„Patient-reported outcomes“ in medizinischen Registern

Um möglichst vollständige und qualitativ hochwertige Daten zu PRO zu erfassen, ist eine sorgfältige Schulung der Studienzentren durch die Studienleitung (in dem Fall der hier beschriebenen AbD unterstützt durch das Monitoring-Team des Interdisziplinären Zentrums Klinische Studien [IZKS] Mainz) essenziell.

Die Prüfärzt*innen und Studienassistent*innen stellen als Ansprechpartner*innen für die Registerpatient*innen ein wichtiges Bindeglied dar. Sie tragen die Verantwortung für die Ausgabe der Fragebögen. Die Studienassistent*innen müssen genau wissen, welche Fragebögen zu welchen Zeitpunkten an welche Patient*innen ausgehändigt werden. Dafür müssen die Ein- und Ausschlusskriterien für die AbD, die Erhebungszeitpunkte und ggf. die Logistik zur Übermittlung der Fragebögen geschult werden. Idealerweise lässt sich eine solche PRO-Schulung in die Initiierung einbinden. Im Falle der hier vorgestellten AbD finden auf Grundlage des G‑BA-Beschlusses nachträgliche Schulungen aller bereits am EMCL-Register teilnehmenden, aber auch neuer Studienzentren im Online-Format statt. In acht Terminen à 1,5–2,5 h wurden bisher insgesamt 52 Studienzentren geschult. Im Hinblick auf die Erhebung der PRO stehen vor allem die Erhebungszeitpunkte und die Vollständigkeit der Bögen im Vordergrund. Für diese AbD wurde eine zentrale PRO-Unit eingerichtet, die die Dokumentation der PRO-Parameter aus allen Studienzentren übernimmt (siehe unten). Dafür müssen die Fragebögen auf elektronischem oder postalischem Weg datenschutzkonform an die PRO-Unit übermittelt werden. Die damit einhergehende Logistik muss ebenfalls geschult werden. Insgesamt beläuft sich der Schulungsaufwand für die PRO auf 10–15 min.

Die Arbeit der Monitor*innen am IZKS endet allerdings nicht mit der erfolgreichen Schulung; die eigentliche Arbeit beginnt danach. Um einen möglichst reibungslosen Ablauf bei der Erhebung der PRO zu erzielen, werden alle Studienzentren mit potenziellen Patient*innen für die AbD im Rahmen des zentralen „Site Management“ unterstützt. Da die Erhebung der PRO zeitkritisch und an bestimmte Behandlungszeitpunkte geknüpft ist, werden die Studienzentren telefonisch für die Ausgabe der Fragebögen und ihre Übermittlung an die PRO-Unit sensibilisiert. Sie werden auch darauf hingewiesen, die Fragebögen im Rücklauf auf Vollständigkeit zu prüfen und ggf. fehlende Antworten bei den Patient*innen nachzufordern. Sollten die Studienzentren telefonisch mehrfach nicht erreichbar sein, werden sie schriftlich kontaktiert.

Insgesamt umfasst das zentrale „Site Management“ inkl. Erinnerung an und Sensibilisierung für die Ausgabe der Fragebögen, fortlaufendem Tracking der PRO-relevanten Behandlungszeitpunkte und Beantwortung von Fragen in Hochphasen durchschnittlich circa 2 h pro Tag pro Monitor*in (im Beispiel der AbD sind insgesamt 3 Monitorinnen tätig). In der Vorbereitungsphase und zu Projektstart kann dies sogar noch höher liegen. Perspektivisch nimmt der Zeitaufwand ab, je routinierter die Studienzentren in den projektspezifischen Abläufen werden. Insbesondere zu Beginn eines solchen Projekts sind Fehler und Versäumnisse nicht zu vermeiden. Je höher der Patient*inneneinschluss in einem Studienzentrum ist, desto routinierter werden die Abläufe und desto weniger Betreuung durch die Monitor*innen ist nötig.

Im Falle einer elektronischen Übermittlung der Fragebögen muss zum einen die Datenschutzkonformität gegeben sein, aber zum anderen auch der Umgang mit den entsprechenden Upload-Portalen geschult werden. Darüber hinaus müssen für den Zugriff vorab die Befugnisse bzw. Verantwortlichkeiten der Mitarbeitenden auf dem „delegation log“ durch die/den hauptverantwortliche/-n Prüfärztin/-arzt des jeweiligen Studienzentrums bestätigt werden. Das „delegation log“ wird zur Prüfung an die Monitor*innen versendet. Hier ist ggf. ein erneutes Nachfragen nötig, wenn Eintragungen nicht richtig vorgenommen wurden. Wenn das Dokument korrekt ist, stellen die Monitor*innen eine Anfrage zur Erstellung von Zugangsdaten an die PRO-Unit. Auch dies ist Teil des zentralen „Site Management“.

Im Rahmen eines Monitorings vor Ort erfolgen eine Quelldatendurchsicht (englisch: „source data review“ [SDR]) und ein Quelldatenabgleich (englisch: „source data verification“ [SDV]). Der Umfang beider Bereiche kann variieren und risikobasiert angepasst werden (z. B. hundertprozentige Überprüfung oder nur stichpunktartige Kontrolle). In Abhängigkeit von der geforderten Überprüfungsintensität der beiden Bereiche und der vorliegenden Datenqualität variiert die hierfür benötigte Zeit. Neben den Einwilligungserklärungen, Patientenakten und den regulatorischen Unterlagen werden ggf. die im Studienzentrum vorliegenden PRO von den Monitor*innen überprüft.

Im Falle der hier vorgestellten AbD werden die Fragebögen von den Studienzentren direkt an eine zentrale PRO-Unit übermittelt, wo eine Überprüfung und die weitere Prozessierung erfolgen. Hier ist ein Zeitaufwand ab 5 min aufwärts pro Fragebogen pro Zeitpunkt realistisch.

Da Register einen nichtinterventionellen Charakter haben, ist es durchaus eine Herausforderung, die Ausgabe und Logistik der Fragebögen in den Studienzentren zu etablieren. Der daraus entstehende organisatorische Mehraufwand ist mit der Grundvergütung für die Teilnahme am Register selten komplett abgedeckt. Dies sollte entsprechend in einer zusätzlichen Vergütung für die Teilnahme an der AbD berücksichtigt werden und kann Anreize für eine projektplankonforme Durchführung der AbD bieten (z. B. „enrollment fees“ für erfolgreich eingeschlossene AbD-Patient*innen). Die daraus entstehenden neuen Verantwortlichkeiten müssen ggf. neu zugeteilt werden und/oder Studienteams müssen umstrukturiert werden.

Wenn, wie im Falle der hier vorgestellten AbD, durch die Erhebung der PRO feste Zeitpunkte für Folgebefragungen eingehalten werden müssen, wird die Flexibilität des Registers stark eingeschränkt. Deadlines zu Zwischenauswertungen müssen eingehalten werden und von im Projektplan definierten Erhebungszeitpunkten sollte man nicht abweichen. Um dies zu gewährleisten, ist das zentrale „Site Management“ ein sinnvolles und hilfreiches Tool. Das regelmäßige Anrufen, Anschreiben und Nachfragen kann die Studienzentren aber durchaus auch unter Druck setzen. Es ist daher wichtig, ein gutes Mittelmaß zwischen der notwendigen Beharrlichkeit und dem Verständnis für die Komplexität des Projekts zu finden. Dabei ist Fingerspitzengefühl notwendig. Das zeitintensive zentrale „Site Management“ hat nur dann einen Mehrwert, wenn die Hilfe auch angenommen wird und alle Beteiligten versuchen, die Prozesse fortwährend zu verbessern, im Sinne des gemeinsamen Ziels einer guten Datenerhebung.

Um die Fragebögen datenschutzkonform an die Patient*innen im Register versenden zu können, wurde eine Vertrauensstelle eingerichtet. Diese ist am Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik der Universitätsmedizin Mainz angesiedelt und wird von der dortigen Abteilung für Medizinische Dokumentation betrieben. Die Vertrauensstelle hat mehrere Aufgaben im Rahmen des EMCL-Registers:

Im Rahmen eines allgemeinen Amendments des EMCL-Registers wurde unter anderem auch die Einwilligungserklärung erweitert, sodass eine Einholung der PRO möglich wurde. Die erweiterte Einwilligungserklärung wird von allen Patient*innen im Register erneut eingeholt. Die größte Herausforderung liegt aktuell darin, dass die Mitarbeiter*innen der Studienzentren verlässlich die Unterschrift in der Einwilligungserklärung einholen und anschließend die Lebensqualitätsfragebögen protokollgemäß herausgeben und rasch an die PRO-Unit übermitteln.

Wenn keine Einwilligungserklärung in der Vertrauensstelle und/oder keine Daten zum geplanten Therapiestart vorliegen, kann dies dazu führen, dass ein fehlender Rücklauf von Fragebögen unentdeckt bleibt und damit PRO-Daten für die Auswertung fehlen. Die gute Schulung der Studienzentren und regelmäßige Erinnerungen schaffen Bewusstsein für die Wichtigkeit der Einholung von Einwilligungserklärungen und die vollständige Erfassung der PRO vor Therapiestart und sind daher von großer Bedeutung für den Erfolg der AbD.

Neben der Vertrauensstelle wurde ebenfalls eine PRO-Unit etabliert, die die Erfassung der PRO logistisch unterstützt. Sie ist ebenfalls am Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik in Mainz angesiedelt, allerdings in der Abteilung Epidemiologie und Versorgungsforschung. Vertrauensstelle und PRO-Unit agieren somit unabhängig voneinander, stehen aber in engem Austausch. Das Ziel der PRO-Unit ist, dafür zu sorgen, dass für möglichst alle Teilnehmenden der AbD vollständige Daten zur Lebensqualität (für alle im Protokoll vorgesehenen Datenzeitpunkte) eingeholt, elektronisch erfasst, aufbereitet, ausgewertet und archiviert werden.

Die eingescannten Einwilligungserklärungen werden von den Studienzentren auf einer verschlüsselten Datentransferplattform (QIATA-FTP – File Transfer Protocol) an die Vertrauensstelle übermittelt. Dazu bedarf es einmalig bereitgestellter Login-Daten und eines benutzerdefinierten Passworts. Die Nutzung der Datentransferplattform ist für die Datenerhebungszentren kostenfrei, da dieser Dienst von der Universitätsmedizin Mainz zentral gestellt wird.

Die Fragebögen der Baseline-Befragung werden von den Studienzentren auf einem zentralen Datenspeicherort (z. B. Seafiles) abgelegt und danach von der PRO-Unit in einer Datenbank erfasst. Fragebögen, die postalisch versendet und eingeholt werden, werden bei Ankunft mit Datum des Eingangs und des Ausfüllens des Fragebogens in einer Organisationsdatenbank festgehalten.

Die Antworten auf den Fragebögen werden von zwei Personen unabhängig voneinander dokumentiert. Sind auf den Fragebögen handschriftliche Ergänzungen gemacht worden, werden diese innerhalb von 2 Werktagen schriftlich an das zentrale „Site Management“ übermittelt und dann an die Studienzentren gespiegelt.

Die Zusammenführung der klinischen Daten mit den PRO-Daten geschieht über die Patienten-ID. Die Auswertung der zusammengeführten Daten (mit indirektem Personenbezug) erfolgt auf speziell gesicherten Servern.

Die Kommunikation der Vertrauensstelle und der PRO-Unit mit dem IZKS funktioniert sehr gut. Fehlende Angaben zu Therapiezeitpunkten bzw. Baseline-Fragebögen werden rasch in den Studienzentren eingeholt und an die PRO-Unit weitergeleitet. Auch die elektronische Übermittlung von Einwilligungserklärung und PROM funktioniert gut. Alle Dokumente sind gut lesbar. Handschriftliche Ergänzungen sind selten. Es gibt nur wenige Fehlwerte innerhalb der Fragebögen, d. h., die Patient*innen füllen die Bögen verlässlich aus.

Als herausfordernd erweist sich, dass Vertrauensstelle und PRO-Unit nicht direkt erfahren, in welchen Zentren neue potenzielle Teilnehmende der AbD ankommen und vorbereitet werden, was dazu führen kann, dass die PRO-Erhebung keine 100 %ige Abdeckung erreicht.