Zanubrutinib – hochwirksame CLL-Therapie bei guter kardialer Verträglichkeit

Zanubrutinib von BeiGene ist ein selektiver Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), der bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) hohe Wirkpotenz mit guter (kardialer) Verträglichkeit verbindet. In randomisierten Studien war Zanubrutinib Standardtherapien gegen rezidivierte/refraktäre (r/r) CLL bzw. primär unbehandelte CLL überlegen. >>Mehr zum Galenus-von-Pergamon-Preis Zanubrutinib hemmt die Bruton-Tyrosinkinase und somit die Signalweiterleitung zu den Downstream-Targets ERK, AKT und PLCγ2. Dies sorgt für veränderte Genexpression und verringert Proliferation und Überleben der Zielzellen. BeiGene × Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist mit einer Inzidenz von ca. 5/100.000 Personen eine der häufigsten Leukämien in Europa. Kennzeichnend ist eine langsame, unkontrollierte Vermehrung nicht funktioneller B-Lymphozyten in Knochenmark, Blut, Lymphknoten und Milz, die zunehmend die normale Blutbildung verdrängt. Überwiegend manifestiert sich die CLL im fortgeschrittenen Alter. Je nach Stadium liegt die mediane Überlebensdauer zwischen mehr als zehn (Binet A) und zwei bis drei Jahren (Binet C). Selektiv und nebenwirkungsarm Die Chemoimmuntherapie verbesserte den Therapieerfolg bei CLL, aber die BTK-Inhibitoren (BTKI) revolutionierten die Behandlung. Der erste BTKI, Ibrutinib, ist jedoch (wahrscheinlich aufgrund einer Off-Target-Kinaseinhibition) mit erheblichen Nebenwirkungen verknüpft, wie z. B. Blutungen, Vorhofflimmern, ventrikulären Arrhythmien oder Hypertonie. Zanubrutinib zeichnet sich durch eine höhere Selektivität und eine daher geringere Off-Target-Kinaseaktivität aus. Zudem bewirkt der BTKI der nächsten Generation eine nahezu vollständige Besetzung des BTK-Rezeptors auf mononukleären Zellen im Blut bzw. in Lymphknoten. Diese Eigenschaften können erklären, weshalb Zanubrutinib eine hohe Effektivität mit einem günstigeren (insbesondere kardialen) Risikoprofil verbindet. Zulassungserweiterung für CLL Zanubrutinib wurde im November 2022 im Rahmen einer Zulassungserweiterung zur CLL-Monotherapie zugelassen. Zuvor war Zanubrutinib bereits zur Behandlung des Morbus Waldenström (seit November 2021) bzw. des Marginalzonenlymphoms (seit Oktober 2022) indiziert. Grundlage der Zulassung von Zanubrutinib bei CLL sind die randomisierten Phase-III-Studien ALPINE (Zanubrutinib vs. Ibrutinib bei r/r CLL) und SEQUOIA (Zanubrutinib vs. Bendamustin plus Rituximab bei nicht vorbehandelter CLL). Für die Indikation CLL hat der Gemeinsame Bundesausschuss einen Zusatznutzen über alle Therapielinien bestätigt. Wirksamer als Ibrutinib In der ALPINE-Studie wurden 652 Patientinnen und Patienten mit r/r CLL täglich entweder mit 320 mg Zanubrutinib (empfohlene Tagesdosis) oder 420 mg Ibrutinib bis zum Auftreten von Progression oder intolerabler Toxizität behandelt [1, 2]. Als primärer Endpunkt wurde die Gesamtansprechrate nach Einschätzung der Prüfärztinnen und -ärzte (ORR) untersucht. Die prädefinierte Interimsanalyse nach einem medianen Follow-up von 15,3 Monaten ergab in der Zanubrutinib-Gruppe eine signifikant höhere ORR als in der Ibrutinib-Gruppe (78,3 Prozent vs. 62,5 Prozent; p < 0,001). Die höhere ORR wurde in allen prädefinierten Subgruppen beobachtet, so auch bei Patientinnen und Patienten mit del(17p)/TP53-Mutation (80,5 Prozent vs. 50,0 Prozent) oder del(11q) (83,6 Prozent vs. 69,1 Prozent). Die finale Analyse nach median 29,6 Monaten ergab zudem eine signifikant erhöhte Rate des Prüfarzt-basierten progressionsfreien Überlebens (PFS; 78,4 Prozent vs. 65,9 Prozent; p = 0,002). Bezüglich der kardialen Sicherheit zeigten sich in der Zanubrutinib-Gruppe Vorteile, wie z. B. eine niedrigere Rate von Vorhofflimmern/-flattern (5,2 Prozent vs. 13,3 Prozent). Zudem gab es unter Zanubrutinib keine Todesfälle infolge kardialer Ereignisse, während unter Ibrutinib sechs solcher Fälle vorkamen. Deutliche Verlängerung des PFS Zanubrutinib wurde darüber hinaus in der SEQUOIA-Studie bei 590 Patientinnen und Patienten mit unbehandelter CLL klinisch geprüft. Die Teilnehmenden erfüllten nach Kriterien des International Workshop on CLL mindestens eine Therapieindikation und waren ≥ 65 Jahre alt oder ≥ 18 Jahre alt mit Komorbiditäten [3]. 479 Patientinnen und Patienten ohne del(17p13.1) erhielten randomisiert 2 × 160 mg Zanubrutinib oder Bendamustin plus Rituximab (BR-Gruppe). Primärer Endpunkt war das PFS. Wirksamkeit und Verträglichkeit von Zanubrutinib in der Kohorte der Patientinnen und Patienten mit del(17p13.1) wurden separat untersucht. Das mediane PFS war zum Zeitpunkt des Datenschnitts nach 26,2 Monaten Follow-up in keiner Studiengruppe erreicht. Die Behandlung mit Zanubrutinib war jedoch der mit BR signifikant überlegen (Hazard Ratio 0,42; 95%-Konfidenzintervall 0,28–0,63; p < 0,0001). Nach 24 Monaten hatten in der Zanubrutinib-Gruppe 85,5 Prozent und in der BR-Gruppe 69,5 Prozent der Patientinnen und Patienten progressionsfrei überlebt. Die ORR betrug 94,6 Prozent unter Zanubrutinib vs. 85,3 Prozent unter BR. Nebenwirkungen der Schweregrade ≥ 3 ereigneten sich bei 37 Prozent in der Verumgruppe und bei 50 Prozent in der BR-Gruppe. Am häufigsten waren Neutropenie (elf Prozent vs. 51 Prozent). Vorhofflimmern wurde bei jeweils drei Prozent der Patientinnen und Patienten beider Gruppen beobachtet. (spg) Zanubrutinib hemmt selektiv die Bruton-Tyrosinkinase Zanubrutinib inhibiert selektiv die Bruton-Tyrosinkinase (BTK), die bei der Signaltransduktion über den B-Zell-Rezeptor und über Zytokinrezeptoren eine entscheidende Rolle spielt. In B-Zellen führt die Signalübertragung über die BTK zur Aktivierung von Signalwegen, die für Proliferation, Migration, Chemotaxis, Adhäsion und Zellüberleben notwendig sind. Zanubrutinib bindet kovalent an einen Cysteinrest im aktiven Zentrum der BTK und hemmt dadurch ihre Aktivität. Bei Patientinnen und Patienten mit B-Zell-Malignomen führte Zanubrutinib in einer Tagesdosis von 320 mg zu einer sehr hohen BTK-Rezeptorbelegung. In peripheren mononukleären Blutzellen betrug der mediane Steady State der BTK-Rezeptorbelegung über 24 Stunden ca. 100 Prozent, in Lymphknoten 94–100 Prozent. Chinesisch-amerikanischer Krebsspezialist, der bezahlbare Innovationen verspricht Branche: Das 2010 gegründete, chinesisch-amerikanische Biotechunternehmen BeiGene hat sich zum Ziel gesetzt, „bezahlbare“ Krebsmedikamente zu entwickeln. Unternehmenszentralen befinden sich in Peking, China, und Cambridge, USA. Das europäische Geschäft wird von Basel, Schweiz, aus koordiniert. Seit 2020 unterhält der Konzern auch eine deutsche Landesgesellschaft in München. Namhafte Kooperationspartner waren oder sind unter anderem Celgene und Novartis. 2016 erfolgte der Börsengang in New York (NASDAQ). Der US-Konzern Amgen ist seit 2019 mit rund 20 Prozent der Anteile Großaktionär, etliche Produkte Amgens werden von BeiGene in Lizenz vermarktet. Weltweit sind für BeiGene rund 9.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter tätig. Umsatz und Gewinn: 2022 wurden mit Produktverkäufen 1,3 Milliarden Dollar und mit F&E-Dienstleistungen zusätzliche 161 Millionen Dollar eingenommen. Nach Steuern wies BeiGene rund zwei Milliarden Dollar Verlust aus. F&E-Ausgaben: Für Produktentwicklungen wurden zuletzt 1,6 Milliarden Dollar aufgewendet – wie im Vorjahr deutlich mehr als der Gesamtumsatz. Pipeline: BeiGene hat derzeit zu 15 Wirkstoffen 39 klinische Entwicklungsprojekte (Phasen I–III) aufgesetzt. Als wichtige Pipeline-Assets gelten neben Zanubrutinib der PD-L1-Inhibitor Tislelizumab (in Allianz mit Novartis), der PARP-Inhibitor Pamiparib sowie der TIGIT-Antikörper Ociperlimab (gleichfalls mit Novartis). In Phase III wird aktuell an mehreren Indikationserweiterungen für Zanubrutinib gearbeitet. Zudem wird Tislelizumab in mehreren Phase-III-Versuchen als Mono- und Kombitherapie bei verschiedenen Tumorarten geprüft sowie Ociperlimab bei nichtkleinzelligem Lungenkarzinom. (cw) Quelle: ÄrzteZeitung

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