Sekundäres Raynaud-Phänomen

An orientierender Labordiagnostik sind Blutbild mit Differenzialblutbild, Gesamteiweiß mit Serumeiweißelektrophorese, C-reaktives Protein und Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit sowie das TSH gute Screeninginstrumente (Belch et al. 2017).

Die weiterführende Labordiagnostik bei Verdacht auf/zum Ausschluss einer Kollagenose sollte um eine immunologische Diagnostik auf antinukleäre Antikörper (ANA) im Immunfluoreszenztest (IFT) ausgedehnt werden (Belch et al. 2017). Diese Untersuchung dient als Screeningtest für das mögliche Vorliegen oder die Identifikation einer erhöhten Gefährdung für die Entwicklung einer Kollagenose. In einer prospektiven Studie an 1039 Patienten entwickelten nur 2 % der Patienten mit RP und negativen ANA im Verlauf eine rheumatische Erkrankung (Landry et al. 1996).

Im Fall erhöhter ANA im IFT sollte die Diagnostik erweitert werden auf Antikörper gegen extrahierbare nukleäre Antigene (ENA) und Doppelstrang-Nukleinsäuren (DNS). Eine homogene Fluoreszenz im ANA-IFT und ein gleichzeitiger Nachweis von ds-DNS-Antikörpern sprechen für einen systemischen Lupus erythematodes (SLE), Antitopoisomerase-Antikörper für eine diffuse Form der systemischen Sklerose (SSc), Anti-Zentromer-Antikörper für eine limitierte Form der SSc, Anti-Ro- oder -La-Antikörper für einen SLE oder ein Sjögren-Syndrom (SjS) (Kallenberg et al. 1988, S. 47, 634–41; Luggen 1995). Zu bedenken ist aber auch hier die nur moderate Spezifität auch dieser Untersuchungen, die Diagnose sollte nur im klinischen Kontext, möglichst vom Facharzt und nicht alleinig aufgrund der Laborbefunde gestellt werden. Diese sind für sich genommen nur eine Orientierung, welche klinische Symptomatik möglich sein könnte.

Antisynthetase-Antikörper zeigen oft eine zytoplasmatische Fluoreszenz, fallen dem erfahrenen Untersucher aber im ANA-IFT bereits auf. Antisynthetase-Antikörper (insbesondere Jo1-Antikörper) sind daher oft in ENA-Blots bereits enthalten.

Bei Hinweisen auf eine Gerinnungsaktivierung oder (Mikro-)Embolien sind Antiphospholipid-Antikörper (ß2-Glykoprotein- und Cardiolipin-Antikörper) und das Lupus-Antikoagulanz eine weitere sinnvolle Ergänzung (s. Kap. „Antiphospholipid Antikörper-Syndrom“).

An apparativer Diagnostik sind je nach Ausprägung die Bildgebung der großen Gefäße oder die Kapillarmikroskopie einzuplanen. Insbesondere bei älteren Menschen ist früh ein Tumorscreening auf den Weg zu bringen, da mit einer paraneoplastischen Mimikry von Kollagenosesymptomen, einer hohen Koinzidenz von Tumoren mit bestimmten Kollagenosen wie der Dermatomyositis (DM) und auch einem direkten tumorassoziierten sekundären RP zu rechnen ist (Klein-Weigel 2012).

Da die Wertung der Klinik und der Antikörperbefunde einiger Erfahrung bedarf, die Erkrankungen aber recht selten sind, wird bei Verdacht auf eine entzündlich-rheumatische Erkrankung/Kollagenose die frühzeitige Hinzuziehung eines Rheumatologen empfohlen.

Bei einem neuen RP und in der Verlaufskontrolle bei Verschlechterung der Symptomatik sollte eine Kapillarmikroskopie des Nagelfalz durchgeführt werden (Belch et al. 2017).

Trotz der Vielfalt morphologischer Varianten bei Gesunden lassen sich ein „Normalbefund“ und ein „pathologischer Befund“ klar trennen (Interobserver-Übereinstimmung für „Normalbefund“ 0,95–0,98) (Sander et al. 2010a, b; Klein-Weigel et al. 2016). Eine Dichte von über 7 Kapillaren/mm Nagelfalz sowie haarnadelförmige und/oder torquierte Kapillaren mit schmalem Scheitel von über 95 % sprechen gegen das Vorliegen einer manifesten Kollagenose als Ursache eines RP.

Darüber hinaus können typische Befundmuster identifiziert werden, die mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Zuordnung zur systemischen Sklerose erlauben, auch wenn diese klinisch noch nicht offensichtlich ist. Die Interobserver-Übereinstimmung der Kapillarmikroskopie für die Diagnose einer systemischen Sklerose liegt bei 0,90–0,96 (Maricq et al. 1982; Cutolo et al. 2013; Smith et al. 2020; Klein-Weigel et al. 2016). Das häufig noch verwendete Dermatoskop hat aufgrund der geringeren Vergrößerung eine geringere Sensitivität für die Detektion von Kollagenose als die Kapillarmikroskopie (60,2 % vs. 81,6 %). Sind aber Veränderungen bereits mit dem Dermatoskop sichtbar, ist eine Kollagenose hoch wahrscheinlich (Spezifität 92,5 %) (Dinsdale et al. 2018).

Die Kapillarmikroskopie wird von der Mehrheit der weltweit befragten Rheumatologen zur Differenzierung des RP regelmäßig benutzt (Ingegnoli et al. 2010). Wenn auch solche Erhebungen für die Gefäßmedizin nicht vorliegen, sollte auf Basis der vorgenannten Belege zum diagnostischen Stellenwert der Kapillarmikroskopie in Kombination mit der ANA-Diagnostik diese regelhaft in der Erstabklärung eines RP zum Einsatz kommen.

Es existieren bisher keine evidenzbasierten Empfehlungen zur Notwendigkeit und den Zeitintervallen der Kontrolluntersuchungen, wenn bei der ersten Untersuchung keine Grunderkrankung gesichert werden konnte. Vor dem Hintergrund limitierter gefäßmedizinischer und rheumatologischer Ressourcen erscheinen Nachuntersuchungen in 2- bis 3-jährigen Abständen bei dringendem Verdacht auf ein sekundäres RP aufgrund von Nachweis spezifischer antinukleärer Antikörper (ANA) oder suspekter kapillarmikroskopischer Veränderungen bei ansonsten asymptomatischen Patienten sinnvoll. Patienten mit wahrscheinlich primärem RP (junge asthenische Frauen, familiäres Auftreten, kein Nachweis von ANA oder kapillarmikroskopischen Auffälligkeiten) benötigen bei stabilem Verlauf keine weiteren elektiven Kontrollen. Alle Patienten sollten informiert werden, dass sie bei Verschlimmerung des RP, Auftreten von Hand-/Fingerödemen oder Hautläsionen Kontakt mit dem Facharzt aufnehmen sollten.

Die RA ist nur gering mit dem RP assoziiert, aber sie ist die häufigste entzündlich-rheumatische Erkrankung. Typisch sind persistierende symmetrische Gelenkschwellungen der Hand- und Fingergelenke unter Aussparung der Endgelenke (Abb. 2). Insbesondere in den Morgenstunden bestehen eine deutliche Gelenksteifigkeit und Kraftminderung. Serologisch zeigen sich, häufig aber nicht obligat, erhöhte Entzündungsparameter, der Nachweis von Rheumafaktoren und Antikörpern gegen zitrullinierte Polypeptide.

Das RP kann erstes Symptom der Erkrankung sein, aber auch im Verlauf nach Jahren auftreten. Das Risiko der Entwicklung eines sekundären RP ist bei langdauernder hoher Krankheitsaktivität höher und wird durch die Koinzidenz von Paraproteinen, Hypergammaglobulinämie und Kryoproteinen wie Kryoglobulinen begünstigt. Da die floride Arthritis der Fingergelenke die akrale Perfusion fördert, ist die Zunahme des RP nicht unbedingt Ausdruck der zunehmenden Krankheitsaktivität, sondern kann auch das Gegenteil bedeuten.

Der SLE ist die häufigste Kollagenose und häufig mit einem RP assoziiert. Typisch ist das Nebeneinander verschiedener Organbeteiligungen, die teils nur durch eine gezielte Diagnostik offensichtlich werden. Gleichzeitig können die Symptome auch bei anderen Erkrankungen auftreten, sind daher alleine betrachtet unspezifisch. Der klinische Verlauf kann sehr heterogen sein, sehr milde oder auch mit akut schwer lebensbedrohlicher Symptomatik. Ein RP bei SLE kann koinzident auftreten, aber auch durch eine Gerinnungsaktivierung mit akralen Thrombembolien im Rahmen eines Antiphospholipid-Antikörper-Syndroms oder eine Kleingefäßvaskulitis im Bereich der Akren (Abb. 3).

Die SSc ist eine seltenere Kollagenose, geht aber quasi immer mit einem RP einher, das der Erkrankung um Jahre vorauseilen kann. Über 90 % der betroffenen Patienten zeigen die Symptomatik (Hughes et al. 2020). Das Erkennen einer frühen systemischen Sklerose wird durch Beachtung der Red Flags „puffy fingers“, „early scleroderma pattern“ in der Nagelfalzkapillarmikroskopie und/oder positive ANA erleichtert (Matucci-Cerinic et al. 2009).

Nach dem Ödem kommt es im weiteren Verlauf zu einer Hautverdickung und Verhärtung, insbesondere an den Händen und im Gesicht. Häufig entwickelt sich früh ein Sodbrennen aufgrund einer Ösophagusmotilitätsstörung. Weitere Symptome sind Folgen der pulmonalen Fibrose, pulmonalarteriellen Hypertonie und kardialen Beteiligung.

Die akrale Perfusionsstörung ist durch eine Endotheldysfunktion, die luminale Obstruktion der Unterarm-, Hand- und Fingerarterien infolge Intimaverdickung sowie die Verhärtung der Haut mit steigendem Gewebedruck erklärt. Das führt zu einer häufig schweren Symptomatik und zu einem unzureichenden Ansprechen auf nur eine Therapie. Abb. 4a–g zeigen das klinische Spektrum bei der Erkrankung.

Auch das SjS geht, wie die anderen Kollagenosen, mit einem RP einher. Da die klinische Manifestation der frühen Verläufe oft mild und unspezifisch ist, wird der Verdacht meist durch den Nachweis hochtitriger ANA, Rheumafaktoren und einer Hypergammaglobulinämie gelenkt. Weitere Symptome sind die Trockenheit der Schleimhäute und der Nachweis der Infiltration des Drüsengewebes durch Lymphozyten.

Mischkollagenosen zeigen oft die Symptomatik eines SLE und einer SSc gleichzeitig und gehen häufig mit einem RP einher. In der Regel zeigen sie auch kapillarmirkoskopisch SSc-typische Veränderungen, sind aber serologisch von den anderen Kollagenosen differenzierbar.

Die DM zeigt oft Akroperfusionsstörungen, dann aber mit bleibenden Hautveränderungen wie den Gottron-Papeln (Abb. 5). In der Kapillarmikroskopie zeigen sich typischerweise auch Megakapillaren und Blutungen, was bei frühen Verläufen die Abgrenzung zur SSc erschweren kann. Außer bei den sehr seltenen amyositischen Verläufen sind Muskelschwäche, Schmerzen und eine sehr hohe Creatinkinase wegweisende Befunde. Das Auftreten als mögliche Paraneoplasie ist zu beachten.

Die Antisynthetase-Syndrome gehören zu den seltenen Kollagenosen mit Überlappen von Hautveränderungen (Mechanikerhände, Abb. 6), Lungenbeteiligung, Arthritis, Myositis und RP. Typisch sind  kappillarmikroskopisch SSc-ähnliche Veränderungen und Autoantikörper mit zytoplasmatischer Fluoreszenz (s. Abschn. 2.1).

Die Vaskulitiden werden unterteilt in Erkrankungen mit Befall großer, mittlerer und kleiner Gefäße.

Die Großgefäßvaskulitiden (Riesenzellarteriitis und Takayasu-Syndrom) können zu einer Stenosierung der Arteria subclavia und axillaris führen, oft symmetrisch und dann mit Pulsverlust. Trotzdem ist ein typisches, neu auftretendes RP bei diesen Vaskulitiden selten beschrieben.

Die Vaskulitis der mittelgroßen Gefäße kann auch die Arm-, Hand- und Fingerarterien betreffen, sich dann mit RP-Symptomatik, aber auch Zeichen der kritischen Finger- oder Zehenischämie manifestieren. Typischerweise befällt sie aber eher die Viszeralgefäße und geht mit deutlich erhöhten systemischen Entzündungsparametern einher, was die Abgrenzung zur Thrombangiitis obliterans erleichtert.

Die Vaskulitiden kleiner Gefäße können in die ANCA-assoziierten Vaskulitiden und die Vaskulitiden vom Immunkomplextyp differenziert werden. Erstere können bei Befall der Digitalarterien zu akralen Perfusionsstörungen führen, die dann oft akut und persistierend bis zur Nekrose auftreten und selten die typische Dynamik des RP zeigen. Die typische Immunkomplexvaskulitis ist die kryoglobulinämische Vaskulitis, die mit kälteabhängig verstärkter, akraler Perfusionsstörung einhergehen kann. Typisch ist die häufig akral betonte Purpura v. a. der Unterschenkel und die häufige Assoziation mit einer Neuritis.

Bei den Frostbeulen und der Kryofibrinogenämie kommt es zur anhaltenden, schmerzhaften, lividen Verfärbung durch Thrombosierung der Venolen (Trophische Störung bei Kryoproteinämie Abb. 7).

Die Spondyloarthritiden wie die Psoriasisarthritis oder Spondylitis ankylosans, aber auch die chronische Gichtarthropathie gehen typischerweise nicht mit einem RP einher. Sollte ein RP im Kontext einer dieser Erkrankungen neu auftreten, ist insbesondere auch an eine Arteriosklerose zu denken.

Für alle Patienten wird ein Schutz vor Kälte und Nässe empfohlen, der nicht nur die Akren umfassen sollte. Auch beim sekundären RP sollte an die bei primärem RP empfohlenen, nichtpharmakologischen Therapieansätze wie Entspannungsübungen und Biofeedback gedacht werden (Daniels et al. 2018; Flavahan et al. 2015) (Kap. „Primäres Raynaud Phänomen“).

Die Pharmakotherapie des sekundären RP ist wegen der oft schwereren Verläufe häufiger nötig als beim primären RP, insbesondere bei der SSc. Daher wurden die therapeutischen Ziele, insbesondere die Prophylaxe neuer digitaler Ulzerationen und das beschleunigte Abheilen digitaler Läsionen, in Studien getestet und Therapiestrategien entwickelt (Klein-Weigel 2012).

Symptomatisch können, durch Metaanalysen belegt, Kalziumantagonisten (v. a. retardiertes Nifedipin) eingesetzt werden (Rirash et al. 2017; Su et al. 2021). Beim SSc-assoziierten RP konnten zudem die Phosphodiesterase-V-Inhibitoren nach dem Ergebnis einer Metaanalyse eine signifikante Verbesserung des Raynaud-Condition-Score bewirken, die Effekte waren jedoch moderat ausgeprägt und eine Zulassung besteht nicht (Roustit et al. 2013). Aufgrund mehrerer positiver randomisierter Therapiestudien wurde die intravenöse Prostaglandintherapie zur Behandlung von Patienten mit SSc und digitalen Ulzera empfohlen (Kowal-Bielecka et al. 2017). Der Endothelin-1-Antagonist Bosentan reduziert bei Patienten mit digitalen Ulzera im Rahmen einer SSc die Rate neuer Ulzerationen, nicht aber die Schwere des RP oder die Abheilungsrate bereits bestehender digitaler Ulzera (RAPIDS-Studien). Ein genereller Nutzenbeleg einer medikamentösen antithrombotischen Therapie existiert nur für das primäre oder sekundäre Antiphospholipid-Syndrom. Der Einsatz eines Thrombozytenaggregationshemmers kann jedoch darüber hinaus bei schwerem sekundären RP oder digitalen Ulzera bei Nachweis von Hand- oder Fingerarterienverschlüssen mit digitaler Ischämie erwogen werden.