Mukopolysaccharidosen

Die Krankheit manifestiert sich beim Säugling. Sie ist progredient und führt meist vor dem 15. Lebensjahr zum Tod. Erste Symptome sind rezidivierende Luftwegsinfekte, Hernien und ein großer Kopf. Junge Säuglinge sind eher zu groß. Im 2. Lebenshalbjahr stellen sich thorakale Kyphose, vergröberte Gesichtszüge, eingeschränkte Gelenkbeweglichkeit und Hepatosplenomegalie ein. Spätestens im 2. Lebensjahr wird die psychomotorische Behinderung deutlich. Das Vollbild der Erkrankung ist bis zum 4. Lebensjahr erreicht (Abb. 3a).

Der Schädel ist groß und häufig durch eine prämature Nahtsynostose verformt. Die Gesichtszüge sind grob, das Haar ist dicht, die Alveolarfortsätze sind breit, und die Zunge ist groß. Luftwegsinfekte treten gehäuft auf. Befunde im Hals-Nasen-Ohren(HNO-)Bereich sind adenoide Vegetationen, hyperplastische Tonsillen, raue Stimme und kombinierte Schwerhörigkeit. Spaltlampenmikroskopisch, ab dem 2. Lebensjahr auch makroskopisch, sind Hornhauttrübungen zu sehen („verschleierter Blick“). Seltenere Augenbefunde sind Buphthalmus, Makrokornea, Stauungspapille und Optikusatrophie. Die Patienten sind kleinwüchsig mit besonders kurzem Rumpf und Hals. Es besteht eine dorsolumbale Kyphose. Die Beweglichkeit der Gelenke ist eingeschränkt. Besonders auffällig ist die Streckhemmung der kurzen, breiten Finger. Haut und Unterhautgewebe sind verdickt und fest. Das Abdomen ist vorgewölbt, Leber und Milz sind vergrößert. Nabel- und Leistenhernien können groteske Ausmaße annehmen. Herzgeräusche weisen auf Klappenfehler hin. In abnehmender Häufigkeit sind Mitral-, Trikuspidal- und Pulmonalklappen durch Mukopolysaccharideinlagerungen verdickt und in ihrer Funktion beeinträchtigt. Der Blutdruck ist meist erhöht.

Die Patienten sind geistig und motorisch behindert. Sie erreichen etwa den Entwicklungsstand eines 2- bis 3-jährigen Kindes. Nach dem 4. Lebensjahr ist mit einem weiteren Abbau der psychomotorischen Fähigkeiten zu rechnen. Die Kinder sind lenkbar, anhänglich, dankbar, scheu und häufig bis zum Ende ihres Lebens mit ihren Eltern verbunden. Krampfanfälle sind selten. Schreiattacken können auf Kopfschmerzen durch Liquorabflussstörungen infolge verdickter Leptomeningen und Subarachnoidalzysten weisen. Milztorsionen kommen vor. Die Kinder sterben nach chronisch-rezidivierenden Infekten mit zunehmend erschwerter Atmung meist an Herzversagen.

Hämatopoietische Stammzelltransplantationen vor Abschluss des 2. Lebensjahres reduzieren Hepatosplenomegalie, Mukopolysaccharidurie, erhöhen die Lebenserwartung sowie die Progredienz kardialer Störungen und der Hornhauttrübungen. Sie wirken sich jedoch nicht auf Skelettdysplasie und nur fraglich auf den psychomotorischen Abbau aus. Die transplantationsbedingte Mortalität liegt bei mindestens 10 %. Durchgehende Enzymsubstitution vor und nach der Transplantation verbessert die Ergebnisse. Eine Enzymsubstitution ohne Stammzelltransplantation verbessert Gelenkbeweglichkeit und kardiopulmonale Funktionen, verhindert aber nicht die fortschreitende Neurodegeneration.

Es handelt sich um die leichtere Form des α-L-Iduronidase-Mangels.

Die Erkrankung wird selten vor dem 6. Lebensjahr diagnostiziert. Leitsymptom sind Gelenkkontrakturen, vor allem der Finger. Die Haut ist verdickt. Es bestehen Hornhauttrübungen und etwas grobe, aber nicht Hurler-artige Gesichtszüge. Die Aortenklappen, seltener andere Herzklappen, sind verdickt. Schwerhörigkeit kommt vor. Die Kinder sind normal intelligent und normal groß. Ihre Lebenserwartung ist, abhängig vom Herzfehler, gut. Komplikationen sind Retinopathie, Glaukom, Karpaltunnelsyndrom, Hohlfüße und Hernien.

Allele Mutationen des α-Iduronidase-Gens und ihre homozygoten oder (doppelt) heterozygoten Kombinationen führen zu einem breiten Krankheitsspektrum zwischen Morbus Hurler und Morbus Scheie. Die Symptomatik der Intermediärformen setzt später als bei der MPS I-H und früher als bei der MPS I-S ein. Die Gesichtszüge sind weniger grotesk. Die geistige Entwicklung kann zunächst fast normal sein. Die Patienten überleben bis in das 2. Dezennium. Gelenkkontrakturen, Hornhauttrübung, Hepatosplenomegalie und Herzfehler weisen auf die Diagnose hin; Skelettveränderungen und Mukopolysaccharidurie erhärten den Verdacht. Die präsymptomatisch beginnende Behandlung mit rekombinanter Iduronidase verhinderte in einem Einzelfall die Entwicklung der beim Geschwisterkind deutlichen Symptomatik.

Die MPS II wird X-chromosomal-rezessiv vererbt. Dem Erbgang entsprechend erkranken fast ausschließlich Knaben. Selten kann aufgrund von unausgewogener Inaktivierung der mütterlichen X-Chromosome und zufälligem Überwiegen von aktiven Chromosomen mit dem mutierten Gen auch ein Mädchen betroffen sein.

Die Erkrankung ähnelt klinisch der MPS I, doch ist die Hornhaut in der Regel klar. Apfelsinenartige Hautveränderungen finden sich nur beim Morbus Hunter.

Wie bei der MPS I gibt es schwere, intermediäre und leichte Verläufe. Schwere Verlaufsformen ähneln weitgehend der Hurler-Krankheit. Leichte Verlaufsformen äußern sich in mäßigem Kleinwuchs, etwas vergröberten Gesichtszügen, Heiserkeit, Gelenkkontrakturen, Hepatosplenomegalie und Hernien. Eine Innenohrschwerhörigkeit ist regelmäßig vorhanden. Eine atypische Retinitis pigmentosa (Elektroretinogramm!) und ein chronisches Papillenödem mit eingeschränkter Sehfähigkeit kommen seltener vor. Häufig entwickelt sich ein Karpaltunnelsyndrom. Die geistige Entwicklung ist bei leichten Verlaufsformen normal. Mit zunehmendem Alter haben bis zu 80 % der Kinder kardiovaskuläre Probleme durch verdickte Herzklappen, arterielle Hypertonie und Linkshypertrophie. Die Prognose hängt vom Grad der kardialen Beteiligung ab.

Eine Enzymersatztherapie verbessert Gelenkbeweglichkeit, körperliche Belastbarkeit, verhindert die Progredienz von Schwerhörigkeit und kardiovaskulären Komplikationen, nicht jedoch Skelettdysplasie und Neurodegeneration und ist daher bei Kindern mit normaler geistiger Entwicklung indiziert.

Die MPS III wird durch 4 verschiedene Enzymdefekte hervorgerufen (Tab. 1), die jeweils autosomal-rezessiv vererbt werden. Die klinischen Manifestationen ähneln sich.

Im Unterschied zu anderen MPS stehen Verhaltensstörungen und eine progrediente Demenz im Vordergrund der Erkrankung. Im frühen Kleinkindalter treten Verhaltensauffälligkeiten, wie Schlaf- und Sprachstörungen auf, häufig von mangelnder Lenkbarkeit und Konzentrationsunfähigkeit begleitet. Fehldiagnosen sind idiopathische Entwicklungsverzögerung, Aufmerksamkeitsdefizit/-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und autistische Verhaltensstörung. Die Patienten sind normal groß. Gesichtsveränderungen werden, wenn überhaupt, spät bemerkt. Die Haare sind strohig, häufig blond. Leber, Milz, Herzklappen sind kaum betroffen; die Hornhaut ist klar. Schwerhörigkeit kommt vor. Der zunehmende Verlust intellektueller, später auch motorischer Fähigkeiten, Sprachverlust, Perseverationstendenz, Umtriebigkeit und Aggressivität führen zum Bild der erethischen Oligophrenie. Die Erethie kann die häusliche Pflege unmöglich machen. Krämpfe treten auf. Luftwegsinfektionen und chronisch-anhaltende Durchfälle häufen sich. Die Patienten werden inkontinent, bettlägerig und sterben nach einem vegetativen Endstadium mit spastischen Gelenkkontrakturen, völligem Verlust der Umweltbeziehung, Schluckstörungen und Aspirationspneumonien allgemein vor dem 20. Lebensjahr. Leichtere Verlaufsformen, bei denen der Verlust von Sprache und motorischen Fähigkeiten erst nach dem Kindesalter eintritt, kommen vor.

Die Behandlung ist symptomatisch. Stammzelltransplantation und Enzymsubstitution sind ohne Effekt.

Die MPS IV-A wird durch mangelnde Aktivität der N-Acetyl-Galaktosamin-6-sulfat-Sulfatase, die MPS IV-B durch einen Defekt der β-Galaktosidase verursacht. Beide Formen werden autosomal-rezessiv vererbt.

Die Erkrankung manifestiert sich im frühen Kleinkindalter. Hauptmerkmal ist der dysproportionierte Kleinwuchs mit kurzem Hals und Rumpf sowie vergleichsweise langen Extremitäten. Das Gesicht ist etwas flach, die untere Hälfte betont, jedoch nicht Hurler-artig. Thoraxdeformität, Wirbelsäulenkyphose, überstreckbare Gelenke und Genua valga charakterisieren den Verlauf bei schwerer betroffenen Kindern. Herzklappenverdickungen, feinste Hornhauttrübungen, Innenohrschwerhörigkeit und Zahnschmelzhypoplasien treten auf. Bänderschlaffheit und Hypoplasie des Dens axis führen zu atlantoaxialer Instabilitat, die mittels Flexions-Hyperextensions-Aufnahmen der Halswirbelsäule zu prüfen ist. Frühe Symptome der Rückenmarkkompression sind vermehrte Ermüdbarkeit und verkürzte Laufstrecke. Die geistige Entwicklung ist normal. Die Patienten überleben in das Erwachsenenalter.

Die MPS IV-A verläuft mit ausgeprägteren Skelettveränderungen und einer Endgröße meist unter 125 cm schwerer (Abb. 3d). Kinder mit MPS IV-B zeigen leichtere Veränderungen, gelegentlich nur einen mäßiggradigen, kurzrumpfigen Kleinwuchs mit einer Endgröße bis 150 cm.

Diagnostische Besonderheit ist eine von der typischen Dysostosis multiplex abweichende, charakteristische spondyloepiphysäre Dysplasie des Skelettsystems. Die Urinausscheidung von Keratansulfat ist bei Kindern erhöht, bei Jugendlichen und Erwachsenen normal. Die Diagnose wird durch Enzymbestimmung, evtl. durch Mutationsanalyse gesichert.

Die Effizienz orthopädischer Korrekturen im Bereich von Wirbelsäule, Hüft- und Kniegelenken ist nicht bewiesen. Unumgänglich ist bei ausgeprägter atlantoaxialer Instabilität dagegen die neurochirurgische okzipitozervikale Stabilisierung. Eine Enzymersatztherapie verbessert Atemfunktion und körperliche Belastbarkeit.

Die autosomal-rezessiv erbliche Krankheit wird durch verschiedene Mutationen des Arylsulfatase-B-Gens hervorgerufen, die zu einer verminderten Aktivität der N-Acetyl-Galaktosamin-α-4-sulfat-Sulfatase führen.

Das Krankheitsspektrum reicht von schwer betroffenen Patienten mit allen Speicherphänomenen der Pfaundler-Hurler-Krankheit und einer Endgröße um 115 cm bis zu wenig behinderten Patienten mit einer normalen Endgröße, etwas eingeschränkter Gelenkbeweglichkeit, leichten Hornhauttrübungen und etwas schweren Gesichtszügen (Abb. 3e). Patienten mit MPS VI haben eine normale Intelligenz, sind bei schwerer Ausprägung allerdings durch Hornhauttrübungen, Optikusatrophie, Makroglossie, Liquorabflussstörungen, kardiopulmonale Insuffizienz, Schlafapnoen und Gelenkkontrakturen sekundär behindert. Die Patienten überleben in das Erwachsenenalter. Die Prognose hängt wesentlich von der kardialen Beteiligung ab.

Therapeutisch lässt sich mit rekombinanter Arylsulfatase Gelenkbeweglichkeit, körperliche Belastbarkeit und MPS-Speicherung in Leber, Milz und Herzklappen günstig beeinflussen, nicht aber die Skelettdysplasie. Stammzelltransplantationen haben vergleichbare Effekte, aber eine höhere Mortalität und Komplikationsrate.

Die MPS VII wird durch Defizienz der β-Glukuronidase verursacht. Der Erbgang ist autosomal-rezessiv. Allele Mutationen führen zu einem weiten Spektrum von Erkrankungen.

Schwerste Formen manifestieren sich als fetaler Hydrops, andere im Säuglings- oder frühen Kleinkindalter mit mittelschwerer geistiger Behinderung, Hepatosplenomegalie, Hernien, vergröberten Gesichtszügen, Thoraxdeformitäten, thorakolumbaler Kyphose und rezidivierenden Infektionen der Luftwege. Leichtgradig betroffene Patienten haben nur Skelettveränderungen. Der älteste bekannte Patient starb im Alter von 19 Jahren an Herzversagen bei ausgeprägter Herzklappeninsuffizienz. Eine Enzymsubstitution mit rekombinanter β-Glukuronidase ist im experimentellen Stadium.

Es handelt sich um einen Defekt der Hyaluronidase, einer lysosomalen Endoglykosidase, die Hyaluronsäure abbaut. Bei der einzigen bislang bekannten Patientin traten im frühen Schulalter multiple periartikuläre Weichteiltumoren auf, die bei Anstrengung oder Fieber über einige Tage schmerzhaft anschwollen. Weitere Symptome waren ein flaches Gesicht und mäßiger Kleinwuchs. Röntgenaufnahmen zeigten intraartikuläre Weichteilmassen und azetabuläre Erosionen des Beckens, jedoch keine Dysostosis multiplex. Intelligenz und Mukopolysaccharidausscheidung im Urin waren normal. Die Diagnose lässt sich durch Bestimmung der Hyaluronidaseaktivität in Serum oder Plasma stellen.