Psychoneuroimmunologie in der Onkologie

Bevor der Blick zum Tumorgeschehen gelenkt wird, sei eine wichtige allgemeine Betrachtung dieser Konnektoren vorangestellt. Gehirn und Immunsystem haben aus der Perspektive des Überlebenskampfes hierarchisch betrachtet eine dominante und egoistische Rolle, um die Gefahren abzuwehren und die Energieversorgung während einer Bedrohungslage sicherzustellen (Kampf, Flucht, Hitze, Kälte, Durst, Hunger, Verwundung und Blutverlust, Infektion, Verwundung und Infektion). Dabei benutzen sie verschiedene Pfade, um diese Aufgaben zusammen, aber auch unabhängig voneinander zu erfüllen (Straub 2017). Reaktionen dieser egoistischen Organsysteme wurden nicht im Kontext einer Tumorerkrankung positiv selektioniert (wegen des hohen negativen Selektionsdrucks), sondern im Kontext der oben genannten Bedrohungssituationen. Insofern werden bei Tumorerkrankungen Mechanismen benutzt, die in einem anderen Zusammenhang ihre wesentliche Bedeutung erhalten haben – z. B. für Reproduktion und Gefahrenabwehr (Straub und Schradin 2016).

Das Gehirn benutzt einerseits efferente Bahnen zur Beeinflussung peripherer Prozesse (z. B. des Immunsystems), aber es empfängt auch Botschaften aus der Peripherie mittels afferenter Pfade (z. B. vom Immunsystems über den Nervus vagus und viele sensible Nervenfasern). Zu den efferenten Bahnen gehören die Stressachsen, die ganz wesentlich an der Umverteilung von energiereichen Substraten von Energiespeichern zum Gehirn und an der Volumenregulation beteiligt sind (Tab. 1) (Straub 2014b). Zu den efferenten Stressachsen gehören:Efferent sind auch Anteile des Nervus vagus, aber diese werden nicht zu den Stressachsen gerechnet, denn sie sind an der Energiespeicherung beteiligt.

Zu den afferenten Bahnen in Richtung Gehirn gehören lösliche Faktoren im Blut (Hormone, Neurotransmitter, Zytokine) und vor allen Dingen sensible Nervenfasern aus allen Körperarealen (z. B. nozizeptive Nervenfasern). Nozizeptive Nervenfasern sezernieren in einer efferenten Art und Weise Substanz P und Calcitonin-Gen-reguliertes Peptid (CGRP; auch Galanin und Glutamin), während gleichzeitig ein afferentes Signal zum Gehirn übertragen wird. Die efferenten Signale haben bimodale Funktion auf das Immunsystem (Substanz P ist stimulierend, Tab. 1). Die afferenten Signale zum Gehirn haben vielfältige Funktionen wie Vermittlung von Schmerz, Temperatur, Druck, aber auch von Entzündung. Die Ausstattung einer sensiblen Nervenendigung mit vielfältigen Rezeptoren ist die Voraussetzung dafür. Es werden Prostaglandine, Bradykinin, Toll-like-Rezeptorliganden, körpereigene Capsaicin-ähnliche Faktoren, Protonen, Substanz P, Nervenwachstumsfaktoren, Immunglobuline über Fc-Rezeptoren, proinflammatorische Zytokine wie TNF oder IL-6, aber auch Histamin, Noradrenalin, Tryptase, schmerzhafte Hitze und Kälte sowie schmerzhafter Druck erkannt.

Hinsichtlich des Immunsystems kann man auch in efferente und afferente Faktoren unterscheiden. Afferente Faktoren beeinflussen Immunzellen im Sinne der Aktivierung oder Hemmung (Agonisten an „pathogen/danger-associated molecular pattern receptors“, T-Zellrezeptor, B-Zellrezeptor, Fc-Rezeptor, NK-Zellrezeptoren, Zytokinrezeptoren, Hormonrezeptoren, Neurotransmitterrezeptoren u. a.).

Efferente Faktoren benutzt das Immunsystem bei der Bedrohungslage der Infektion wie Gefahrensignale abgestorbener Zellen (Toll-like-Rezeptorfaktoren u. a.), Zytokine, Immunglobuline, DNA-Netze und andere sowie leukozytäre Hormone wie Kortisol, Noradrenalin, Wachstumshormon, Schilddrüsenhormone, Vasopressin, Östrogene (nicht Androgene) u. a., die lokal freigesetzt und systemisch verteilt werden. Viele Faktoren dienen der unmittelbaren Beseitigung der Infektionsgefahr und wirken in einem efferenten Sinne auf die Umgebung oder auf den gesamten Körper. Andere dagegen sind notwendig, um energiereiche Substrate freizusetzen, die vom aktivierten Immunsystem dringend benötigt werden. Zu den letzteren gehören neben den Zytokinen auch die leukozytären Hormone und Neurotransmitter (Tab. 1). Da das Immunsystem diese Hormone und Neurotransmitter selbst herstellen kann, macht es sich von der Mithilfe des Gehirns und seiner Stressachsen unabhängig, was besonders bei chronischen Prozessen mehr und mehr eine Rolle spielt (Straub 2017).

Zentral für die benötigte Energiefreisetzung ist die Hemmung der Insulinwirkung (Insulinrezeptorresistenz z. B. durch Kortisol, Vasopressin, Angiotensin II oder TNF, aber auch durch viele andere) und der Insulinsekretion, aber auch der direkte Abbau von Energiespeichern durch z. B. Kortisol und Noradrenalin (Straub 2014a). Ähnlich verhält es sich, wenn wir über die Hemmung des „insulin-like growth factor 1“ (IGF 1) sprechen, dessen Wirkung im Entzündungsgeschehen typischerweise nachlässt (Verlust von IGF 1 = Kachexie-Faktor). Bedeutend ist auch die Abschaltung der adrenalen und gonadalen Androgen-Produktion, sodass der Muskelaufbau unterbleibt (Verlust von Androgenen = Kachexie-Faktor). Schließlich ist das parasympathischen Nervensystem oft gebremst, sodass die efferente Funktion des Nervus vagus sistiert, die Digestion daniederliegt und die Insulinsekretion unterbleibt (Tab. 1).

Tumoren zeigen oft eine proentzündliche Aktivität, und sie induzieren im Sinne einer Fernwirkung die Bereitstellung von energiereichen Substraten. Insofern werden die in Tab. 1 genannten Elemente oftmals auch direkt durch den Tumor angeschaltet oder produziert. Tumoren werden oft als stressvoll empfunden und führen zu Ängsten, Trauerarbeit, Schlafstörungen u. Ä. (siehe Kap. „Psychoonkologische Diagnostik der Belastungen und der psychischen Komorbidität“). Die Therapie inkl. Operation kann oft stressvoll sein. Diese Faktoren können die Stressachsen wie das sympathische Nervensystem, die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-(HPA-)Achse und andere dauerhaft aktivieren. Manchmal produzieren Tumoren aber auch sehr unmittelbar Faktoren, die energiereiche Substrate direkt aus den Speichern freisetzen können (z. B. Noradrenalin/Adrenalin aus Phäochromozytom, Kortisol aus Tumoren der adrenalen Zona fasciculata, proentzündliche Zytokine).

Des Weiteren können im lokalen Entzündungs- und Tumorgebiet Hormon- oder Neurotransmittervorstufen in aktive Hormone umgewandelt werden, da Tumorzellen, lokale Immunzellen, aber auch nicht-tumoröse Stromazellen die apparative Ausstattung mit entsprechenden Konvertierungsenzymen besitzen. Das biologisch aktiv Kortisol kann lokal aus Kortison gebildet werden (immunsuppressiv), Mammakarzinomzellen produzieren aus Vorstufen wie Östronsulfat biologisch aktive Östrogene (proliferativ), aus diesen Östrogenen können besonders die 16-hydroxylierten Östrogene entstehen (mitogen, proliferativ und immunstimulierend), Prostatakarzinomzellen generieren lokal Androgene aus biologisch inaktiven Prohormonen (proliferativ und immunsuppressiv in der Prostata), aus Angiotensin-Vorstufen kann das Angiotensin II hervorgehen (proinflammatorisch und proliferativ), das biologisch aktive Triiodthyronin kann aus dem biologisch inaktiven Thyroxin lokal im Tumor entstehen (proliferativ), ebenso kann lokal Prolaktin in Immunzellen gebildet werden (proliferativ), und Tumoren können vielfältige Wachstumshormone herstellen, die auch das Nervenwachstum von sympathischen und sensiblen Nervenfasern begünstigen (Cirillo et al. 2017; Clevenger et al. 2009; Cole et al. 2015; De Sibio et al. 2014; Ferraldeschi et al. 2013; Radin et al. 2018; Sepkovic und Bradlow 2009; Szpunar et al. 2016; Volden und Conzen 2013). So kann es zum Einwachsen von Nervenfasern und damit einem höheren Niveau an entsprechenden Neurotransmittern kommen.

Somit bedienen sich Tumorzellen oft der genannten Konnektoren, die ursprünglich für einen anderen biologischen Zweck im Laufe der Evolutionsgeschichte positiv selektioniert wurden. Diese Konnektoren spielen dann eine proliferative Rolle, sie sind an der immunsuppressiven Wirkung auf zytotoxische Immunzellen beteiligt, oder sie mobilisieren die Freisetzung energiereicher Substrate aus lokalen und fernen Speichern. Alle Mechanismen fördern das Tumorwachstum.

Tumoren sind selbst Ergebnis eines schnellen evolutionären Entwicklungsprozesses innerhalb der Lebensspanne des betroffenen Patienten. Dieser evolutionäre Prozess selektioniert im ungünstigen Fall Rahmenbedingungen eines besseren Tumorwachstums, einer intensiveren lokalen Suppression der zytotoxischen Immunantwort und einer ausgeprägteren Metastasierung. Dabei spielen nicht nur tumorzelleigene Faktoren oder das Tumorimmunsystem eine Rolle, sondern auch die oben geschilderten Konnektoren. Auf dieser Basis wird verständlich, dass die Aktivierung der Stressachsen – z. B. das sympathische Nervensystem und die HPA-Achse – auf unterschiedliche Weise an der Tumorprogression beteiligt sein können:

Epidemiologische Studien ab circa 2010 zeigten den Zusammenhang zwischen der vorausgegangenen Einnahme von β-adrenergen Rezeptorblockern (Beta-Blocker) und der reduzierten Tumorprogression (10 verschiedene Literaturstellen: Übersicht in Cole et al. 2015; Beispiel: Chang et al. 2015). Allein diese Tatsache hätte wahrscheinlich diesen speziellen Konnektor in den Fokus der psychoimmunologisch onkologischen Wissenschaft gebracht, wären da nicht schon frühere tumorproliferative Effekte des sympathischen Nervensystems und seiner Neurotransmitter beobachtet worden (Ben-Eliyahu et al. 2007).

Dabei können β-adrenerge SignalpfadeIn einer neueren Arbeit an Mäusen wurde die wichtige Bedeutung des sympathischen Nervensystems auf die Reorganisation des peritumorösen Lymphgefäßnetzwerks dargestellt. Dabei spielten die sympathisch induzierte Bildung von VEGF und COX2-abhängigen Prostaglandinen eine wichtige Rolle. Die Blockade des sympathischen Nervensystems verminderte die lymphatische Metastasierung (Le et al. 2016).

Diese β-adrenergen Pfade können bei gleichzeitig vorhandenem Kortisol in einem additiven oder synergistischen Sinne verstärkt werden. Beispielsweise ist die immunsuppressive Wirkung auf TNF bei gleichzeitigem Einwirken von Noradrenalin und Kortisol deutlich stärker (Literatur in Straub et al. 2002). So könnte das gleichzeitige Vorhandensein von endogenem Kortisol oder therapeutisch applizierten Glukokortikoiden die Tumorprogression fördern (Ma et al. 2020; Volden und Conzen 2013).

Anfang der 1990er-Jahre wurde der Fokus von endogenen Opioiden auf Neurotransmitter des sympathischen Nervensystems gelenkt. Dabei kamen besonders die tumorhemmenden NK-Zellen in den Blickpunkt, weil NK-Zellen bekanntlich durch β2-adrenerge Neurotransmission in ihrer Funktion stark gehemmt werden. Das Modell der MADB106-Brustkarzinomzellen wurde in Fischer-344-Ratten angewendet. Es zeigte sich in einer ersten Studie, dass eine Form des realistischen psychosozialen Stresses eine Zunahme der Tumorprogression bewirkte, die durch einen β2-adrenergen Antagonisten deutlich verhindert werden konnte (Stefanski und Ben-Eliyahu 1996). Andere NK-Zell-abhängige Tumormodelle zeigten dieselben Befunde (Rowse et al. 1995). Ähnliche Ergebnisse wurden später mit Kolonkarzinomzellen an Mäusen wiederholt (Sorski et al. 2016).

In Tumormodellen der Maus konnte die zytotoxische NK-Zellantwort durch den Toll-like-Rezeptor-Agonisten CpG-C gesteigert werden (Präsentation der Tumorantigene wird verbessert). Allerdings hatte CpG-C keine schützende Wirkung, wenn die Tiere gleichzeitig einem 20-stündigen Stress ausgesetzt waren. Tiere unter Stress zeigten eine deutlich verbesserte Wirksamkeit des CpG-C, wenn gleichzeitig die Wirkung von Glukokortikoiden und Katecholaminen blockiert wurde (Levi et al. 2016).

In einer ähnlich gelagerten Untersuchung wurden tumorspezifische, zytotoxische T-Lymphozyten in einem Melanommodell der Maus mit einer Vakzine stimuliert, um eine deutliche schützende Wirkung gegenüber der Tumorprogression zu entfalten. Setzte man diese vakzinierten Mäuse einem sozialen Isolationsstress aus, wurde die Schutzwirkung der Vakzinierung deutlich reduziert. Dies wurde auf eine geringere IFN-gamma-Produktion und eine geringere Aktivität der CD8+ T-Lymphozyten und der Tumorantigen-präsentierenden dendritischen Zellen zurückgeführt (Sommershof et al. 2017).

Da NK-Zellen auch beim Menschen eine wichtige tumorinhibierende Bedeutung haben und psychosoziale Stressoren mit der Tumorförderung in Verbindung gebracht wurden (Levy et al. 1987), war damit ein tragfähiges Modell geschaffen worden. Auf diesen Befunden aufbauend entstand bereits im Jahr 1994 ein erstes verhaltensimmunbiologisches Modell des Stresseinflusses auf Tumoren, das die Konnektoren Kortisol/Katecholamine und das Immunsystem einbezog (Andersen et al. 1994). Dieses Modell hat bis heute seine Gültigkeit, obschon es verfeinert werden konnte (siehe unten).

Diesen Untersuchungen an Tiermodellen folgten aufwendigen Studien an Tumorkranken mit Blick auf NK-Zellen oder zytotoxische T-Lymphozyten. Bei Patientinnen mit Mammakarzinom wurde gezeigt, dass ein hohes Stressniveau eine niedrigere Aktivität und Stimulierbarkeit der NK-Zellen und peripheren Blutlymphozyten voraussagte (Andersen et al. 1998). Ähnliche Untersuchungen an Patientinnen mit Ovarialkarzinom und anderen Tumoren bestätigten diese Befunde (Lutgendorf et al. 2005). In einer Folgestudie wurde gezeigt, dass Frauen mit metastasierendem Mammakarzinom, depressiven Symptomen und höheren Kortisolspiegeln im Serum (hohes Stressniveau) im Vergleich zu Kontrollen eine schwächere T-Zell-vermittelte Immunantwort auf typische intradermale Antigene wie Tuberkulin u. Ä. aufwiesen (Sephton et al. 2009).

Beim Ovarialkarzinom wurde ein wichtiger Zusammenhang zwischen der präoperativen Situation hinsichtlich sozialer Unterstützung, depressiver Symptome und empfundenem Stress einerseits und dem Katecholamin-Gehalt im Tumor andererseits festgestellt. Frauen mit einer höheren Stressbelastung zeigten signifikant höhere Katecholamine im Tumor (Lutgendorf et al. 2011). Leider wurden keine Untersuchungen hinsichtlich der sympathischen Innervation im Tumor durchgeführt, da man eine höhere Dichte der Nervenfasern oder eine höhere Zahl an Katecholamin-bildenden Zellen erwarten würde (zu Katecholamin-bildenden Zellen siehe z. B. Capellino et al. 2010).

Das durch den Tumor ausgelöste oder anderweitig bedingte höhere Stress- oder Depressionsniveau mit hohen Katecholaminen ist wahrscheinlich ungünstig für eine gute zytotoxische Funktion von NK-Zellen, zytotoxischen T-Lymphozyten und eine gute Präsentationsfunktion der dendritischen Zellen. Hier stellt man sich die Frage, welche weiteren immunologischen Pfade eventuell beteiligt sein könnten.

So können auch Neutrophile durch experimentellen Stress in ihrer Funktion gehemmt werden, sodass das Tumorwachstum in der Maus deutlich zunimmt. Dabei spielt es aber eine Rolle, ob der Stress vor (schützt!) oder nach (verschlechtert!) Tumorinokulation stattfand. Stress vor der Tumorinokulation erhöhte die Radikalenbildung in den Neutrophilen im Sinne einer stressbedingten Immunaktivierung (Dhabhar 2014; Nishio et al. 2003). In einem anderen Tumormodell der Haut nach UV-A-Bestrahlung in Mäusen führte chronischer Stress zu einer erhöhten Tumorprogression, einer hohen Expression des VEGF im Tumor, niedrigerer Expression des INF-gamma und IL-12, einer geringeren Tumorinfiltration von CD4+ und CD8+ T-Lymphozyten, aber einer erhöhten Infiltration von CD4+ CD25+ regulatorischen T Lymphozyten. Dieser Stress war auch von einem hohen Glukokortikoid-Serumspiegel begleitet (Dhabhar 2014; Saul et al. 2005).

Des Weiteren konnte in einem Stressmodell ein β-adrenerger Effekt auf die Bildung einer prämetastatischen Nische in der Lunge gefunden werden. In diesem Tiermodell mit Stress und Inokulation von Mammakarzinomzellen war die β-adrenerge Induktion von CCL2 aus pulmonalen Stromazellen und CCR2 auf Monozyten/Makrophagen entscheidend für die Vorbereitung der Lungenmetastasierung (Chen et al. 2018). Dabei könnten allerdings auch entsprechend selektionierte Tumorzellen selbst von Katecholaminen beeinflusst werden, wie in einem Modell der Inokulation mit Mammakarzinomzellen gezeigt wurde. Die eingesetzten Mammakarzinomzellen trugen den β2-Adrenozeptor, und das Abschalten des Rezeptors verringerte die Metastasierung (Chang et al. 2016).

Andere zeigten den β2-adrenergen Einfluss von experimentellem chronischen Stress auf die Tumorprogression mit Mammakarzinomzellen in der Maus, wobei hier sozialer Isolationsstress die Zahl der polarisierten immunsuppressiven M2-Makrophagen im Tumor erhöhte. Das Stressmodell führte zu einer deutlichen Zunahme zirkulierender Katecholamine, und applizierte Katecholamine simulierten den durch Stress ausgelösten Polarisationseffekt auf Makrophagen in gleicher Weise (Qin et al. 2015). Chirurgischer Operationsstress verstärkte in zwei Mausmodellen über β-adrenerge Einflüsse die Tumorprogression. Stress erhöhte gleichzeitig auch die Kapillardichte im Tumor und die Expression des VEGF, was beides durch Antagonisten des β-adrenergen Rezeptors blockiert werden konnte (Lee et al. 2009). Gerade die Befunde mit β-adrenerger Induktion des VEGF und der höheren Kapillardichte zeigen den möglichen Einfluss des sympathischen Nervensystems auf die tumorförderliche Neovaskularisation.

Bei bestimmten Tumoren des Menschen und im Tiermodell des Kolonkarzinoms in der Maus wirkt der Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor Sunitinib unter anderem durch eine Hemmung der Neovaskularisation. Allerdings wurde im Tiermodell festgestellt, dass die antiangiogenetische Wirkung zum Teil verloren geht, wenn Tiere einem psychischen Stress ausgesetzt wurden. Dabei war die stressbedingte und β2-adrenerg vermittelte Induktion von VEGF ein Gegenspieler des Sunitinib, sodass eine verstärkte Neovaskularisation beobachtet wurde (Liu et al. 2015). Auch beim Pankreaskarzinom spielt die β2-adrenerg vermittelte und stressbedingte Neovaskularisation eine wichtige Rolle (Partecke et al. 2016).

Zum Teil sind die prognostisch ungünstigen Wirkungen der Katecholamine auch direkt an der Tumorzelle oder an stromalen Zellen zu beobachten, sodass die Effekte auf das Immunsystem mit NK-Zellen, zytotoxischen T-Lymphozyten, Makrophagen, dendritischen Zellen u. a. nicht dazwischengeschaltet sind. Diese direkten β-adrenergen Effekte scheinen bei Pankreaskarzinom eine Bedeutung zu haben (Kim-Fuchs et al. 2014).

Seit geraumer Zeit wurde die Bedeutung des perioperativen Stresses mit einer starken Aktivierung der HPA-Achse und des sympathischen Nervensystems in den Blickpunkt der Untersuchungen gerückt (Ben-Eliyahu 2003; Ben-Eliyahu et al. 2007). Da gerade diese Periode mit einer enormen Erhöhung von endogenen Opioiden, Kortisol, Adrenalin und Noradrenalin einhergeht, wäre eine Förderung der Tumorprogression und -metastasierung denkbar. Neben diesen Stressfaktoren könnten aber auch der Ernährungszustand, die Gabe von Narkotika, eine eventuelle Hypothermie, Bluttransfusionen, Gewebeschäden und die Spiegel von Geschlechtshormonen eine Bedeutung durch eine Aktivierung der Stressachsen haben (Horowitz et al. 2015). Hieraus könnten sich zusätzliche Therapieoptionen ergeben, wie Blockade von β2-adrenergen Pfaden (wichtig: β1-adrenerge Pfade beeinflussen das Herz-Kreislauf-System, nicht so β2) und durch Katecholamine induzierbare Prostaglandine (Horowitz et al. 2015). Die vorliegenden präklinischen Studien lassen keinen Zweifel aufkommen, dass diese klinischen Studien mit modernem Design irgendwann durchgeführt werden müssen.

Neue epidemiologische Untersuchungen besonders aus Skandinavien zeigen Zusammenhänge zwischen stressvollen Lebensereignissen und später auftretenden Tumoren. So wurde dargestellt, dass bei Eltern nach Verlust eines Kindes 7–18 Jahre danach das Risiko zur Entstehung einer Tumorkrankheit leicht erhöht war (relatives Risiko [RR]: 1,18; 95 %-Vertrauensbereich [95 %-KI]: 1,01–1,37). Dazu könnte auch ein zunehmender Tabakkonsum beitragen, denn das Risiko war besonders bei rauchenden Müttern erhöht (RR: 1,65; 95 %-KI: 1,05–2,59) (Li et al. 2002).

Die gleiche dänische Arbeitsgruppe untersuchte, ob das Mitwirken im Widerstand gegen die nationalsozialistische Besatzung und die Deportation in deutsche Konzentrationslager (KZ) ein Risikofaktor für das Tumorauftreten war (Olsen et al. 2015). Dazu wurden 1322 ehemalige dänische männliche Kriegsgefangene eingeschlossen, die ein deutsches KZ überlebt hatten. Diese Personen hatten im Vergleich zu Kontrollen ein leicht erhöhtes Risiko, einen Tumor zu entwickeln (RR: 1,16; 95 %-KI: 1,06–1,27). Besonders vom Rauchen und vom Alkohol abhängige Tumoren traten häufiger auf (RR: 1,31; 95 %-KI: 1,15–1,49). Die entsprechende Tumormortalität folgte diesen Zahlen (Olsen et al. 2015).

In einer weiteren Studie dieser Arbeitsgruppe konnte kein Zusammenhang zwischen langjährigem Arbeitsstress und Tumorentstehung nach einer mittleren 13-jähriger Beobachtungszeit gefunden werden (galt für alle Tumoren und für spezifische Tumorentitäten) (Vesterlund et al. 2017). Hier mag die Beobachtungszeit eventuell zu kurz gewesen sein.

Eine weitere skandinavische Studie untersuchte 371.673 Eltern, bei denen eine Krebserkrankung zwischen 1973 und 2014 diagnostiziert wurde und die nach der Tumordiagnose ein Kind durch Krankheit oder Unglück verloren. Der Tod des Kindes war mit einem höheren Sterberisiko verknüpft (RR: 1,27; 95 %-KI: 1,17–1,39), wobei diese Aussage nur bei langjähriger Beobachtung zu erkennen war (Wang et al. 2020).

Eine Studie an 54.710 Frauen zeigte bei jenen mit einer posttraumatischen Belastungsstörung ein zweifach höheres Risiko für ein Ovarialkarzinom (Roberts et al. 2019). Diese Untersuchungen zeigen einen eindeutigen Zusammenhang zwischen vorausgegangenem Stressereignis und späterer Tumorkrankheit.