Studien bei Kindern und Jugendlichen

Kinder und Jugendliche zählen unter Forschungsgesichtspunkt zu den sogenannten nichteinwilligungsfähigen Menschen und sind damit eine besonders „vulnerable“ Population (Tan und Koelch 2008). Vulnerabel deshalb, weil sie – so wird angenommen – nicht autonom über die Teilnahme an klinischer Forschung entscheiden können, weil ihnen entweder die Reife fehlt, oder sie noch abhängig sind, z. B. von den Sorgeberechtigten. Vulnerabel heißt in einem anderen Kontext aber auch, dass sie, gerade weil die Forschungsanforderungen bei ihnen komplizierter sind, auch weniger in Forschung involviert werden und von daher die Datenlage aus Studien zu ihnen deutlich geringer ist als etwa bei Erwachsenen. Es ist ein gewisses Paradoxon, dass der Schutz Minderjähriger vor Forschung zu einer Schlechterstellung bezüglich Evidenz von Interventionen in der klinischen Routine führt (Koelch et al. 2015; Caldwell et al. 2004). Der Begriff der „vulnerable populations“ kennzeichnet insofern diese Population recht gut: er zielt auf die Gefährdungsmomente ab, die bei klinischer Forschung hinsichtlich von Persönlichkeitsrechten gegeben sind und weniger auf ein statisches Defizit in den Kompetenzen bezüglich der Einwilligungsfähigkeit dieser Personen. „Vulnerable“ meint, dass bestimmte Persönlichkeitsrechte, die z. B. in Deutschland durch das Grundgesetz geschützt sind und verallgemeinerbare Menschenrechte sind, bei dieser Patientengruppe möglicherweise verletzt werden könnten z. B. durch Forschungsvorhaben, die die Integrität der Person tangieren. Nichteinwilligungsfähig dagegen impliziert einen Zustand, der im Eigentlichen erst geprüft werden müsste und von daher entweder prinzipiell angenommen werden müsste, oder aber für den es klare Definitionen oder Kriterien geben müsste. Generell gelten all jene, für die folgende Kriterien zutreffen könnten, als „vulnerable“ Population:

Letzteres kennzeichnet z. B. Personen, bei denen eine Abhängigkeit von Institutionen oder Personen besteht, wie es bei Militärangehörigen, Strafgefangenen der Fall ist. Bei Patienten mit Demenz oder geistiger Behinderung wäre dagegen eher die Verständnisfähigkeit fraglich, bei Bewusstlosen und akutmedizinisch Behandelten dagegen sowohl das Verständnis als auch die freie Entscheidung aufgrund der Akuität der Entscheidung. Bei Minderjährigen können alle drei Kriterien zutreffen, müssen es aber nicht (Tan und Fegert 2004).

Die Arzneimittelsicherheit ist als bisher nicht befriedigend gelöstes Problem in der Medizin schon lange erkannt worden (Korzilius 2005). Der ausgeprägte Off-Label-Use bei Kindern und daraus resultierende Probleme wie mangelnde Dosissicherheit und fehlende Nebenwirkungserfassung sind ein lange bekanntes, aber andauerndes Problem (Conroy et al. 2000; Horen et al. 2002; Knöppel et al. 2000).

Dass Forschung zur Patientensicherheit notwendig ist, haben Beispiele aus der Pädiatrie ebenso gezeigt, wie in der Kinder- und Jugendpsychiatrie. So traten bei Minderjährigen unter Therapie mit einer Gruppe von Antidepressiva, den selektiven Serotonin-Reupatke-Inhibitoren (SSRI), andere Nebenwirkungen auf und Nebenwirkungen mit einer anderen Häufigkeit als bei Erwachsenen, zum Teil schwerwiegende, wie suizidale Ideationen (Kölch und Fegert 2007). Oder aber die Effektivität ist deutlich geringer als bei Erwachsenen (Locher et al. 2017). Auch das Gegenteil ist möglich, nämlich dass aufgrund unterschiedlicher Stoffwechsellagen z. B. bei Kindern mit approximierten Dosen von Erwachsenen gar keine ausreichenden Wirkspiegel aufgebaut werden können. Forschung an speziellen Patientengruppen ist also keineswegs immer zu umgehen, sondern unter dem Aspekt der Versorgungsgerechtigkeit, wonach jeder ein Anrecht auf eine angemessene, sichere und geprüfte medizinische Versorgung hat, zu diskutieren. Denn tatsächlich werden die Arzneimittel in der Praxis eingesetzt, ohne Zulassung im Off-Label-Use. Probleme treten erst auf, wenn eine Krankenkasse die Erstattung aufgrund fehlender Zulassung verweigert (Schepker et al. 2007).

Der Begriff Studie an sich ist unscharf und hat vielerlei unterschiedliche Bedeutungen unter Forschungsaspekten. Es gibt vielfältige Arten von Forschungsvorhaben und sie können alle als Studien gelten. Die Bandbreite reicht beginnend von epidemiologischen Studien bis hin zu klinischen Studien. Eine Definition des Begriffs findet sich im Arzneimittelrecht, jedoch gilt diese Definition auch nur für diesen Bereich und ist nicht als allgemeingültig für anderen Kontexte zu werten. Durch das 4. Gesetz zur Änderung des AMG und die Verordnung (EU) 536/2014 wurde die Begrifflichkeit diesbezüglich geschärft. Nach der EU-Verordnung ist eine „klinische Studie“ jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, deren Bestimmung es ist, die klinischen, pharmakologischen oder sonstigen pharmakodynamischen Wirkungen eines (oder mehrerer) Arzneimittel zu erforschen, Nebenwirkungen zu erfassen oder die Pharmakokinetik zu bestimmen. Ziel einer klinischen Studie ist die Bestimmung der Wirksamkeit oder Sicherheit des/der Arzneimittel(s). Es wird weiter differenziert in „klinische Prüfungen“, deren Kennzeichen es ist, dass Probanden vorab einer bestimmten Behandlungsstrategie zugewiesen werden, welche nicht der normalen klinischen Routine entspricht. Weitere Kennzeichen einer klinischen Prüfung sind der Umstand, dass die Entscheidung, die Prüfpräparate zu verschreiben, zusammen mit der Entscheidung getroffen wird, den Prüfungsteilnehmer in die klinische Studie aufzunehmen, oder am Prüfungsteilnehmer werden diagnostische oder Überwachungsverfahren angewendet, die über die normale klinische Praxis hinausgehen. Davon abgegrenzt werden können „minimalinterventionelle klinische Prüfungen“: In einer solchen Prüfung sind alle Präparate (außer Plazebos) zugelassen und sie werden auch innerhalb dieser Prüfung so eingesetzt. Die Verwendung der Präparate muss zumindest in einem Staat der EU „evidenzbasierte“ Anwendungsweise darstellen und die zusätzlichen Diagnostik- und Überwachungsmaßnahmen stellen im Vergleich zur klinischen Praxis eine nur minimale zusätzliche Belastung oder ein nur minimales zusätzliches Risiko dar. Eine nichtinterventionelle Studie ist demnach wiederum eine klinische Studie, die keine klinische Prüfung ist.

Es gibt gewisse Analogien aus dieser eigentlich im Rahmen der Arzneimittelforschung gültigen Terminologie und Regelungen auch für andere Forschungsvorhaben in der Kinder- und Jugendpsychiatrie und auch der Psychotherapieforschung. So wird bezüglich z. B. Psychotherapiestudien hinsichtlich der Anforderungen an Sicherheitsregelungen, Einwilligung, aber auch den Standard der einer Vergleichsgruppe angebotenen Therapie im Rahmen der klinischen Routine in etwa vergleichbar vorzugehen sein wie bei einer Arzneimittelstudie. Dies bedeutet z. B., dass Teilnehmer in der Vergleichsgruppe zumindest die in der Regelbehandlung üblichen Maßnahmen erhalten sollten.

Für klinische Studien bestehen Register, die einmal die Studien öffentlich machen sollen, zum anderen verhindern sollen, dass Studien nicht nachvollziehbar in ihrem Design geändert werden, Forschungsergebnisse nicht veröffentlicht werden etc. In Deutschland ist das Deutsche Register Klinischer Studie (DRKS) angesiedelt (www.drks.de/drks_web/). Viele Förderinstitutionen verlangen zwingend eine Registrierung von Studien.

Die wichtigsten staatlichen Förderinstitutionen in Deutschland sind das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) und die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG). Daneben bestehen bei einzelnen Bundesministerien Förderlinien, die auch für kinder- und jugendpsychiatrische Fragestellungen von Relevanz sind, wie etwa beim Bundesfamilienministerium (BMFSJ) oder dem Bundesgesundheitsministerium (BMG). Auch Länderministerien fördern einzelne Projekte. Wichtige Forschungsausschreibungen für die Kinder- und Jugendpsychiatrie waren Schwerpunkte wie „Gesund – ein Leben lang“. In diesem Förderschwerpunkt konnten mehrere Verbünde aus der Kinder- und Jugendpsychiatrie erfolgreich mehrjährige Projekte entwickeln (www.gesundheitsforschung-bmbf.de/de/kinder-und-jugendgesundheit-7137.php).

Da zunehmend auch in internationalen Konsortien geforscht wird, was u. a. auch bei genetischen Studien aufgrund der notwendigen Anzahl an Teilnehmern oft unerlässlich ist, ist auch die Forschungsförderung durch die Europäische Union für kinder- und jugendpsychiatrische Forschungsvorhaben von großer Relevanz. Diese Förderung wird in Rahmenprogrammen, wie etwa dem 7FP oder aktuell im Programm „Horizon 2020“ (gestartet am 1. Januar 2014) zusammengefasst (David und Gaul 2009). In diesen Rahmenprogrammen gab es auch Forschungsprojekte aus dem Bereich der Kinder- und Jugendpsychiatrie wie die PERS-Studie, die CoCA-Studie (https://coca-project.eu/coca-project/background/), die IMAGEN-Studie (https://imagen-europe.com).

Weitere wichtige Forschungsfödererinstitutionen sind Stiftungen wie die Volkswagenstiftung oder die Robert-Bosch-Stiftung etc.

Klassische Methoden der biomedizinisch-naturwissenschaftlichen Forschung zum Beleg der Effekte von Interventionen, seien es Arzneimittel, psychotherapeutische Interventionen, operative Verfahren etc., sind randomisierte klinische Studien. Randomisiert meint, dass Patienten oder Probanden nach dem Zufallsprinzip einer der Behandlungsgruppen zugewiesen werden. Ein weiteres Qualitätskriterium ist die Verblindung, entweder des Patienten oder des Behandlers oder desjenigen, der die Effekte einschätzt; doppelblind meint, dass sowohl Behandler als auch Patient nicht wissen, welche Art der Intervention ein Patient erhält.

Klassische Formen sind zweiarmige Studien, bei denen eine Gruppe die neue, zu testende Intervention erhält, die andere die Vergleichsintervention, die auch im „treatment as usual“ (TAU) bestehen kann. Studien können auch mehrere Arme haben, wenn etwa gegen zwei andere Vergleichsinterventionen getestet werden soll, etc. Goldstandard der Vergleichsintervention ist das sog. Plazebo, also bei Medikamenten ein Präparat, das keinen Wirkstoff enthält, aber eben dennoch einen Effekt, den sog. Plazeboeffekt, haben kann. Bei Psychotherapiestudien fällt die Wahl einer Plazebointervention schon schwerer, da allein schon die Beziehung einer der wichtigen Wirkfaktoren der Psychotherapie ist, jenseits der eingesetzten Methode. Manchmal vergleicht man mit dem üblichen klinischen Vorgehen (Treatment as usual = TAU) oder man entschließt sich für ein Wartekontrollgruppen-Design. Die Wahl eines Arms mit Plazebo bei Medikamentenwirksamkeitsstudien kann einen Vorteil studientechnisch haben, als sie die notwendige Zahl von zu testenden Patienten oder Probanden verringern kann. Wenn etwa gegen eine andere wirksame Substanz getestet wird, wird es aufgrund der zu erwartenden geringeren Unterschiede zwischen zwei wirksamen Substanzen statistisch schwieriger, einen Effekt mit hinreichender Power zu detektieren. Der erwartbare Unterschied (Effektstärke) ist meist kleiner, und von daher benötigt man dann größere Stichproben, um die Fragestellung beantworten zu können, als wenn z. B. nur gegen Plazebo getestet wird (oder ein zusätzlicher Arm mit Plazebo Bestandteil der Studie ist). Je nach Störungsbild bzw. auch nach Schwere der Erkrankung und der bereits bekannten Wirksamkeit des Verums kann eine Plazebogabe oder ein Plazeboarm aber unethisch sein. Wenn gegen eine wirksame andere Intervention getestet wird, kann die Fragestellung sein, ob die neue Intervention überlegen (superiority) oder gleich wirksam (non-inferiority) ist. Gerade bei neueren Entwicklungen, die oft zumindest weniger Nebenwirkungen als eigentliche Innovation zum Ziel haben, kann das Ziel der Studie eine „non-inferiority“ bei z. B. weniger Nebenwirkungen durchaus ausreichend sein. Je mehr Arme eine Studie hat und je geringer die erwarteten Effekte sind, desto größer wird die Zahl der einzuschließenden Probanden. Auch aus ethischen Gründen kann eine Studie in einem Wartelisten-Kontroll-Design gestaltet werden: Gerade bei psychiatrischen Studien ist dies eine beliebte Methode, um z. B. auch Effekte von Spontanremission gut kontrollieren zu können und andererseits Patienten eine (notwendige) Intervention anbieten zu können, gerade auch wenn ein Plazebo nicht verfügbar ist. Auch in einer Wartegruppe kann man beispielsweise sehr gut die Rate derer erfassen, bei denen eine depressive Episode von selbst remittiert, und die man andererseits fälschlicherweise als Therapieeffekt gewertet hätte. Auch Cross-over-Designs können in der Psychiatrie sinnvoll sein; dies bedeutet, Gruppe A erhält zu Beginn die neue Intervention, Gruppe B einen Vergleich; nach einer bestimmten Zeit wechselt Gruppe B zur neuen Intervention und Gruppe A erhält den Vergleich. Cross-over-Designs bieten sich vor allem bei rasch wirksamen Substanzen an, deren Wirkung auch relativ zeitnah wieder nachlässt. Zu beachten sind hierbei sogenannte „withdrawal“ (durch das Absetzen entstandene Effekte), die abgeklungen sein müssen, bevor zur anderen Intervention übergegangen wird. Wenig beforscht in Deutschland im Bereich der Kinder- und Jugendpsychiatrie und -psychotherapie sind Stepped-care-Designs, bei denen gestuft angepasste Interventionen je nach Schwere und/oder Dauer einer Störung verabreicht werden. So ist z. B. bei depressiven Störungen bei Minderjährigen bekannt, dass ca. ein Viertel nach bereits kurzen unspezifischen Beratungsinterventionen remittiert, andere dagegen eher chronische und schwere Verläufe haben. Studien können also auch zum Ziel haben, zu prüfen „what works for whom“, gerade auch im Bereich der Kinder- und Jugendpsychiatrie.

Für die Bundesrepublik Deutschland regelt das Arzneimittelgesetz (AMG) die Verfahren bei klinischen Prüfungen an Menschen. Sie sind die Voraussetzung dafür, dass die Zulassung eines Arzneimittels beantragt werden kann. Vor allem die 12. Novelle brachte grundlegende Neuerungen für Forschung auch an Nichteinwilligungsfähigen, vor allem an Minderjährigen. Die 12. Novelle des AMG implementierte 2004 die EU-Direktive EU/2001/20, die zu einer europaweiten Harmonisierung klinischer Forschung führen sollte, in das deutsche Arzneimittelrecht (Fegert et al. 2003). Mit der Novelle wurde damals forschungsrechtliches Neuland beschritten, da zuvor Forschung am Menschen, bei welcher kein individueller Nutzen für den Teilnehmer zu erwarten war, jedenfalls an nichteinwilligungsfähigen Personen, unzulässig war.

Inzwischen ist durch die Verordnung (EU) 536/2014 und das 4. Gesetz zur Änderung des AMG zu ihrer Anpassung an das nationale Recht bereits wieder eine substanzielle Veränderung der Rechtslage eingetreten. Die EU-Verordnung hatte auch das Ziel, in Europa einerseits vergleichbare Regularien für die Beantragung und Durchführung von Studien zu schaffen, zum anderen nationale gesetzliche Regelungen (etwa was die Regularien bezüglich der Einwilligung Minderjähriger angeht) zu berücksichtigen. Die Definition, was eine klinische Studie, was eine klinische Prüfung etc. ist, wurde präzisiert (vgl. weiter oben). Zudem wird das Antragsverfahren bei Ethikkommissionen (und deren Zusammensetzung) geregelt (Lippert 2017). In Zukunft soll es eine zweistufige Beantragung für Arzneimittelstudien über ein zentrales Portal geben.

Das Vierte Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher Vorschriften bringt diejenigen Veränderungen ins nationale Recht, die die Verordnung zur Einbindung der Ethikkommissionen in das Genehmigungsverfahren für Anträge von klinischen Prüfungen dem nationalen Gesetzgeber noch einräumt. Dies betrifft nicht nur die Organisation als öffentlich-rechtliche, nach Landesrecht gebildete Kommission, sondern auch deren Zusammensetzung sowie den Ablauf des Bewertungsprozesses in der Kommission und – nicht zu vergessen – die Finanzierung der Tätigkeit. Diese Vorgaben werden, da sie für alle Ethikkommissionen einheitlich gelten, dazu führen, dass die bisher anzutreffende „Sortenvielfalt“ unter den Kommissionen in eine gewollte „Monokultur“ münden wird.

Vorab die wichtigste Änderung gegenüber dem bisherigen Recht: Zur Mitwirkung am Genehmigungsverfahren für klinische Prüfungen befugt sind künftig nur noch Ethikkommissionen, die bei der Bundesoberbehörde nach einem eigenen Verfahren registriert sind (§ 41a Abs. 1 AMG). Um diese Registrierung zu erlangen, muss die Ethikkommission nachweisen, dass sie bestimmte Voraussetzungen (auf Dauer) erfüllen kann.

Nach den derzeit noch anwendbaren Verfahrensvorschriften für die Genehmigung klinischer Prüfungen mit Arzneimitteln hat das Verfahren bei monozentrischen Prüfungen innerhalb von längstens 30 Tagen, bei multizentrischen innerhalb von maximal 60 Tagen abgeschlossen zu sein. Eine Unterbrechung des Fristenablaufs, die durch Nachfragen beim Sponsor (clock-stop) möglich ist, wird dabei nicht eingerechnet.

An diesem Grundsatz hält auch das Verfahren nach der Verordnung (EU) 536/2014 fest. Allerdings sind die Fristen noch ambitionierter. Bei der monozentrischen klinischen Prüfung beträgt die Frist zur Erlangung der Genehmigung rechnerisch 45 Tage. Sie gilt auch für nationale multizentrische Prüfungen. Bei multinationalen multizentrischen Prüfungen darf das Verfahren auch nur 45 Tage in Anspruch nehmen. Rechnet man zu den 45 Tagen (ab Validierung) noch die fünf Tage hinzu, die dem berichtenden Mitgliedstaat für die Entscheidungsfindung verbleiben, so soll das Verfahren in 50 Tagen beendet sein. Wer in den betreffenden Mitgliedstaaten die Genehmigung erteilt, regeln diese im nationalen Recht selbst. In Deutschland ist dies als Bundesoberbehörde das BfArM. Bei der ausschließlich nationalen (mono- oder multizentrischen) Prüfung hat der betroffene Mitgliedstaat, der gleichzeitig auch der berichtende Staat ist, bei der Prüfung von Teil I nach Art. 6 Abs. 1 die folgenden Punkte zu prüfen:

Wird eine multinationale Prüfung beantragt, so muss einer der betroffenen Mitgliedstaaten die Aufgabe des berichtenden Mitgliedstaates übernehmen. Das Verfahren läuft hier in drei Phasen ab (Erstbewertung, koordinierte Überprüfung und Konsolidierung; Art. 6 Abs. 5). Für die inhaltliche Prüfung Teil I stehen 45 Tage zur Verfügung: 26 Tage für die Erstbewertung, zwölf Tage für die koordinierte Prüfung und weitere sieben Tage für die Konsolidierung. Parallel dazu läuft das Verfahren für Teil II, der inhaltlichen Prüfung. Beide Prüfungen münden in einen Bewertungsbericht des berichtenden Mitgliedstaats. Fünf Tage später erhält der Sponsor Mitteilung vom Ergebnis der Bewertung. Es kann dies neben einer Ablehnung des Antrags eine Genehmigung oder auch eine Genehmigung unter Auflagen sein. Die Ablehnung kann nur auf die in Art. 8 Abs. 2 a–c VO (EU) 536/2014 aufgeführten Gründe gestützt werden. Gibt eine (oder auch mehrere) der einbezogenen Ethikkommissionen zum Antrag eine ablehnende Stellungnahme ab, so darf die Prüfung in dem betreffenden Mitgliedstaat nicht durchgeführt werden. Wird der Antrag abgelehnt, so muss der versagende Mitgliedstaat ein Rechtsmittelverfahren vorhalten, mit dem der Sponsor gegen die Entscheidung vorgehen kann.

In Teil II des Bewertungsverfahrens werden vornehmlich ethische Aspekte der beantragten klinischen Prüfung geprüft. Jeder betroffene Mitgliedstaat bewertet den Antrag jeweils für sein Hoheitsgebiet. Die Verordnung gibt die hierbei zu berücksichtigenden Aspekte vor. Zu überprüfen ist danach

In einer Geschäftsordnung (ohne die eine Registrierung nicht erfolgen wird), sind insbesondere Regelungen zur Arbeitsweise der Ethikkommission zu treffen. Dazu gehören Regelungen zur Geschäftsführung, zur Beschlussfähigkeit, zum Vorsitz, zur Vorbereitung von Beschlüssen, zur Beschlussfassung sowie zur Ehrenamtlichkeit und Verschwiegenheitspflicht der Mitglieder und externen Sachverständigen, zum Umgang mit befangenen Mitgliedern. So verlangt es § 41 Abs. 1 Ziff. 4 AMG. Die Ehrenamtlichkeit versteht sich bei Mitgliedern, die im Rahmen der Dienstaufgaben tätig werden, von selbst. Muss der Träger der Ethikkommission für ein externes Mitglied Aufwendungsersatz an dessen Arbeitgeber leisten, so bleibt auch hier die Ehrenamtlichkeit gewahrt. Das Mitglied erhält davon nichts.

§ 40 Abs. 4 und 5 AMG (neu) schlägt die Brücke zu Art. 6 und 7 VO (EU) 536/2014. Er bestimmt auch, zu welchen Punkten im Bewertungsbericht die Ethikkommission Stellung zu nehmen hat.

In Art. 6 VO hat die Ethikkommission zu Absatz 1 Buchstabe a und b zu prüfen (sieh oben), Weitere nationale Anforderungen, die zu prüfen wären, gibt es zu Art. 6 nicht. Sodann hat die zuständige Ethikkommission zu prüfen, ob die Voraussetzungen von Art. 7 VO erfüllt sind. Nach der Verordnung kann das nationale Recht weitere Voraussetzungen vorsehen, die im Antrag erfüllt sein müssen und deren Vorliegen die Ethikkommission ebenfalls prüfen muss.

Davon hat der deutsche Gesetzgeber Gebrauch gemacht. Diese zusätzlichen Anforderungen sind in § 40a Nr. 2 und 3 AMG enthalten:

In § 40b AMG sind dies die folgenden Regelungen:

Einwilligungsunfähige Personen dürfen nur in eine klinische Prüfung aufgenommen werden, wenn aus der Teilnahme ein unmittelbarer eigener Nutzen resultiert. Der bisherige Umgang mit den aus der klinischen Prüfung entstehenden Daten wird beibehalten, allerdings nicht die Unwiderruflichkeit dieser Einwilligung in dem Umgang mit den Prüfungsdaten.

Damit bleibt im Einzelfall zu prüfen, inwieweit Studien in der Kinder- und Jugendpsychiatrie bei Patienten z. B. in Krisensituationen, wie bei Suizidalität oder bei Patienten, bei denen die Freiwilligkeit bezüglich der Behandlung fraglich ist, möglich sind.

Bundesoberbehörde und Ethikkommission erstellen zur beantragten Prüfung einen gemeinsamen Bescheid über die Genehmigung. Die Bundesoberbehörde hat dabei die Stellungnahme der Ethikkommission nach § 41 maßgeblich zu berücksichtigen. Die Ethik- Kommission hat dem Antrag entweder zuzustimmen oder die Vertretbarkeit der klinischen Prüfung abzulehnen und dies zu begründen. Weicht die Bundesoberbehörde von dem Votum der Ethikkommission ab, so hat sie dies gegenüber der Ethikkommission schriftlich zu begründen.

Die Zulassung eines Arzneimittels in Deutschland erfolgt heute entweder national oder auf europäischer Ebene. Die nationale Zulassungsbehörde für Arzneimittel ist das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), auf europäischer Ebene ist es die European Medicines Agency (EMA). Für alle Länder des europäischen Wirtschaftsraums (EWR) gilt beispielsweise für Arzneimittel, die gegen schwere Erkrankungen wie Diabetes und Krebs wirken, ist die europäische Zulassung erforderlich, welche über die EMA bearbeitet und durch die Europäische Kommission erteilt wird. Das BfArM stellt hierbei sehr häufig seine Experten zur Bewertung der Unterlagen zur Verfügung.

Die heutige strenge Regulation der Zulassung von Arzneimitteln ist eine recht neue Entwicklung. Schepker und Kölch (2017) haben aufgezeigt, dass bis in die 70er-Jahre des 20. Jahrhunderts die Regularien zum Teil landesrechtliche waren, einfache Wirknachweise genügten etc. (Abb. 1). Auch die Regelung zum Einschluss von Probanden waren grundsätzlich andere als heute. Zwar waren bereits seit den 1920er-Jahren nach einem Impfskandal an Fürsorgezöglingen und dann nach der Zeit des Nationalsozialismus im Gefolge der Nürnberger Ärzteprozesse mit der Deklaration von Helsinki grundsätzliche Regelungen geschaffen, dass ein Arzt nicht schaden solle und Patienten aufgeklärt werden müssen und nicht zur Forschung gezwungen werden dürfen. Gleichwohl sind die heute gültigen Regularien mit entsprechender Aufklärung, Versicherung etc. erst eine Entwicklung ab den 1960er- bzw. 1970er-Jahren. Schmerzhaft wird einem dies wieder bewusst im Rahmen auch von Berichten von ehemaligen Heimkindern oder Kindern in Anstalten, an denen Erprobungen von Arzneimitteln zum Teil stattgefunden haben (Schepker und Kölch 2018; Schepker und Fegert 2019).

Heute sind Zielkriterien für die Zulassung eines Arzneimittels:

Seit einigen Jahren bedeutet die Zulassung in Deutschland nicht mehr unbedingt, dass das Präparat auch im Rahmen der Kostenerstattung von der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) erstattet wird. In Deutschland kommt ein Nutzenbewertungsverfahren hinzu, dass die Erstattungsfähigkeit eines Präparates regelt. Seit dem Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) 2011 muss das Arzneimittel auch einen Zusatznutzen haben (den das IQWIG prüft), um erstattungsfähig zu sein.

Auch beim Off-Label-Use ist eigentlich, gesetzlich geregelt über § 35c Abs. 1 SGB V, ein Weg eröffnet worden, in engen Grenzen einen Off-Label-Use als GKV-Leistung zu ermöglichen. Dazu ist ein Gremium vorgesehen, das diesen bewerten soll, de facto spielt dies aber für die kinder- und jugendpsychiatrischen Indikationen bisher keine Rolle (Kasten Off-Label-Use SGB V „Off-Label-Use: SGB V – Gesetzliche Krankenversicherung – (Artikel 1 des Gesetzes v. 20. Dezember 1988, BGBl. I S. 2477) § 35c Zulassungsüberschreitende Anwendung von Arzneimitteln“).

Rechtsgrundlagen für eine Zulassung in Deutschland sind das Arzneimittelgesetz (AMG) sowie diverse EU-Verordnungen. Aktuell entscheidend für die Zulassung ist, dass der Antragsteller Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels belegen kann. Eine Zulassung wird für ein Arzneimittel für den Einsatz bei einer bestimmten Patientengruppe (Altersgruppe) bei bestimmten Erkrankungen (Indikation) erteilt. Der Anbieter des Präparats (z. B. eine Arzneimittelfirma) wird dadurch dazu berechtigt, ein Medikament abzugeben bzw. es zu verkaufen.

Wenn eine Zulassung erteilt wird, gilt diese zunächst nur für fünf Jahre, in besonderen Fällen auch nur für ein Jahr. Nach fünf Jahren ist zu prüfen, ob der medizinische Nutzen des Arzneimittels immer noch größer ist als dessen mögliche Risiken, z. B. aufgrund von Nebenwirkungen (Pharmakovigilanz). Die Zulassungsverfahren sind in ihrer Methodik und Strenge des Verfahrens bzw. der angelegten Kriterien recht neu, zum Teil erst in Folge der 12. AMG-Novelle zu Beginn des Jahrtausends etabliert worden, die die GCP-Verordnung implementierte und damit GCP-Standards und auch Verfahrensregularien verbindlich machte. Jetzt wiederum werden die Zulassungsanforderungen durch die Verordnung (EU) 536/2014 verändert, was wiederum einiger Zeit bedarf, bis alle Regelungen implementiert sind. Insofern bestehen in Deutschland noch viele historische Zulassungen aus der Zeit zuvor, bei denen viel niedrigere Standards angelegt wurden. Es gibt einige v. a. historische Zulassungen, die auf heute kaum mehr verwertbaren oder akzeptierten Studien beruhen, wenn auch inzwischen diese Zulassungen europaweit überarbeitet werden, z. B. durch die Kinderarzneimittelkommission (KAKJ) beim BfArM, im Rahmen der europäischen Harmonisierung der Fachinformation. Dadurch kann es zum Wegfall historisch bedingter und nicht durch entsprechende Studien unterlegter Zulassungen für Indikationen oder Altersbereiche kommen, wenn nicht entsprechende Daten oder klinische Notwendigkeiten bestehen. Ein Beispiel hierfür ist Haloperidol, das bisher ab einem Altersbereich von 3 Jahren mit breiter Indikation zugelassen war, inzwischen aber sinnvollerweise eine eingeschränktere Indikation hat. In sogenannten Kinderworksharing-Verfahren der EMA wird analysiert, wie die Datenlage zu bereits vorhandenen Arzneimitteln ist, und ob sich auch ohne entsprechende Zulassungsstudien aufgrund der Datenlage eine Zulassung rechtfertigen lässt. Von 2007 bis 2012 wurden 120 Kinderworksharing-Verfahren abgeschlossen; davon konnte bei 50 % der Verfahren eine Aktualisierung der Angaben in Fach- und Gebrauchsinformation zur Anwendung an Kindern und Jugendlichen erfolgen, bei 25 % der Verfahren waren die Hinweise in der Fachinformation aktuell oder es konnte aufgrund der heterogenen Datenlage keine Aktualisierung vorgenommen werden. Zwölf Verfahren resultierten in eine neue Kinderindikation, elf Verfahren erhoben neue Studiendaten und sechs Verfahren ergaben neue Sicherheitsdaten (Heads of Medicines Agencies 2012).

Viele der Nebenwirkungen von Arzneimitteln können erst erfasst werden, wenn eine hinreichende Anzahl Patienten behandelt wird, was regelhaft erst nach der Zulassung der Fall ist. Betrachtet man die Anzahl der in Zulassungsstudien eingeschlossen Patienten im Bereich der Psychiatrie, handelt es sich oft insgesamt um Populationen von hunderten oder wenigen tausend Patienten. Bedenkt man aber die Definition für seltene Ereignisse, bedeutet dies, dass das Ereignis bei 1 bis 10 Behandelten von 10.000 (0,01–0,1 %) oder bei sehr seltenen Ereignissen bei weniger als 1 Behandelten von 10.000 (< 0,01 %) auftritt. Allein diese Zahlen machen deutlich, dass die Chance, solche Ereignisse in Studien mit einigen hundert Patienten zu detektieren, schon statistisch eher unwahrscheinlich ist. Insofern sind Nachbeobachtungsstudien nach einer Zulassung von besonderer Bedeutung. Gerade in den ersten Jahren nach Zulassung können so systematisch unerwünschte Wirkungen erfasst werden und hinsichtlich der Pharmakosicherheit wichtige Daten generiert werden.

In klinischen Prüfungen werden unerwünschte Arzneimittelwirkungen systematisch erfasst. Andererseits sollen Zulassungsstudien maximal einen „minimal burden“ (minimale Belastung) und „minimal harm“ (minimales Schadenspotenzial) bei Minderjährigen beinhalten (Kölch 2012). Damit ergibt sich auch eine Selektion der Probanden, begründet im Design der Studien, die eine möglichst geringe Wahrscheinlichkeit von „severe adverse events“ (SAE) oder „adverse events“ (AE) anstreben. Eine Folge daraus ist, dass bestimmte Populationen oder Patienten, bei denen eventuell ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von AE oder SAE besteht, anhand definierter strenger Ausschlusskriterien oft nicht in die Studie aufgenommen (wie es z. B. bei Depressionsstudien der Fall war, bei denen suizidale Patienten ausgeschlossen werden) (Kölch und Fegert 2014). Dadurch sind Studienergebnisse nur begrenzt mit der „realen Welt“, also der klinischen Behandlungspraxis überein zu bringen. Ein weiterer Aspekt der begrenzten Aussagefähigkeit von Studien kann sein, dass selten die in der Praxis üblichen Kombinationstherapien von z. B. Psychotherapie und Medikation oder der Polypharmazie untersucht werden (auch weil methodisch Effekte hier sehr schwer darzustellen sind). Auch dadurch können zum Teil Ergebnisse aus klinischen Studien nur begrenzt auf den einzelnen wirklichen Patienten übertragen werden.

Skapinakis et al. (2016) zeigten in ihrem Review zu SSRI im Kindes- und Jugendalter, dass nur 10 Studien mit insgesamt 667 Patienten für die Indikation Zwangsstörungen verfügbar waren (davon 4 Studien mit 188 Patienten für Fluoxetin, 2 Studien mit 130 Patienten für Fluvoxamin und 4 Studien mit 369 Patienten für Sertralin). Acht Studien hatten Verhaltenstherapie als Vergleichsarm (mit 206 Patienten insgesamt). Eine Netzwerkanalyse (Cipriani et al. 2018) zeigte, dass wenn man strengere Qualitätskriterien (wie z. B. eine Mindestteilnehmerzahl von mehr als 10 Patienten oder eine Mindeststudiendauer von 4 Wochen) anlegt, für Minderjährige 34 Studien mit 5260 Studienpatienten für Antidepressiva vorliegen; die Studien bezogen sich auf 14 verschiedene Antidepressiva, was wiederum die scheinbar große Gesamtzahl an Teilnehmern relativiert. Eine neuere Metaanalyse von Locher et al. (2017) zu SSRI und SNRI bezog 36 Studien ein mit 6778 Teilnehmern; etwas mehr als die Hälfte davon waren Mädchen. 17 Studien hatten depressive Störungen als Indikation, 10 Angststörungen, acht Zwangsstörungen und eine Studie PTSD. Auch hier zeigte sich, dass aufgrund der geringen Anzahl von Studien die Effekte stark von der Anzahl der Studien beeinflusst werden können: Eine Studie mit besonders kleinem oder großem Effekt kann insgesamt einen starken Einfluss auf die Bewertung der Effektivität haben.

Trotz der verschiedensten gesetzlichen Bemühungen auf nationaler oder EU Ebene, den misslichen Zustand, dass bei Kindern insgesamt wenige Arzneimittel zugelassen (und mithin in Studien geprüft) sind, zu verändern, ist die Lage weiterhin eher unbefriedigend. Bezüglich der Zulassung und damit auch bezüglich des Wissenstands über Wirkung und Nebenwirkung sowie der Datenlage zu Arzneimitteln bleiben Kinder und Jugendliche verglichen mit Erwachsenen schlechter gestellt. Dies gilt bezogen auf psychische Störungen jedoch auch meist für andere Therapieverfahren bei Minderjährigen. Die Gründe dafür sind vielfältig, neben ethischen Problemen und evtl. regulatorischen Hindernissen sind es auch Kostengründe. In den USA werden ca. 70 % aller Kosten für klinische Studien durch die Industrie getragen, in Europa liegt die Rate bei ca. 90 % (Bodenheimer 2000). Seitens der Industrie ist es natürlich ein Ziel, durch Forschung entstandene Kosten durch den Verkauf der Arzneimittel zu refinanzieren. Nun sind diese speziellen Gruppen, wie psychisch kranke Kinder, aber oftmals zu klein, um entstandene Kosten aus klinischen Prüfungen zu refinanzieren. Zwar gibt es Regelungen mit Forschungsförderung für spezielle seltene Krankheiten („orphan diseases“), doch fallen viele Erkrankungen z. B. in der Kinderheilkunde und der Kinder- und Jugendpsychiatrie nicht unter diese Definition. In Europa wurde in Anlehnung an US-amerikanische gesetzliche Initiativen zur Verbesserung der pharmakologischen Versorgung von Minderjährigen mit der „EU-Regulation on medicinal products for paediatric use“ versucht, die Arzneimittelforschung zu stimulieren (Kölch et al. 2007). Die EU-Regulative sah verschiedene Instrumente vor, um klinische Prüfungen mit Minderjährigen zu befördern. Auch Informationsaspekte, wie die Veröffentlichung von Studienergebnissen etc., waren in der Regulation vorgesehen. Zentrale Behörde, bei der Anträge und auch mögliche Patentverlängerungen etc. entschieden werden, ist die EMA (Kölch et al. 2007; Sammons et al. 2008; Permanand et al. 2007; Welzing et al. 2007).

Jede Bewerbung um eine Zulassung eines Arzneimittels sollte bereits mit einem Konzept versehen sein, das darlegt, inwieweit das Arzneimittel auch für Minderjährige relevant sein könnte, ob eine Prüfung in dieser Patientengruppe vorgesehen ist etc. Dieser „pediatric investigation plan (PIP)“ sollte Hersteller dazu verpflichten, eine Prüfstrategie für die Bevölkerungsgruppe der Minderjährigen bereits bei Zulassungsverfahren für Erwachsene darzulegen bzw. zu begründen, warum keine Kinderstudien durchgeführt wurden. Jedoch waren letztlich viele Ausnahmen möglich, entweder über einen „waiver“ oder „deferrals“. Waiver waren dafür vorgesehen, wenn ein Hersteller keine Indikation im Kindesalter für ein Arzneimittel sah; ein „deferral“ dagegen sollte gewährt werden, wenn z. B. das Risiko zuerst in einer Population von Erwachsenen geprüft werden sollte, um etwa Kinder nicht unnötigen Risiken in der Entwicklung auszusetzen. Entscheidungen über „waiver“ und „deferrals“ trifft das Paediatric Committee. Umgekehrt sollte ein Hersteller davon profitieren, wenn er einen PIP vorlegte, unabhängig davon, ob das Arzneimittel auch dann für Kinder zugelassen werden konnte. Von 2007–2009 gab es 528 Anträge für einen PIP (davon Endokrinologie 13,4 %, Onkologie 11 %, Infektionskrankheiten 10,8 % und kardiovaskuläre Erkrankungen 7,1 %). Eine große Anzahl der PIPs habe zum Inhalt gehabt, altersangemessene Darreichungen oder Dosisfindung etc. zu erfassen, insbesondere auch bei Neugeborenen. 136 Anträge auf Freistellung wurden gestellt, davon habe das Pediatric Committee bei 38 % „major modifications“, v. a. hinsichtlich der Methodik, verlangt. Insgesamt sei der Anteil von Kinderstudien an allen Studien leicht gestiegen: von 8,2 auf 9,4 %. Bei 82 % der Studien seien die Kinderstudien nach hinten verschoben worden (deferral), bis Ergebnisse aus Erwachsenenstudien vorlagen (Olski et al. 2011).

Eine weitere Maßnahme, um klinische Studien bei Minderjährigen zu stimulieren, war die Möglichkeit der Paediatric Use Marketing Authorisation (PUMA), also einer exklusiven Zulassung für den Hersteller. Diese galt für Arzneimittel, die bereits bei Erwachsenen geprüft und zugelassen sind und neu bei Minderjährigen getestet werden sollen. Eine PUMA sollte bis zu 10 Jahre verliehen werden. Das Ergebnis der Testung bei Minderjährigen spielte dabei keine Rolle, sondern allein der Umstand, dass geprüft wurde und damit die Wissensbasis über dieses Arzneimittel beim Einsatz an pädiatrischen Populationen erhöht wurde. Letztlich hat das Instrument der PUMA zwei zugelassene Arzneimittel hervorgebracht: Buccolam (bei Epilepsien) und Hemangiol (bei Hämangiomen) (siehe auch Birka Lehmann: https://www.bfarm.de/DE/Service/Veranstaltungen/SonstigeVeranstaltungen/2015-Kinderkonferenz/Kinderkonferenz.html).

Tatsächlich hat sich durch diese EU-Direktive mit ihren verschiedenen Instrumenten zur Verbesserung der Arzneimittellage für Minderjährige die Versorgung psychisch kranker Minderjähriger nicht essenziell verbessert.

Studien und Forschung zu psychischen Störungen bei Minderjährigen sind weiter dringend notwendig, um Ursachen besser zu verstehen, wie auch die Therapie zu verbessern. Gleichwohl Minderjährige als eine vulnerable Population gelten müssen, ist Forschung mit ihnen auch aus dem Aspekt der Versorgungsgerechtigkeit notwendig. Oftmals ist es eher eine Frage der Methodik von Studien, damit es auch ethisch gerechtfertigt ist, Minderjährige einschließen zu können. Es ist also keine Frage, dass Forschung notwendig ist, es ist die Frage, wie sie ausgestaltet wird und welche Lösungen es über klassische klinische Prüfungen hinaus es gibt, um Daten z. B. zur Patientensicherheit bezüglich Arzneimitteln gewinnen zu können. Dazu könnten zum Beispiel auch Nebenwirkungsregister zählen, wie sie auch das BfArM eingerichtet hat (www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/Pharmakovigilanz/RisikenMelden/_node.html). Datenschutzrechtliche Aspekte sind verstärkt auch in der Forschung zu beachten und die entsprechenden Regularien einzuhalten. Gerade im Bereich der Arzneimittelforschung bestehen weiterhin starke Defizite, insbesondere auch bezüglich psychisch kranker Minderjähriger, was die Zulassung von Arzneimitteln, aber auch was innovative neue Substanzen angeht. In den Regularien zur Durchführung klinischer Prüfungen sind in den letzten zwanzig Jahren weitreichende Veränderungen vorgenommen worden. Diese betrafen und betreffen auch die Funktion und Aufgaben von Ethikkommissionen. Da Forschung zunehmend international ist, müssen internationale und europäische Entwicklungen genau analysiert werden. Die Tendenz, dass Studien in sogenannten „Dritte-Welt-Ländern“ durchgeführt werden, da im westlichen Europa kaum Teilnehmer rekrutiert werden, muss unter ethischen Aspekten diskutiert werden. Zudem sind solche Studien oft nicht hinreichend auf die Versorgungssituation etwa in Deutschland übertragbar: gerade in der Kinder- und Jugendpsychiatrie und -psychotherapie bestehen Therapien oftmals aus einem komplexen Mix verschiedener Interventionen, psychotherapeutisch, pharmakotherapeutisch und sozialarbeiterisch. Insofern müssten moderne innovative Studien auch vermehrt die „real life“-Situation in der Versorgung aufnehmen. Dies könnte z. B. durch Studien zur Kombination von Psychotherapie mit Pharmakotherapie oder der Kombination von zwei Substanzen etc. geschehen, aber auch durch „stepped care“-Ansätze. Hier können allerdings regulatorische Probleme auftreten, etwa wenn Substanzen verschiedener Hersteller in einer Studie erprobt werden sollen, oder wenn zu rechtfertigen ist, was die Routinebehandlung (TAU = treatment as usual) ist: der Bezug auf Leitlinienempfehlungen etwa, die die Intervention mit dem höchsten Evidenzgrad empfehlen, muss nicht unbedingt auch in der Routineversorgung die Realität sein. Andererseits kann es durchaus gerechtfertigt sein, einen Patienten einer Wartegruppe ohne spezifische Intervention zuzuordnen, da das Ausmaß der Störung dies vertretbar erscheinen lässt und in der Routineversorgung er z. B. auch auf einen Therapieplatz mindestens ebenso lange warten würde. Innovative Forschungsansätze, die die Belastung der Kinder möglichst gering halten, sind eine andauernde Aufgabe in der Forschung mit psychisch kranken Minderjährigen.