Cushing Syndrom

Das endogene Cushing-Syndrom ist eine seltene Erkrankung mit einer Inzidenz von 0,2–5/1 Million Einwohner und einer Prävalenz von 39–79/1 Million Einwohner (Lacroix et al. 2015) und wird entweder durch ein Adrenocorticotropin (ACTH)-produzierendes Hypophysenadenom oder einen Kortisol-produzierenden Nebennierenrindentumor ausgelöst. Seltener führt eine ektope ACTH- oder CRH-(Corticotropin-releasing Hormon)Produktion zu einem Cushing-Syndrom (z. B. bei pulmonalen oder gastrointestinalen neuroendokrinen Neoplasien oder bei einem medullären Schilddrüsenkarzinom).

Das hypophysäre ACTH-abhängige Cushing-Syndrom (Morbus Cushing) kommt häufiger vor (66–70 %), ist aber nicht Gegenstand dieses Kapitels. Ca. 20–27 % der Patienten haben ein adrenales ACTH-unabhängiges Cushing-Syndrom. Patienten mit einem adrenalen Cushing-Syndrom haben in der Mehrzahl der Fälle ein benignes Kortisol-bildendes Adenom, in seltenen Fällen aber auch ein Kortisol-produzierendes Nebennierenrindenkarzinom (ACC). Seltene Ursachen eines adrenalen ACTH-unabhängigen Cushing-Syndrom sind die bilaterale makro- und mikronoduläre Nebennierenhyperplasien. Nur ca. 5–10 % der Patienten haben ein Cushing-Syndrom aufgrund einer ektopen ACTH- oder CRH-Sekretion (Hirsch et al. 2018).

In den letzten Jahren zeigt sich eine relative Abnahme des hypophysären Morbus Cushing zugunsten des adrenalen Cushing-Syndroms, mutmaßlich bedingt durch den liberalen Einsatz der abdominalen Sonografie und der Schnittbildgebung. Frauen sind von einem Cushing-Syndrom insgesamt häufiger betroffen als Männer (3:1), die einzige Ausnahme ist die ektope ACTH- und CRH-Sekretion, hier sind mehr Männer betroffen (Lacroix et al. 2015).

Patienten mit einem Nebennieren-Inzidentalom und nachfolgender biochemischer Abklärung haben in bis zu 20 % der Fälle ein subklinisches Cushing-Syndrom. Die Begrifflichkeit des subklinischen Cushing-Syndroms ist schwierig. Aufgrund dessen haben die ENSAT (European Network for the Study of Adrenal Tumours) und die ESE (European Society of Endocrinology) vorgeschlagen, den Begriff „autonome Kortisolsekretion“ für den „subklinischen Cushing“ einzuführen (Fassnacht et al. 2016). Der „subklinische Cushing“ ist eine eigene Entität und zeigt im Verlauf kaum einen Progress zum manifesten Cushing-Syndrom (Fassnacht et al. 2016).

Merke: Der „subklinische Cushing“ ist eine eigene Entität und zeigt im Verlauf kaum einen Progress zum manifesten Cushing-Syndrom.

Patienten ohne cushingoiden Habitus, aber mit einem Nebennierenadenom und einem biochemisch nachgewiesenen pathologischen Dexamethason-Hemmtest haben ein „subklinisches Cushing“-Syndrom (Hsieh et al. 2019). Verglichen mit dem seltenen Cushing-Syndrom findet sich die Diagnose „autonome Kortisolsekretion“ heute deutlich häufiger. Screening-Untersuchungen an Patienten mit einem Diabetes mellitus oder einer Osteoporose zeigen, dass sie in 2–10 % der Fälle eine ggf. auslösende autonome Kortisolsekretion haben (Steffensen et al. 2010).

Die klinische Symptomatik des Cushing-Syndroms ist sehr unterschiedlich ausgeprägt und abhängig von der Dauer und Ausmaß des Kortisolexzesses. Es finden sich eine Vielzahl von Symptomen bei den Patienten und keines ist führend. Bis es zu der endgültigen Diagnose eines Cushing-Syndroms kommt, vergehen häufig Jahre und die Patienten konsultieren durchschnittlich bis zu fünf Ärzte (Kreitschmann-Andermahr et al. 2015; Rubinstein et al. 2020). Da die Morbidität und Letalität der Patienten hoch sind, sollte alles daran gesetzt werden, eine möglichst schnelle Diagnose und nachfolgende Therapie zu ermöglichen (Nieman 2015, Lorenz et al. 2019). Aber auch der bereits lang erprobte Einsatz von klinischen Scores oder auch der kürzlich initiierte Versuch über eine computergestützte Gesichtsmerkmalserkennung, konnten bis heute das Problem der verzögerten Diagnose des Cushing- Syndroms noch nicht vollständig lösen (Braun et al. 2019; León-Justel et al. 2016; Popp et al. 2019).

Häufiges Symptom ist die Gewichtszunahme mit einer stammbetonten Adipositas und dünnen Extremitäten. Darüber hinaus Fettgewebsumverteilungen, wie z. B. ein Mondgesicht oder ein Büffelnacken (Abb. 1). Häufige Hautveränderungen sind Rötungen des Gesichtes (Plethora) und kleinflächige fleckförmige Blutungen (Echymosis). Die Haut wird dünn und atroph, es entstehen Striae, die breiter als 1 cm sind und ggf. eine Akne des Gesichtes (Abb. 2). Die Patienten berichten über eine schlechte Wundheilung. Gynäkologische Symptome sind bei Frauen häufig, wie Menstruationsstörungen (Oligomenorrhoe), aber auch ein Hirsutismus ggf. Infertilität und Libidoverlust. Bei Männern können Potenzstörungen auftreten. Eine proximale Muskelschwäche, vor allem der unteren Extremität, ist typisch. Kopfschmerzen, Lethargie und psychiatrische Veränderungen (bis zu 70 % haben z. B. Angststörungen, Depression) können auftreten, darüber hinaus rezidivierende Infekte, ein Hypertonus, Diabetes mellitus oder eine Osteoporose (Nieman 2015; Newell-Price et al. 2006). Häufig sind auch klinisch nicht-apparente Nierensteine. Der Rückgang der Knochendichte und nachfolgende Spontanfrakturen sind häufiger beim adrenalen Cushing-Syndrom zu verzeichnen. Trotz der heute guten Behandlungsmöglichkeiten der Komorbiditäten (z. B. Hypertonie, Diabetes mellitus, Thrombose) ist die Sterblichkeit der Patienten mit einem Cushing-Syndrom, verglichen mit der Normalbevölkerung, hoch (1,7–4,8 fach).

Nur die Beendigung des endogenen Kortisolexzesses durch eine Operation des Nebennierentumors oder des Hypophysenadenoms führt zur dauerhaften Verbesserung der kardiovaskulären Risikofaktoren, der Glukosetoleranz oder der Knochendichte (Nieman et al. 2015).

Merke: Die Sterblichkeit der Patienten mit einem unbehandelten Cushing-Syndrom ist hoch.

Eine der wichtigsten Differenzialdiagnosen des Cushing-Syndroms ist das Metabolische Syndrom mit Übergewicht, einer Insulinresistenz und Hypertonie. Patienten mit einem Metabolischen Syndrom haben keine Symptome, die durch den katabolen Effekt des Kortisols und nachfolgenden Proteinverlust erklärt sind (z. B. Striae, dünne und verletzliche Haut, proximale Muskelschwäche).

Merke: Patienten mit einem metabolischen Syndrom (Differenzialdiagnose des Cushing-Syndroms) haben keine Symptome, die durch den katabolen Effekt des Kortisols und nachfolgenden Proteinverlust erklärt sind.

Klinik der Patienten mit einem subklinischen Cushing-Syndrom („autonome Kortisolsekretion“):

Cirka 20 % der Patienten mit einem zufällig gefundenen Inzidentalom in einer Bildgebung zeigen eine ACTH-unabhängige autonome Kortisolsekretion ohne einen cushingoiden Habitus. Trotzdem sind diese Patienten häufig adipös und haben einen Hypertonus, einen Diabetes mellitus, eine Osteoporose und ggf. auch eine Depression. Kardiovaskuläre Komorbiditäten, wie ein Herzinfarkt oder Schlaganfall, sind bis zu dreifach erhöht (Petramala et al. 2020).

Patienten mit einem Cushing-Syndrom haben, verglichen mit Gesunden, eine bis zu 5-fach erhöhte Letalität (Nieman et al. 2015; Newell-Price et al. 2006). Somit muss, wenn immer möglich, eine Beendigung des endogenen Kortisol-Exzess erfolgen. Wenn die Diagnose Cushing-Syndrom durch biochemische Analysen gestellt ist, sollte nach entsprechender Lokalisationsdiagnostik zeitnah die Resektion des Nebennierentumors, des Hypophysenadenoms oder des ektopen Kortisol-produzierenden Tumors indiziert werden (Lorenz et al. 2019). Postoperativ kommt es bei vielen Patienten zu einer deutlichen Gewichtsabnahme, einer Verbesserung der arteriellen Hypertonie, der Glukosetoleranz und der Knochendichte und vieles mehr (Abb. 2). Nur wenn eine operative Beseitigung des endogenen Kortisol-Exzesses nicht möglich ist, spielen medikamentöse oder andere konservative Optionen eine Rolle.

Auch beim adrenalen Cushing-Syndrom ist die minimal-invasive Entfernung des Nebennierenadenoms der Goldstandard (Lorenz et al. 2019; Di Dalmazi und Reincke 2018). Sie kann laparoskopisch, retroperitoneoskopisch oder Roboter-assistiert durchgeführt werden (Abb. 3). Bei kleinen und exzentrischen Nebennierenadenomen sind ggf. partielle Nebennierenresektionen möglich, wenn gewährleistet ist, dass das Nebennierenadenom komplett entfernt wird (Alesina et al. 2010). Hier sollte der laparoskopische Ultraschall eingesetzt werden, um sicher kein pathologisches Gewebe zu belassen. Im Zweifel muss eine Adrenalektomie erfolgen. Die offene Operation an der Nebenniere hat ihren Stellenwert beim organüberschreitenden, infiltrierenden Kortisol-produzierenden Nebennierenkarzinom.

Aktuelle Daten zeigen, dass die minimal-invasiven Resektionstechniken an der Nebenniere sehr sicher sind. Vergleicht man aber den postoperativen Verlauf nach laparoskopischer Nebennierenresektion von Patienten mit einem adrenalen Cushing mit Patienten, die aufgrund eines Phäochromozytoms oder Conn-Adenoms operiert wurden, so zeigt sich, dass die Morbidität und Letalität beim adrenalen Cushing-Syndrom höher sind. Patienten mit einem adrenalen Cushing-Syndrom entwickelten signifikant häufiger tiefe Wund- und Harnwegsinfekte (1,6 %; 2,2 %), insgesamt betrug die Rate der postoperativen Komplikationen 6,5 %. Auch die postoperative 30-Tages-Letalität war signifikant höher (2,2 % vs. 0,4 %) (Limberg et al. 2020). Die Operationszeit betrug durchschnittlich 169 ± 106 min und war deutlich länger als beim laparoskopisch operierten Phäochromozytom (134 ± 54 min) oder Conn-Adenom (121 ± 54 min), (Limberg et al. 2020). Ursächlich ist das nicht unbeträchtliche viszerale und retroperitoneale Fettgewebe bei den Cushing-Patienten (Rockall et al. 2003). Verglichen zu offenen Operationen an der Nebenniere führt der Einsatz von minimal-invasiven Techniken zu einer Abnahme der postoperativen Liegedauer und Morbidität (Elfenbein et al. 2013).

Merke: Die minimal-invasive Operation eines adrenalen Cushing kann durch das deutliche retroperitoneale Fett erschwert sein.

Der zusätzliche Einsatz eines Operationsroboters hat bei minimal-invasiven Nebennierenentfernungen bis heute wenige Vorteile und die Kosten sind immer noch deutlich höher (de Crea et al. 2020).

Es gibt aber auch Studien, die einen Vorteil des Einsatzes eines Operationsroboters aufzeigen konnten. Operationen von Patienten mit einem Body Mass Index (BMI) > 30 kg/m², wurden laparoskopisch signifikant häufiger konvertiert als beim Einsatz eines Operationsroboters (Robotische Operation 0 % versus 5,2 % laparoskopisch, p < 0.006), (Aksoy et al. 2013). Roboterassistiertes minimal-invasives Operieren scheint auch die Konversion zur offenen Operation bei Patienten mit einem ACC zu reduzieren (5,9 % vs 17,2 % p < 0.04), (Mishra et al. 2019).

Insgesamt zeigt sich, dass das roboterassistierte, minimal-invasive Operieren an der Nebenniere sicher möglich ist. Auch bei diesem Operationsverfahren gibt es eine Lernkurve. Es müssen ca. 20 Nebennierenoperationen durchgeführt werden, um diese Operation sicher durchführen zu können. Dann ist bis heute die Morbidität und Letalität dieses Verfahren, verglichen zu minimal-invasiven Operationen ohne Roboter, gleich (Nomine-Criqui et al. 2020).

Auch Patienten mit einer autonomen Kortisolproduktion ohne cushingoiden Habitus können deutlich von der Entfernung des Nebennierenadenoms profitieren. Vor allem Patienten mit Komorbiditäten (Adipositas, Hypertonus, Arteriosklerose, Diabetes, Osteoporose), die durch den Kortisolexzess aggraviert werden können, profitieren von einer minimal-invasiven Entfernung des Nebennierenadenoms. Jeder Patient mit einer autonomen Kortisolproduktion sollte interdisziplinär diskutiert werden (Petramala et al. 2020, 2017; Hsieh et al. 2019).

Merke: Auch Patienten mit einer autonomen Kortisolproduktion ohne cushingoiden Habitus können von der Entfernung des Nebennierenadenoms profitieren.

Gründe für eine bilaterale Adrenalektomie im Verlauf einer Cushing-Erkrankung sind unterschiedlich und können ACTH-abhängig und ACTH-unabhängig sein, wobei die ACTH-abhängigen Ursachen überwiegen (Lorenz et al. 2019; Ritzel et al. 2013). Die Morbidität der beidseitigen Adrenalektomie beim Cushing-Syndrom (offen oder minimal-invasiv) variiert stark (6–31 %, Median 18 %). Auch die Letalität schwankt beträchtlich (0–15 %, Median 3 %). Als Todesursachen wurden häufig Septikämien oder Lungenembolien genannt (Ritzel et al. 2013).

Wie die einseitige Adrenalektomie sollte auch die bilaterale Adrenalektomie, wenn immer möglich, minimal-invasiv durchgeführt werden. Hier hat das retroperitoneoskopische Operieren in Bauchlage den Vorteil, dass die Patienten nicht umgelagert werden müssen. Retroperitoneoskopisch können auch zwei Teams gleichzeitig an der rechten und linken Nebenniere operieren (Alesina et al. 2010; Lan et al. 2015).

Merke: Die retroperitoneoskopische bilaterale Adrenalektomie in Bauchlage hat den Vorteil, dass die Patienten nicht umgelagert werden müssen.

Therapie der Wahl ist beim hypophysären ACTH-abhängigen Morbus Cushing die transphenoidale mikrochirurgischen Operation und Resektion des Hypophysenadenoms. Die bilaterale Adrenalektomie kommt heute nur noch als Ultima Ratio und letzte Therapiemöglichkeit zum Einsatz, d. h. bei Patienten mit persistierenden oder rezidivierenden Hyperkortisolismus trotz wiederholter transphenoidaler Operation, medikamentöser Behandlung oder strahlentherapeutischer Therapie (Lorenz et al. 2019).

Die bilaterale Adrenalektomie beseitigt den Hyperkortisolismus der Patienten mit hypophysären Cushing effektiv, bedarf aber einer lebenslangen Substitution von Gluko- und Mineralkortikoiden. Interessanterweise haben bis zu 30 % der Patienten eine residuale endogene Kortisolproduktion, entweder aufgrund der inkompletten Entfernung von Nebennierengewebe oder auch von ektopen adrenalen Gewebe. Nur 2 % der Patienten mit einer residualen Kortisonsekretion entwickelten im Verlauf ein erneutes Cushing-Syndrom (Nieman et al. 2015).

In ca. 20 % entwickeln die Patienten nach der bilateralen Adrenalektomie einen Nelsontumor (Hypophysentumor), der zu Gesichtsfeldeinschränkungen und Kopfschmerzen führen kann. Darüber hinaus können diese beidseitig adrenalektomierten Patienten eine Hyperpigmentierung der Haut und der Schleimhäute entwickeln. Unklar ist bis heute, wer ein Nelsonsyndrom nach beidseitiger Adrenalektomie haben wird. Kinder und junge Erwachsene oder Patienten mit einer präoperativ hohen ACTH-Konzentration im Serum sind häufiger gefährdet, einen Nelsontumor nach bilateraler Adrenalektomie zu entwickeln. Die prä- oder auch postoperative Bestrahlung der Hypophyse hat in einigen, aber nicht allen Untersuchungen einen protektiven Effekt gezeigt (Nieman et al. 2015).

Ektope ACTH-produzierende Tumore können klein sein und okkult bleiben. Wird die Quelle der ACTH-Produktion nicht gefunden, kann eine bilaterale Adrenalektomie lebensnotwendig werden, um den endogenen Kortisolexzess zu behandeln. Verglichen mit Patienten, die eine beidseitige Adrenalektomie aufgrund eines hypophysären Cushing-Syndroms benötigten, ist die Letalität der Patienten mit einem ektopen ACTH-produzierenden Tumors im Verlauf deutlich höher (Median 9 % vs 39 %; mediane Beobachtungszeit 49 Monate und 35 Monate) (Ritzel et al. 2013). Diese hohe Sterblichkeit ist vor allem dem Progress der Grunderkrankung geschuldet.

Die ACTH-unabhängige Autonomie durch eine diffus knotige bilaterale makronoduläre adrenale Hyperplasie (BMAH) ist selten (ca. 5 %) und tritt häufig zwischen dem 50–60. Lebensalter auf (Lacroix et al. 2015). Die knotigen Veränderungen an der Nebenniere sind meistens gut im CT sichtbar (> 1 cm). Evidenzbasierte operative Empfehlungen gibt es für dieses Krankheitsbild nicht. In der Literatur werden bilaterale und unilaterale Adrenalektomien bei der BMAH beschrieben.

In der Vergangenheit wurde meistens zu einer bilateralen Adrenalektomie geraten. Auch in der 2015 publizierten Leitlinien der European Society for Endocrinology zur Behandlung von Patienten mit einem Cushing-Syndrom, wird die Entfernung beider Nebennieren empfohlen (Nieman et al. 2015). Doch der endogene Kortisolexzess ist bei der BMAH häufig eher milde, aufgrund dessen wurde in den letzten Jahren auch zur Durchführung einer einseitigen Adrenalektomie bei der BMAH geraten (Di Dalmazi und Reincke 2018). Nach einseitiger Adrenalektomie bei BMAH wurde bei vielen Patienten teilweise über Jahre eine Remission des Hyperkortisolismus (Di Dalmazi und Reincke 2018; Guerin et al. 2016) erreicht. Dies hat den Vorteil, dass diese Patienten zwar postoperativ regelmäßig kontrolliert werden müssen, aber viele Jahre ohne eine Kortison- und Mineralkortikoidsubstitution verbleiben können.

Keine hinreichende Evidenz gibt es heute, welche Nebenniere bei BMAH entfernt werden sollte. Viele entscheiden sich dafür, die Nebenniere mit dem größeren Tumor zu resezieren. Wobei nicht gesagt ist, dass der größere Nebennierentumor unbedingt auch der ist, der am meisten zum Kortisol-Exzess beiträgt. Hier kann die selektive Katheterisierung beider Nebennierenvenen helfen, die „dominant-sezernierende“ Nebenniere herauszufinden (Papakokkinou et al. 2019).

Die knotigen Veränderungen an beiden Nebennieren sind klein (< 1 cm), das heißt, die Nebennieren sind makroskopisch häufig normal groß. Fehlende dünne Schichten in der Schnittbildgebung führen dazu, dass die kleinen Knoten häufig nicht gesehen werden. Die seltene Erkrankung, die ebenfalls ein adrenales Cushing-Syndrom bedingt, tritt bei vor allem Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen auf (Lacroix et al. 2015). Die Therapie der Wahl, soweit man dies bei dieser seltenen Erkrankung sagen kann, ist die bilaterale minimal-invasive Adrenalektomie (Nieman et al. 2015; Vezzosi et al. 2015).

Komplikationen bei Operationen von Patienten mit einem adrenalen Cushing können durch eine adäquate Vorbereitung vermindert werden. Es sollte auf einen ausgeglichenen Elektrolytausgleich geachtet werden, darüber hinaus sollten ein eventuell vorhandener Diabetes mellitus oder ein Hypertonus behandelt sein.

Intra- und postoperative Komplikationen bei Nebennierenoperationen, unabhängig ob offen oder minimal-invasiv durchgeführt, müssen seitengetrennt betrachtet werden. Wird die rechte Nebenniere entfernt, sind Verletzungen der V. cava inferior, des Duodenums, der Leber und der Nierengefäße möglich (Köstek et al. 2020). Weiterhin ist bei einem infiltrierenden Kortisol-produzierenden Nebennierenkarzinom ggf. eine intraoperative Erweiterung des Eingriffes mit partieller Resektion der Vena cava inferior, Leberteilresektion, einer partiellen Nierenentfernung oder einer Nephrektomie notwendig. Linksseitige Nebennierenoperationen können in seltenen Fällen zu Milzverletzungen sowie Pankreaskapselläsionen und postoperativen Pankreasfisteln führen. Linksseitige Kortisol-produzierende ACC bedingen eventuell eine Erweiterung der Operation mit z. B. Splenektomie, Magenteilresektion und Pankreasschwanzresektion und auch Nephrektomie, um eine R0-Resektion zu erreichen (Thompson et al. 2017).

Patienten mit einem Cushing-Syndrom haben im Verlauf ihrer Erkrankung eine erhöhte Rate an thromboembolischen Ereignissen. Aufgrund eines Cushing-Syndroms (hypophysäres oder adrenales Adenom) operierte Patienten entwickelten in einer prospektiven Untersuchung zu 7,5 % venöse Thromboembolien. Ursächlich ist eine signifikant erhöhte Konzentration von z. B. Fibrinogen und Faktor IX, die partielle Thromboplastinzeit (PTT) ist signifikant vermindert (Manetti et al. 2010).

Patienten mit einem Cushing-Syndrom müssen eine adäquate Antikoagulation perioperativ erhalten (Boscaro et al. 2002; Babic et al. 2019).

Merke: Patienten mit einem Cushing-Syndrom haben eine erhöhte Rate an thromboembolischen Ereignissen und müssen perioperativ adäquat antikoaguliert werden.

Der Hyperkortisolismus führt im Verlauf der Erkrankung zu einer Atrophie des gesunden, nicht adenomatösen Nebennierenrindengewebe, was nur langsam reversibel ist. Damit muss davon ausgegangen werden, dass nach der Resektion eines Kortisol-produzierenden Adenoms oder Karzinoms das verbleibende gesunde Nebennierengewebe nicht in ausreichender Weise Kortisol produziert.

Postoperativ muss deshalb konsequent Hydrokortison zunächst intravenös und später per os substituiert werden. Dies kann mit 100 mg/24 h Hydrokortison i.v. direkt postoperativ begonnen werden. Eine höhere Dosis von Hydrokortison (bis zu 300 mg iv) am Operationstag, wie von Shen WT et al. vorgeschlagen, ist meistens nicht nötig (Shen et al. 2006). Wegen einer kurzen Halbwertszeit muss Hydrokortison entweder als Perfusor oder auf mehrere Dosen oral verteilt werden.

Am ersten postoperativ Tag reduzieren wir das Hydrokortison auf 75 mg/24 h intravenös. Liegt ein stabiler postoperativer Verlauf ohne Erbrechen und/oder Unwohlsein des Patienten vor, kann die Dosis auch bereits oralisiert werden, das heißt, in eine Dosierung von 50 mg morgens und 25 mg mittags oral geändert. Eine weitere Reduktion erfolgt am zweiten und dritten postoperativen Operationstag (z. B. 35 mg- 15 mg- 0 mg), (Alesina et al. 2010). Die üblicherweise benötigte Erhaltungsdosis beträgt 15–25 mg Hydrokortison/Tag per os (Flohr et al. 2007). Kommt es zu Unwohlsein oder anderen Symptomen einer adrenalen Insuffizienz (z. B. Hypotonie, gastrointestinale Beschwerden, Fieber, Pseudoperitonitis), wird probatorisch 100 mg Hydrokortison als Bolus intravenös appliziert und die Hydrokortisondosis wieder erhöht.

Alternativ kann am ersten postoperativen Tag morgens ein Synacthentest zur Bestimmung der Restfunktion der verbliebenen Nebennierenrinde gemacht werden und so zu applizierende Hydrokortisondosis ermittelt werden (Ortiz et al. 2016).

Auch bei einseitiger Adrenalektomie erhält der Patient einen Notfallausweis und entsprechende Instruktionen, dass die Glucocorticoid-Substitution, die begonnen wurde, stressadaptiert erhöht werden muss (z. B. bei Infekten, Operationen). Der Patient muss diesbezüglich ausführlich instruiert werden. Er soll ambulant endokrinologisch betreut werden.

Merke: Nach Operation eines adrenalen oder hypophysären Cushing-Syndroms benötigt der Patient konsequent Hydrokortison und erhält postoperativ bei Entlassung einen Notfallausweis

Die Insuffizienz der verbleibenden Nebennierenrinde ist nach Beseitigung des Kortisolexzesses nur langsam reversibel ist und der Patient benötigt monatelang eine Kortisolsubstitution.

Patienten, die aufgrund eines subklinischen Cushing-Syndroms operiert wurden, zeigen kürzere Zeiten bis zur Erholung des verbliebenen Nebennierengewebes (Median sechs Monate), als Patienten mit einem adrenalem Cushing-Syndrom (Median 18,5 Monate). Patienten, die aufgrund eines hypophysären ACTH-abhängigen Cushing-Syndroms operiert wurden, benötigen im Median 15 Monate bis zur Erholung der Nebenniereninsuffizienz (Prete et al. 2017). Nicht nur die Grundkrankheit, auch das Patientenalter und die Dauer des endogenen Kortisolexzesses, hat einen Einfluss auf die postoperative Nebenniereninsuffizienz und die Dauer der notwendigen Kortisolsubstitution.

Nach bilateraler Adrenalektomie muss eine lebenslange Substitution von Gluko- und Mineralkortikoiden erfolgen. Der Patient muss geschult werden, dass Stress (z. B. bei Infekten, Operationen) eine sofortige Dosiserhöhung erfordert. Es muss ein Notfallpass ausgehändigt werden. Der Patient soll langfristig endokrinologisch ambulant betreut werden und benötigt noch stationär eine ausführliche Schulung. Hydrokortison wirkt in hoher Dosierung auch mineralkortikoidisch. Erhält der Patient seine Erhaltungsdosis, sollte dann auch das Mineralkortikoid in einer Dosierung von 0,05–0,2 mg/d p. o. zusätzlich verabreicht werden (Hahner and Allolio 2005).

Nur, wenn die operative Therapie bei Kortisolexzess nicht möglich ist oder versagt, greifen medikamentöse Therapieverfahren. Diese werden unterteilt in Kortikosteroid-spezifische Syntheseinhibitoren (z. B. Ketokonazol, Etomidate, Mitotane, Metyrapon). Von diesen Medikamenten haben außer Mitotane alle einen schnellen Wirkbeginn. Mitotane wird vor allem beim ACC eingesetzt.

Bei einem ACTH-abhängigen Cushing-Syndrom und Therapieversagen können Cabergolin und Pasireotid verwendet werden, diese führen zu einer verminderten ACTH-Produktion. Zuvor sollte die transphenoidale Re-Operation, und wenn diese nicht möglich ist, auch die Hypophysenbestrahlung diskutiert werden (Nieman et al. 2015).

Bei Patienten mit einem aktiven endogenen Cushing-Syndrom ist die Lebensqualität (Qol) reduziert und kann durch die Beseitigung des Kortisolexzess deutlich verbessert werden (Ho und Druce 2018). Die Evaluation der Lebensqualität durch Standardfragebögen (z. B. SF-36) wird den spezifischen Problemen der Patienten mit Hyperkortisolismus nicht gerecht (Ho und Druce 2018). Darum sollten Lebensqualitätsuntersuchungen unter Nutzung von krankheitsspezifischen Fragebögen (CushingQoL, Tuebingen CD-25) erfolgen. Der CushingQoL-Score ist ein kurzer Fragebogen mit zwölf Fragen und hat gute psychometrische Eigenschaften. Der Tübinger Fragebogen, der mehr Fragen hat (25), unterteilt in sechs verschiedene Domänen (z. B. Depression, körperliche Beeinträchtigung, Essverhalten). Beide Scores korrelieren gut.

Erste postoperative körperliche Veränderungen nach biochemischer Remission betreffen das Gewicht, mit einer deutlichen Reduktion und die Rückentwicklung des Mondgesichtes. Die Knochendichte verbessert sich, ein kompletter Rückgang der Osteoporose ist möglich, kann aber bis zu vier Jahren benötigen. Die Blutdruckmedikation kann zumeist innerhalb von Wochen reduziert werden. Emotionale Labilität und depressive Erkrankungen werden bei vielen Patienten besser oder verlieren sich ganz (Nieman et al. 2015).

Verglichen mit der Normalbevölkerung ist aber die Lebensqualität auch nach der Beseitigung des Hyperkortisolismus bei den Patienten vermindert und gleicht sich auch im Langzeitverlauf trotz biochemischer Heilung nicht an (Tiemensma et al. 2011; Santos et al. 2019).