich zu Placebo kombiniert mit Chemotherapie [2]. Leitlinienempfehlung für die Erstlinie In der kürzlich aktualisierten S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms und biliärer Karzinome” wird empfohlen, Patientinnen und Patienten mit metastasierten oder nicht resezierbaren biliären Karzinomen die Kombination Durvalumab + Gem-Cis anzubieten (Empfehlungsgrad A, starker Konsens; Abb. 1) [3]. In der Leitlinie der European Society for Medical Oncology (ESMO) wird die Immun-Chemotherapiekombination bereits seit November 2022 für diese Indikation mit dem höchsten Evidenzlevel [I, A] empfohlen [6]. Zudem erreichte die Immun-Chemotherapiekombination in der ESMO-Magnitude of Clinical Benefits Scale (MCBS) Version 1.1 4 von 5 möglichen Punkten für das palliative Setting [7]. Behandlungen mit 4 oder 5 Punkten bieten im nicht kurativen Setting einen erheblichen klinischen Vorteil [8]. Abb. 1: Therapiealgorithmus für die Sequenztherapie bei biliären Karzinomen (modifiziert nach [3]) Springer Medizin Verlag GmbH × Die Fixdosis von 1.500mg Durvalumab als i.v. Infusion erleichtert die Therapie bei biliären Karzinomen [6]. Die Dosis muss erst ab einem Körpergewicht von <36kg angepasst werden. Durvalumab wird als zusätzliche Infusion am gleichen Tag wie Gem-Cis verabreicht (Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus; Gem-Cis wird ohne die Zugabe von Durvalumab ein weiteres Mal an Tag 8 des Zyklus verabreicht). Nach bis zu acht Zyklen Durvalumab + Gem-Cis wird die Therapie chemotherapiefrei alle vier Wochen mit 1.500mg Durvalumab als Monotherapie bis zur Progression oder inakzeptablen Toxizität weitergeführt [5]. Signifikanter Überlebensvorteil 2-Jahres-OS-Rate mehr als verdoppelt In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie TOPAZ-1 lebten nach zwei Jahren noch 25% der Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbaren oder metastasierten biliären Karzinomen, die Durvalumab + Gem-Cis erhielten, im Vergleich zu 10%, die Placebo + Gem-Cis erhielten [2]. Dieser Vorteil hinsichtlich des primären Endpunkts OS wurde durch zusätzliche Verbesserungen in den sekundären Endpunkten – u.a. progressionsfreies Überleben (PFS), Ansprechrate (ORR) und Zeit bis zum Ansprechen (TTR) – gestützt. Basis der europäischen Zulassung der Immun-Chemotherapiekombination bei biliären Karzinomen war die globale, randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Phase-III-Studie TOPAZ-1 [2]. Eingeschlossen wurden 685 Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten biliären Karzinomen, unabhängig von der Lokalisation des Primärtumors (iCCA und eCCA sowie GBC). TOPAZ-1: Patientencharakteristika Primärer Endpunkt war das OS, sekundäre Endpunkte waren u.a. das PFS, die ORR, die TTR, die Wirksamkeit nach PD-L1-Status und das Sicherheitsprofil. Die Patientinnen und Patienten waren im Median 64 Jahre alt und jeweils die Hälfte hatte einen ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance-Status von 0 bzw. 1. Die PD-L1-Expression wurde in Tumor- und Immunzellen mittels TAP(tumour area positivity)-Algorithmus untersucht: 52,7% der Patientinnen und Patienten hatten einen TAP-Wert von ≥1% und 30,1% der Patientinnen und Patienten hatten einen TAP-Wert von <1% [2]. Die Mikrosatelliteninstabilität war bei 47,9% der Patientinnen und Patienten stabil, bei weniger als 1% hoch und wurde beim Rest nicht erfasst oder war unbekannt. Eine Biomarker-Testung war für den Einschluss in die Studie nicht erforderlich. Insgesamt 341 Patientinnen und Patienten erhielten bis zu acht Zyklen Gem-Cis entweder mit Durvalumab 1.500mg i.v. (n=341) oder mit Placebo (n=344) alle drei Wochen. Anschließend konnte die Behandlung chemotherapiefrei mit Durvalumab bzw. Placebo bis zur Progression oder inakzeptabler Toxizität fortgeführt werden [2]. Längeres OS und PFS Der primäre Endpunkt wurde in der TOPAZ-1-Studie erreicht: Die 2-Jahres-OS-Rate hatte sich unter Durvalumab + Gem-Cis gegenüber Placebo + Gem-Cis mit 25% versus 10% mehr als verdoppelt (HR 0,80; 95%-KI 0,66–0,97; p=0,021; Abb. 2). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 16,8 Monate (95%-KI 14,8–17,7) mit Durvalumab + Gem-Cis und 15,9 Monate (95%-KI 14,9–16,9) mit Placebo + Gem-Cis. Auch die sekundären Endpunkte unterschieden sich im Durvalumab-Arm deutlich vom Placebo-Arm. So verringerte Durvalumab + Gem-Cis das Risiko für Progression oder Tod um 25% gegenüber Placebo + Gem-Cis (medianes PFS 7,2 Monate versus 5,7 Monate; HR 0,75; 95%-KI 0,64–0,89; p=0,001; Abb. 3) [2]. Mehr als doppelt so viele Patientinnen und Patienten, die Durvalumab + Gem-Cis erhielten, lebten nach einem Jahr ohne Tumorprogression gegenüber Patientinnen und Patienten, die Placebo + Gem-Cis erhielten (16% versus 7%). Abb. 2: Primärer Endpunkt Gesamtüberleben unter Durvalumab + Gem-Cis versus Placebo + Gem-Cis (modifiziert nach [2]) Springer Medizin Verlag GmbH × Abb. 3: Sekundärer Endpunkt progressionsfreies Überleben unter Durvalumab + Gem-Cis versus Placebo + Gem-Cis (modifiziert nach [2]) Springer Medizin Verlag GmbH × Unter Durvalumab + Gem-Cis erzielten in der TOPAZ-1-Studie mehr Patientinnen und Patienten ein objektives Ansprechen als unter Placebo + Gem-Cis (26,7% versus 18,7%; Bewertung der ORR durch die Prüfärztinnen und -ärzte nach RECIST v1.1). Die Zeit bis zum Ansprechen unter Durvalumab + Gem-Cis war mit 1,6 Monaten (Interquartilsabstand [IQR]: 1,3–3,0 Monate) auch kürzer als 2,7 Monate unter Placebo + Gem-Cis (IQR: 1,4–4,1 Monate). Follow-up-Analyse bestätigt Überlebensvorteil Eine aktualisierte Analyse der Studie TOPAZ-1 nach einer medianen Nachbeobachtungszeit mit weiteren 6,5 Monaten (23,4 Monate [95%-KI 20,6–25,2] mit Durvalumab + Gem-Cis und 22,4 Monate [95%-KI 21,4–23,8] mit Placebo + Gem-Cis) bestätigte die signifikante Verlängerung des OS unter Durvalumab + Gem-Cis gegenüber Placebo und Gem-Cis. Das 2-Jahres-OS unter Durvalumab + Gem-Cis verglichen mit Placebo + Gem-Cis war nach wie vor doppelt so hoch: Die Überlebensrate betrug nach zwei Jahren 23,6% (95%-KI 18,7– 28,9) im Durvalumab-Arm und 11,5% (95%-KI 7,6–16,2) im Placebo-Arm. Die HR des medianen OS im Vergleich zur Primäranalyse verbesserte sich von 0,80 auf 0,76 (95%-KI 0,64–0,91; Abb. 4) [9]. Das mediane OS betrug 12,9 Monate (95%-KI 11,6–14,1) mit Durvalumab + Gem-Cis gegenüber 11,3 Monaten (95%-KI 10,1–12,5) mit Placebo + Gem-Cis (HR 0,76; 95%-KI 0,64–0,91). Das verlängerte OS unter Durvalumab + Gem-Cis war von der PD-L1-Expression und der Lokalisation des Tumors unabhängig. Abb. 4: Aktualisierte Analyse zum Gesamtüberleben unter Durvalumab + Gem-Cis versus Placebo + Gem-Cis (modifiziert nach [9]) Springer Medizin Verlag GmbH × Handhabbares Sicherheitsprofil Tendenziell verbesserte Lebensqualität Die Zugabe von Durvalumab zu Gem-Cis führte tendenziell zu einer Verbesserung der Lebensqualität der Patientinnen und Patienten bei einer vergleichbaren Rate schwerer unerwünschter Ereignisse (UE) gegenüber Placebo + Gem-Cis [10]. Unter der Immun-Chemotherapiekombination traten keine neuen Sicherheitssignale auf, die über das bekannte Sicherheitsprofil der jeweiligen Einzelsubstanzen hinausgingen [2]. Die Evaluation der Lebensqualität war ein weiterer wichtiger sekundärer Endpunkt der Studie TOPAZ-1 [2, 10]. Erhoben wurden die Patient Reported Outcomes (PRO) mit den EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer)-Fragebögen QLQ-C30 (Core Quality of Life Questionnaire, 30 Items) und QLQ-BIL21 (Quality of Life Questionnaire – Cholangiocarcinoma and Gallbladder Cancer, 21 Items). Es zeigte sich eine tendenziell verbesserte Lebensqualität unter Durvalumab + Gem-Cis im Vergleich zu Placebo + Gem-Cis (HR 0,87; 95%-KI 0,69–1,12) mit einer tendenziell längeren Zeit bis zur klinisch bedeutsamen Verschlechterung (7,4 Monate versus 6,7 Monate) [10]. Chemotherapiefreie Behandlungszeit möglich Nach bis zu acht Zyklen Durvalumab + Gem-Cis wird die Behandlung als Chemotherapie-freie Durvalumab-Monotherapie fortgeführt (Abb. 5) [5]. In der Studie TOPAZ-1 war die Rate jeglicher behandlungsbedingter UE unter Durvalumab + Gem-Cis mit der UE-Rate unter Placebo + Gem-Cis vergleichbar (93% versus 90%) – Gleiches galt für die Rate der schweren behandlungsbedingten UE der Grade 3/4 (63% versus 65%) [2]. Die Anzahl der Patientinnen und Patienten, die eine Therapie mit Durvalumab + Gem-Cis aufgrund eines UE abbrachen, war mit der Anzahl der Therapieabbrüche von Patientinnen und Patienten unter Placebo + Gem-Cis ebenfalls vergleichbar (13,0% versus 15,2%). Aufgrund des immunaktivierenden Effekts von Durvalumab war die Anzahl der immunvermittelten Nebenwirkungen unter Durvalumab + Gem-Cis verglichen mit der Kontrollgruppe höher [2]. Schwerwiegende immunvermittelte UE der Grade 3/4 traten unter Durvalumab + Gem-Cis jedoch nur bei 2,4% der Patientinnen und Patienten auf, verglichen mit 1,5% unter Placebo + Gem-Cis [2]. Die immunvermittelten UE waren im Allgemeinen handhabbar und entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil von Durvalumab [5, 11]. Abb. 5: Dosierungsschema für Durvalumab + Chemotherapie im TOPAZ-1-Therapieprotokoll (modifiziert nach [2, 5]) Springer Medizin Verlag GmbH × Fazit S3-Leitlinienempfehlung: Durvalumab + Gem-Cis als neuer Goldstandard in der Erstlinie [3] erste Therapie mit einem signifikanten Überlebensvorteil gegenüber dem bisherigen Standard Gem-Cis [2, 9] Verdopplung der 2-Jahres-OS-Rate im Vergleich zu Gem-Cis (primärer Endpunkt) [2] Verbesserung der Hazard Ratio des 2-Jahres-OS von 0,80 auf 0,76 mit längerer Nachbeobachtungszeit [9] Verbesserung der sekundären Endpunkte PFS, ORR und TTR [2] tendenziell bessere Lebensqualität mit Zugabe von Durvalumab zu Gem-Cis ohne Erhöhung der Rate der schwerwiegenden UE [2, 10] breit einsetzbar* ohne Biomarker-Testung, unabhängig von Tumorlokalisation (iCCA, eCCA, GBC), PD-L1-Expression und Mutationsstatus [5] nach bis zu acht Zyklen Durvalumab + Gem-Cis Fortführung mit chemotherapiefreier Durvalumab-Monotherapie keine zusätzlichen Sicherheitssignale durch Zugabe von Durvalumab [2] handhabbare immunvermittelte Nebenwirkungen [11] *Einschlusskriterien in die Studie sind dem Studienprotokoll und der aktuelle Fachinformation zu entnehmen [2, 5]. IMFINZI® 50 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Wirkstoff: Durvalumab. Verschreibungspflichtig. Zus.: Jeder ml Konzentrat enth. 50 mg Durvalumab. 1 Durchstechfl. mit 2,4 ml enth. 120 mg Durvalumab. 1 Durchstechfl. mit 10 ml enth. 500 mg Durvalumab. Sonst. Bestandt.: Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Trehalose-Dihydrat (Ph.Eur.), Polysorbat 80 (E 433), Wasser für Injektionszwecke. Anw.: NSCLC: IMFINZI ist angezeigt als Monoth. zur Behandl. d. lokal fortgeschritt., inoper. NSCLC bei Erw., deren Tumoren PD-L1 in ≥ 1% d. Tumorzellen exprimieren u. deren Krankheit nach einer pt-basierten Radiochemoth. nicht fortgeschritten ist. IMFINZI in Komb. mit Tremelimumab u. einer pt-basierten Chemoth. ist angezeigt bei Erw. zur Erstlinienbehandl. d. metastasierten NSCLC ohne sensibilisierende EGFR-Mutationen od. ALK-positive Mutationen. SCLC: IMFINZI in Komb. mit Etoposid u. entweder Carboplatin od. Cisplatin ist angezeigt bei Erw. zur Erstlinienbehandl. d. ES-SCLC. BTC: IMFINZI in Komb. mit Gemcitabin u. Cisplatin ist angezeigt bei Erw. zur Erstlinienbehandl. nicht resezierb. od. metastasierter biliärer Tumore. HCC: IMFINZI als Monoth. ist angezeigt bei Erw. zur Erstlinienbehandl. d. fortgeschritt. od. nicht resezierb. HCC. IMFINZI in Komb. mit Tremelimumab ist angezeigt bei Erw. zur Erstlinienbehandl. d. fortgeschritt. od. nicht resezierb. HCC. Gegenanz.: Überempfindlichkeit gegen d. Wirkstoff od. e. d. sonst. Bestandt.. Nebenw.: Imfinzi als Monoth.: Sehr häufig: Infekt. d. oberen Atemwege, Hypothyreose, Husten/produktiver Husten, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Hautausschl., Pruritus, Arthralgie, Pyrexie. Häufig: Pneumonie, Influenza, orale Candidose, Infekt. v. Zähnen u. oralen Weichteilen, Hyperthyreose, Pneumonitis, Dysphonie, Hepatitis, AST od. ALT erhöht, Nachtschweiß, Myalgie, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Dysurie, periph. Ödem, infusionsbez. Reakt.. Gelegentl.: Thyreoiditis, Nebenniereninsuff., Myokarditis, interstit. Lungenerkrank., Kolitis, Pankreatitis, Dermatitis, Psoriasis, Pemphigoid, Myositis, Nephritis. Selten: Immunthrombozytopenie, Typ-1-Diabetes-mell., Hypophysitis/Hypophyseninsuff., Diabetes insipidus, Uveitis, Myasthenia gravis, Meningitis, Polymyositis, immunverm. Arthritis, nichtinfektiöse Zystitis. Nicht bekannt: nichtinfektiöse Enzephalitis, Guillain-Barré-Syndr., transverse Myelitis. IMFINZI in Komb. mit Chemoth.: Sehr häufig: Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, vermind. Appetit, Husten/produktiver Husten, Diarrhö, Abdominalschmerzen, Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen, AST od. ALT erhöht, Hautausschl., Alopezie, Pruritus, Pyrexie, Fatigue. Häufig: Pneumonie, Infekt. d oberen Atemwege, febrile Neutropenie, Panzytopenie, Nebenniereninsuff., Hyperthyreose, Hypothyreose, periph. Neuropathie, Pneumonitis, Stomatitis, Hepatitis, Dermatitis, Myalgie, Arthralgie, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Dysurie, periph. Ödem, infusionsbez. Reakt.. Gelegentl.: orale Candidose, Influenza, Infekt. v. Zähnen u. oralen Weichteilen, Thyreoiditis, Typ-1-Diabetes-mell., interstiti. Lungenerkrank., Dysphonie, Kolitis, Pankreatitis, Pemphigoid, Nachtschweiß, Psoriasis, immunverm. Arthritis. Selten: Uveitis. IMFINZI in Komb. mit Tremelimumab 75 mg u. pt-basierter Chemoth.: Sehr häufig: Infekt. d. oberen Atemwege, Pneumonie, Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Hypothyreose, vermind. Appetit, Husten/produktiver Husten, Übelkeit, Diarrhö, Verstopfung, Erbrechen, AST/ALT erhöht, Alopezie, Hautausschl., Pruritus, Arthralgie, Fatigue, Pyrexie. Häufig: Influenza, orale Candidose, febrile Neutropenie, Panzytopenie, Hyperthyreose, Nebenniereninsuff., Hypophyseninsuff./Hypophysitis, Thyreoiditis, periph. Neuropathie, Pneumonitis, Dysphonie, Stomatitis, erhöhte Amylase, Abdominalschmerzen, erhöhte Lipase, Kolitis, Pankreatitis, Hepatitis, Myalgie, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Dysurie, periph. Ödem, infusionsbez. Reakt.. Gelegentl.: Infekt. v. Zähnen u. oralen Weichteilen, Immunthrombozytopenie, Diabetes insipidus, Typ-1-Diabetes-mell., Uveitis, Enzephalitis, Myokarditis, interstit. Lungenerkrank., Dermatitis, Nachtschweiß, Pemphigoid, Myositis, Polymyositis, immunverm. Arthritis, Nephritis, nichtinfektiöse Zystitis. Nicht bekannt: Myasthenia gravis, Guillain-Barré-Syndr., Meningitis, Perforation d. Darms, Perforation d. Dickdarms. IMFINZI in Komb. mit Tremelimumab 300 mg: Sehr häufig: Hypothyreose, Husten/produktiver Husten, Diarrhö, Abdominalschmerzen, AST/ALT erhöht, Hautausschl., Pruritus, Pyrexie, periph. Ödem. Häufig: Infekt. d. oberen Atemwege, Pneumonie, Influenza, Infekt. v. Zähnen u. oralen Weichteilen, Hyperthyreose, Thyreoiditis, Nebenniereninsuff., Pneumonitis, erhöhte Lipase, erhöhte Amylase, Kolitis, Pankreatitis, Hepatitis, Dermatitis, Nachtschweiß, Myalgie, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Dysurie, infusionsbez. Reakt.. Gelegentl.: orale Candidose, Hypophyseninsuff./Hypophysitis, Myasthenia gravis, Meningitis, Myokarditis, Dysphonie, interstit. Lungenerkrank., Pemphigoid, Myositis, Polymyositis, immunverm. Arthritis, Nephritis. Selten: Uveitis. Nicht bekannt: Immunthrombozytopenie, Diabetes insipidus, Typ-1-Diabetes-mell., Guillain-Barré-Syndr., Enzephalitis, Perforation d. Darms, Perforation d. Dickdarms, nichtinfektiöse Zystitis. Weitere Hinw.: s. Fachinformation. Pharmazeutischer Unternehmer: AstraZeneca GmbH, Friesenweg 26, 22763 Hamburg, E-Mail: azinfo@astrazeneca.com, www.astrazeneca.de, Servicehotline für Produktanfragen: 0800 22 88 660. Stand: 02/2024. Literatur Bridgewater J et al., Br J Cancer 2016, 114:965–971 Oh DY et al., NEJM Evidence 2022, 1, doi:10.1056/EVIDoa2200015 (+ Suppl Appendix and Protocol) Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF), Diagnostik und Therapie des Hepatozellulären Karzinoms und biliärer Karzinome, Langversion 4.0, 2023, AWMF-Registernr. 032-053OL, www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/hcc-und-biliaere-karzinome (letzter Zugriff: 04.09.2023) Shroff RT et al., J Clin Oncol 2019, 37:1015–1027 Fachinformation Imfinzi®, Stand: April 2023 Vogel A et al., Ann Oncol 2023, 34:127–140 ESMO-MCBS Scorecard Durvalumab, Stand: Mai 2023, www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs/esmo-mcbs-for-solid-tumours/esmo-mcbs-scorecards/scorecard-350-1 (letzter Zugriff: 24.08.2023) ESMO-MCBS Factsheet, www.esmo.org/content/download/ 288502/5736211/1/esmo-mcbs-booklet.pdf (letzter Zugriff: 24.08.2023) Oh DY et al., Ann Oncol 2022, 33 (suppl_7):S19-S26, 56P Burris H et al., J Clin Oncol 2022, 40(16suppl):4070 Antonuzzo L et al., Ann Oncol 2022, 33 (suppl_7):S566-S567, 57P Impressum „Nicht resezierbare oder metastasierte biliäre Karzinome: Immun-Chemotherapie als neuer Goldstandard in der Erstlinie“ Literaturarbeit Bericht: Andrea Warpakowski, Itzstedt Artikel gedruckt in best practice onkologie Band 18, Heft 10, Oktober 2023 Die Gastroenterologie Band 18, Heft 6, Dezember 2023 Die Onkologie Band 29, Heft 11, November 2023 GASTRONEWS Band 10, Heft 5, Oktober 2023 Mit freundlicher Unterstützung der AstraZeneca GmbH, Hamburg Corporate Publishing (verantwortl. i. S. v. § 55 Abs. 2 RStV): Ulrike Hafner, Tiergartenstraße 17, 69121 Heidelberg Redaktion: Dr. Anne Kathrin Steeb Springer Medizin Verlag GmbH Heidelberger Platz 3 14197 Berlin Tel: 0800 7780 777 (kostenfrei) | +49 (0) 30 827 875 566 Fax: +49 (0) 30 827 875 570 E-Mail: kundenservice@springermedizin.de Die Springer Medizin Verlag GmbH ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Nature Geschäftsführung: Fabian Kaufmann, Dr. Cécile Mack, Dr. Hendrik Pugge Handelsregister Amtsgericht Berlin-Charlottenburg HRB 167094 B Umsatzsteueridentifikationsnummer: DE 230026696 © Springer Medizin Verlag GmbH Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. PDF-Download: Nicht resezierbare oder metastasierte biliäre Karzinome - Immun-Chemotherapie als neuer Goldstandard in der Erstlinie

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