Chronisch infektiöse Darmkrankheiten

Der Morbus Whipple (siehe auch Kap. „Tropheryma-whipplei-bedingte Erkrankungen“) ist eine sehr seltene Erkrankung, die durch das in der Umwelt ubiquitär vorkommende intrazelluläre Bakterium Tropheryma whipplei hervorgerufen wird. Die jährliche Inzidenz des M. Whipple in Mitteleuropa wird auf eine bis sechs Erkrankungen pro 10 Mio. Einwohner geschätzt, in erster Linie sind Männer zwischen 40 und 60 Jahren betroffen. Die Erkrankung wird heute als seltene Multisystemkrankheit verstanden. Wichtige Leitsymptome sind Gewichtsverlust, Diarrhoe, Arthralgien und unspezifische abdominelle Beschwerden. Der M. Whipple verläuft typischerweise über viele Monate bis Jahre. Im fortgeschrittenen Stadium sind schwere Mangelernährung sowie kardiologische (Myokardinsuffizienz mit Hypotonie) und neurologische (z. B. zerebrale Krampfanfälle) Symptome häufig.

Laborchemisch imponiert eine Anämie, häufig verbunden mit Eisen-, Folsäure- und Vitamin-B₁₂-Mangel. Bildgebend (Ultraschall, Computertomografie, Magnetresonanztomografie) können vergrößerte mesenteriale oder retroperitoneale Lymphknoten nachgewiesen werden. Die Diagnose wird über die histologische Untersuchung von PAS-gefärbten Dünndarmbiopsien (Abb. 1) und den molekulargenetischen Direktnachweis von Tropheryma whippeli mittels spezifischer In-situ-PCR gestellt.

Die Therapie erfolgt antibiotisch. Als Behandlung der ersten Wahl gilt die Gabe eines liquorgängigen Breitspektrumantibiotikums (z. B. Ceftriaxon 1× 2 g i. v., alternativ Meropenem 3× 1 g i. v.) über zwei Wochen mit daran anschließender Erhaltungstherapie bzw. Rezidivprophylaxe mit Cotrimoxazol 2× 960 mg p. o. oder einem Tetracyclin (z. B. Doxycyclin 2× 100 mg p. o., in Kombination mit Hydroxychloroquin 3× 200 mg p. o.) über zwölf Monate. Auch kürzere Therapieschemata mit Aminopenicillinen (z. B. Amoxicillin 3× 1 g p. o.) oder Tetracyclinen waren in kleineren Fallserien wirksam, werden jedoch nicht allgemein empfohlen. Der Therapieerfolg sollte durch Kontrollendoskopien überwacht werden. Jedoch gibt es immer wieder Patienten mit M. Whipple, die auf die antibiotische Therapie ungenügend ansprechen und wiederkehrende Krankheitsschübe erleiden. Diese Patienten weisen häufig einen ausgeprägten Befall des ZNS auf und zeigen einen ungünstigen klinischen Verlauf, der nicht selten letal endet. Eine erfolgreiche supportive Immuntherapie mit Interferon-γ wurde in Fallberichten publiziert. Patienten mit ausgeprägtem ZNS-Befall oder langanhaltendem Fieber trotz Antibiotikatherapie profitieren darüber hinaus von einer begleitenden Kortikosteroidtherapie.

Eine Tuberkulose des Gastrointestinaltraktes tritt meist in den sog. Entwicklungsländern auf und wird auf die Aufnahme mykobakterienhaltiger Nahrungsmittel (z. B. Rohmilch oder ungenügend gegartes Fleisch) zurückgeführt. In den Industrienationen wird die Darmtuberkulose vor allem bei Migranten (meist aus Subsahara-Afrika, Indien oder Südostasien) gesehen, aber auch bei HIV-positiven Patienten mit fortgeschrittenem zellulären Immundefekt. Die Krankheit kann sich primär im Dünndarm (meist im terminalen Ileum), sehr viel seltener im Dickdarm, manifestieren oder dort sekundär nach einem Lungenbefall auftreten. Typische Symptome sind Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust, abdominelle Schmerzen, Diarrhoe und Appetitlosigkeit. Begleitend ist fast immer eine mesenteriale Lymphadenopathie vorhanden. Eine peritoneale Aussaat mit Entwicklung eines akuten Abdomens ist möglich.

Diagnostisch entscheidend ist neben bildgebenden Verfahren (Ultraschall, Computertomografie, Magnetresonanztomografie) die Endoskopie (evtl. auch Laparoskopie) mit typischer Histologie (Abb. 2) und kulturellem und/oder molekulargenetischem Erregernachweis. Indirekte Testverfahren wie spezifischer Interferon-Gamma-Release-Assay (IGRA) oder der kaum noch gebräuchliche Tuberkulinhauttest nach Mendel-Mantoux sind nicht beweisend für das Vorliegen einer aktiven Tuberkulose. Wichtig ist eine differenzialdiagnostische Abgrenzung zum Morbus Crohn, intestinalen Tumoren sowie zum Kolonamöbom.

Nach den derzeit existierenden Leitlinien sollte die Therapie einer unkomplizierten Darmtuberkulose bei Nachweis von Mykobakterien des MTB-Komplexes aus einer Vierfachkombination von Rifampicin (1× 600 mg p. o.), Isoniazid (1× 300 mg p. o.), Ethambutol (1× 1500–2000 mg p. o.) und Pyrazinamid (1× 2000–2500 mg p. o.) bestehen und zunächst für zwei Monate durchgeführt werden. Anschließend wird die Behandlung für weitere vier Monate mit Isoniazid und Rifampicin fortgesetzt. Mögliche Resistenzen sind gerade bei Migranten zu beachten und erfordern ggf. eine Therapieumstellung auf Reservepräparate wie Fluorchinolone (Levofloxacin oder Moxifloxacin), Bedaquilin, Linezolid, Clofazimin oder Terizidon. Die Behandlung einer multiresistenten Tuberkulose („multidrug-resistant tuberculosis“, MDR-TB) erfordert aussagekräftige mikrobiologische Resistenzbestimmungen und basiert auf der Einnahme mehrerer Medikamente gleichzeitig über einen Zeitraum von mindestens 18 Monaten. Sie sollte nach der aktuellen deutschen S2k-Leitlinie aus mindestens vier Substanzen mit nachgewiesener Wirksamkeit bestehen. Konkret wird primär eine Kombination aus allen drei Medikamenten der WHO-Gruppe A (Bedaquilin + Levofloxacin oder Moxifloxacin + Linezolid) und mindestens einem Medikament der WHO-Gruppe B (Clofazimin, Terizidon) empfohlen. Der Behandlungserfolg bei Vorliegen einer MDR-Tuberkulose ist deutlich schlechter als bei der Therapie einer unkomplizierten Tuberkulose.

Der seltenere Darmbefall durch atypische Mykobakterien (z. B. durch Mycobacterium avium-intracellulare bei HIV-positiven Patienten) erfordert andere Therapieschemata mit Kombination von Makrolidantibiotika, Ethambutol und Rifabutin.

Das Zytomegalievirus (CMV, HHV-5) gehört zur Gruppe der Herpesviren und führt normalerweise zu einer latenten, inapparenten Infektion. Bei Immunsuppression kann es aber zur Reaktivierung und Auftreten einer CMV-Kolitis kommen (Abb. 3 und 4). Betroffen sind in erster Linie immunsupprimierte Empfänger von soliden Organtransplantaten und Patienten nach Knochenmarks- oder Stammzelltransplantation, HIV-Patienten mit fortgeschrittenem zellulärem Immundefekt und in zunehmendem Maße offensichtlich auch Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen unter immunsuppressiver Therapie. Leitsymptome sind blutige Durchfälle, abdominelle Schmerzen, Gewichtsverlust und Fieber. Endoskopisch zeigen sich scharf abgegrenzte Schleimhautulzerationen („wie ausgestanzt“).

Die Diagnose wird endoskopisch über gezielte Biopsien mit typischer Histologie (Nachweis sog. Eulenaugenzellen) und molekulargenetischem Direktnachweis von CMV in Epithelzellen mittels spezifischer In-situ-PCR gestellt. Virämische Verläufe lassen sich über den CMV-Nachweis mittels PCR oder pp65-Antigentest im Blut detektieren.

Die Therapie erfolgt primär mit Ganciclovir in einer Dosierung von 2× 5 mg/kg KG i. v. über mindestens 14 Tage. Aussagekräftige vergleichende klinische Daten zur oralen Therapie mit Valganciclovir (2× 450 mg p. o. über mindestens 21 Tage) liegen leider nicht vor. Als Ausweichsubstanz z. B. bei Ganciclovirresistenz steht das mit höherer Toxizität behaftete Foscarnet in einer Dosierung von 2× 90 mg/kg KG i. v. zur Verfügung. Die Therapie sollte mindestens bis zum Verschwinden einer CMV-Virämie – gemessen mittels CMV-PCR im Plasma – durchgeführt werden. Die Therapiebedürftigkeit einer CMV-Kolitis wird bislang uneinheitlich gehandhabt, gerade wenn nicht virämische Verläufe vorliegen.

Humane Immundefizienzviren (HIV) befallen in der Darmschleimhaut CD4-positive Lymphozyten (T-Helferzellen) und Makrophagen. Die dadurch hervorgerufenen Störungen im spezialisierten Immunsystem des Gastrointestinaltrakts können zur Ausbreitung sonst eher harmloser, opportunistischer Durchfallerreger wie z. B. dem Protozoon Cryptosporidium parvum oder Mikrosporidien wie Enterocytozoon bieneusii und Encephalitozoon intestinalis führen. Eine Infektion mit diesen Erregern kann im Stadium AIDS unbehandelt tödlich verlaufen.

Neben opportunistischen Infektionen kann es im Rahmen der HIV-Infektion schon sehr früh zu Veränderungen im Aufbau der für die Resorption von Nahrungsbestandteilen verantwortlichen Dünndarmschleimhaut kommen. Klinisch zeigt sich eine meist ausgeprägte Durchfallsymptomatik. Mikroskopisch imponiert eine funktionell bedeutsame Zottenatrophie. Diese Beobachtungen führten bereits Ende der 1980er-Jahre zur Prägung des Begriffs der HIV-Enteropathie und erklären unter anderem den schlechten Ernährungszustand von HIV-Patienten mit fortgeschrittenem Immundefekt. Die Diagnose einer HIV-Enteropathie wird in erster Linie klinisch gestellt.

Seit Mitte der 1990er-Jahre konnte durch die Kombination von mehreren gegen HIV gerichteten Medikamenten mit unterschiedlichen Wirkmechanismen (sog. hoch-aktive antiretrovirale Therapie, HAART oder ART) ein entscheidender Fortschritt in der Behandlung der HIV-Infektion erzielt werden. Die Therapie führt durch anhaltende Suppression der Vermehrung von HIV auch im Gastrointestinaltrakt zu einer Regeneration des intestinalen Immunsystems und zu einer weitgehenden Wiederherstellung des Aufbaus und der Funktion der Dünndarmschleimhaut. Die medikamentös erzielte Immunrekonstitution bewirkt ferner eine Ausheilung von vorher nicht therapierbaren chronischen Darminfektionen, wie z. B. Kryptosporidiose, sodass die ART hier als primäre Therapie angesehen werden kann. Allerdings können eine Reihe von im Rahmen der ART eingesetzten Substanzen, insbesondere ältere, heute kaum noch gebräuchliche Medikamente aus der Gruppe der Proteaseinhibitoren (z. B. Lopinavir), als typische Nebenwirkung selbst eine milde chronische Diarrhoe hervorrufen.

Cryptosporidium hominis und Cryptosporidium parvum sind die häufigsten Erreger der humanen Kryptosporidiose, einer Erkrankung, die bis zu 7 % der akuten Diarrhoen verursacht. Klinisch zeigt sich die Kryptosporidiose bei immunkompetenten Patienten als selbstlimitierender, mit Übelkeit und Bauchschmerzen einhergehender wässriger Durchfall. Vor allem Kinder und ältere Menschen sind betroffen. Bei immunkomprimierten Patienten allerdings kann eine Cryptosporidium-Infektion zu lebensbedrohlichen und chronischen Verläufen führen. Wie bei der Giardiasis/Lambliasis scheint bereits die Aufnahme von zehn Oozysten für eine Infektion ausreichend zu sein. Die Infektion erfolgt in der Regel über verunreinigtes Trinkwasser.

Die erregerspezifische Therapie der Kryptosporidiose ist schwierig. In den bislang vorliegenden Studien wurde eine fehlende Evidenz für die medikamentöse Behandlung der Kryptosporidiose bei Immunsupprimierten festgestellt. Bei immunkompetenten Patienten konnte Nitaxozanid erfolgreich eingesetzt werden. Die Kombinationstherapie mit Paromomycin und Azithromycin führte bei AIDS-Patienten zu einer klinischen Verbesserung und einer deutlichen Verringerung der Oozystenausscheidung. Eine Kombinationstherapie mit Nitazoxanid und einem Fluorchinolon führte bei Nierentransplantatierten zu einer effektiveren klinischen Reaktion und Zystenbeseitigung als eine Nitazoxanid-Monotherapie. Mehrere Kombinationstherapien – bestehend aus Nitazoxanid, Azithromycin oder Spiramycin und Paromomycin – wurden als erfolgreich bei der Behandlung der Kryptosporidiose bei Organtransplantierten beschrieben, obwohl es keine Belege für diese Ansätze in größeren randomisierten Studien gibt.

Als Mikrosporidiose werden opportunistische Infektionen mit den intrazellulären Erregern Enterocytozoon bieneusii (bei HIV-Infizierten > 80 % der Fälle) und seltener Encephalitozoon intestinalis bezeichnet. Sie treten in erster Linie bei Vorliegen eines fortgeschrittenen zellulären Immundefekts mit CD4-Zellzahl < 50/μl auf. Die Übertragung erfolgt ebenfalls über verunreinigtes Wasser und Lebensmittel. Enterocytozoon bieneusi kann prinzipiell mit dem in Deutschland nicht zugelassenen Fumagillin behandelt werden. Die Therapie ist mit relativ hohen Hämatotoxizitätsraten behaftet und erfordert eine Dosierung von täglich 3× 20 mg p. o. über zwei Wochen. Infektionen durch Encephalitozoon intestinalis sprechen auf die Gabe von Albendazol in einer Dosierung von 2× 400 mg über mindestens drei Wochen an.

Cystoisospora belli und Cyclospora cayetanensis können bei Immunkompetenten flüchtige Durchfallerkrankungen ohne spezielle Therapiebedürftigkeit hervorrufen. Die Infektion erfolgt über kontaminiertes Wasser oder Lebensmittel bzw. als Schmierinfektion. Bei Vorliegen einer Immunsuppression, insbesondere HIV-Infektion mit fortgeschrittenem zellulärem Immundefekt, können Cystoisospora belli und Cyclospora cayetanensis selten zu einem Kryptosporidiose-ähnlichen Krankheitsbild mit chronischer Diarrhoe und Malabsorption führen. Genaue Zahlen zur Inzidenz sind nicht verfügbar. Diagnostisch müssen spezielle Färbungen oder PCR-Verfahren eingesetzt werden, unter Verwendung von Stuhlanreicherungsverfahren oder Dünndarmbiopsien. Die Cystoisosporiasis kann mit einer milden Bluteosinophilie einhergehen.

Therapeutisch wirksam bei Cystoisosporiasis wie auch Cyclosporiasis ist Cotrimoxazol in einer Dosierung von 4× 960 mg (bei Immunsupprimierten) für mindestens 7–10 Tage. Vermutlich profitieren die Patienten von einer längeren Therapiedauer, um Rezidive zu vermeiden. Eine längerfristige, niedriger dosierte Suppressionsbehandlung bzw. Rezidivprophylaxe kann bei Vorliegen eines fortgeschrittenen zellulären Immundefekts erforderlich sein (z. B. 960 mg Cotrimoxazol 3×/Woche).

Zu Giardiasis/Lambliasis siehe Kap. „Giardia lamblia“ und zur Amöbiasis siehe Kap. „Amöbiasis“. Als seltene Importinfektion aus den Tropen und Subtropen gilt die chronische Strongyloidiasis (intestinale Infektion mit Strongyloides stercoralis). Bei Migranten aus tropischen Regionen, insbesondere Subsahara-Afrika, ist ferner die chronische intestinale Schistosomisias (intestinale Infektion mit Schistosoma mansoni). differenzialdiagnostisch zu berücksichtigen.