Ein Vergleich von 4 konvolutionalen neuronalen Netzen in der histopathologischen Diagnostik von Speicheldrüsenkarzinomen

Es wurden 118 histologische Schnitte von Tumorpräparaten von 68 Patienten verwendet, die im Zeitraum vom 01.01.2003 bis zum 31.12.2018 im Universitätsklinikum Freiburg in der Klinik der Hals‑, Nasen- und Ohrenheilkunde operiert und anschließend im Institut für Klinische Pathologie aufbereitet und diagnostiziert wurden. Pro Patient wurden ein bis zwei Hämatoxilin-Eosin-gefärbte histologische Schnittpräparate hochauflösend digitalisiert (Panoramic Scan 150, Fa. 3DHistech, Budapest, Ungarn).

Die digitalisierten histologischen Schnitte (virtuelle Schnitte, VS) wurden dann durch das Bildbearbeitungsprogramm QuPath [14] komplett durch gleichmäßige Rasterung in Einzelbilder unterteilt. Aus einem Schnitt gingen ungefähr 3500–7500 Einzelbilder hervor, insgesamt entstanden knapp 550.000 Einzelbilder mit einer Größe von 1000 × 1000 Pixel (entsprechend 230 × 230 µm).

Für diesen Versuchsaufbau wurden die knapp 550.000 Bilder erneut in die auf dem Bild vorkommenden 4 Gewebetypen sortiert: Hintergrund, Binde- und Stützgewebe, nichtneoplastisches Speicheldrüsengewebe und Speicheldrüsenkarzinomgewebe, wobei unter der letzten Kategorie die Entitäten adenoidzystisches Karzinom, Adenokarzinom („not otherwise specified“), Azinuszellkarzinom, Basalzellkarzinom, Mukoepidermoidkarzinom und das myoepitheliale Karzinom zusammengefasst wurden. Diese Unterteilung erfolgte manuell durch einen geschulten Arzt unter Supervision und Überprüfung durch einen langjährig tätigen Facharzt für Pathologie. Auf dem Bild mussten ≥ 90 % desjenigen Gewebetyps zu sehen sein, um in die entsprechende Kategorie sortiert zu werden. Es durften keine Färbe- oder Digitalisierungsfehler zu sehen sein. So entstanden 83.819 Einzelbilder in hoher Qualität. Diese sortierten Bilder wurden dann in einem Trainings‑, Validierungs- und Testlauf von den etablierten und mit ImageNet vortrainierten CNN Inception ResNet v2, Inception v3, ResNet152 und Xception in 4 verschiedenen Pixelgrößen (100 × 100; 250 × 250; 500 × 500; 1000 × 1000) verarbeitet. Die einzelnen Pixelgrößen wurden via Downscaling vor Verarbeitung durch die CNN erstellt. Der Trainings- und Validierungslauf bestand dabei aus jeweils 2000 Bildern pro Gruppe. Die Berechnungen wurden auf einem Alienware R8 PC (Dell, Round Rock, Texas, USA), Intel Core i9 9900, 64 GB RAM (Santa Clara, Kalifornien, USA) mit einer NVIDIA-GeForce-2080Ti-Grafikkarte (Nvidia, Santa Clara, Kalifornien, USA) mit 11 GB RAM durchgeführt (Abb. 1).

Wie erfolgreich die CNN die gestellte Aufgabe bewältigen, bemisst sich maßgeblich nach etablierten Gütemaßen, die hier im Folgenden erläutert werden:

Im „machine learning“ ist die Accuracy definiert als der Anteil von korrekten Vorhersagen an allen getroffenen Vorhersagen. Der Recall-Wert entspricht dem Quotient aus richtig-positiven Testergebnissen und der Summe aus richtig-positiven und falsch-negativen Testergebnissen.

Der F1-Score fasst die Precision und den Recall-Wert eines Klassifikators in einer einzigen Metrik zusammen, indem er deren harmonisches Mittel bildet. Er wird in erster Linie verwendet, um die Leistung von 2 Klassifikatoren oder eben auch CNN zu vergleichen. Die „epoch times“ bezieht sich auf die Zeit, die die Netze für ihre Trainingszyklen durch den gesamten Trainingsdatensatz benötigten.

Die Accuracy erreichte Werte zwischen 18,8 und 84,7 %, was einen Aufschluss über die Komplexität der verarbeiteten Daten und die Herausforderung im Bereich der Diagnostik von Speicheldrüsengeweben gibt. So sind unter der Kategorie „Tumor“ den CNN 6 verschiedene Tumorentitäten als Bilddateien zur Analyse angeboten worden – mit sehr heterogener histologischer Darstellung (Abb. 4) einerseits, andererseits mit teils großer histologischer Ähnlichkeit zu normalem, nichtneoplastischem Speicheldrüsengewebe.

In vorangegangenen Arbeiten von Esteva et al. [15] und Jeyaraj et al. [16] konnten Accuracy-Werte von 72,1 bzw. 91,4 % erreicht werden, wobei jeweils die Architektur des Inception v3 verwendet wurde. Das Inception v3 zeigte auch in der hier vorliegenden Arbeit den besten Accuracy-Wert bei 500 × 500 Pixeln. In den genannten Arbeiten wurden Pixelgrößen von 299 × 299 bzw 250 × 250 verwendet. In der hier vorliegenden Arbeit konnte bei 250 × 250 Pixeln das Inception ResNet v2 mit einer Accuracy von 79,2 % den besten Wert erreichen.

Es lässt sich somit zeigen, dass sich bei verschiedenen Pixelgrößen auch deutliche Unterschiede in der Klassifikations-Accuracy ergeben. Es sollte somit in zukünftigen Arbeiten der Versuch unternommen werden, die Performance der jeweiligen CNN-Architekturen bei verschiedenen Pixelgrößen zu prüfen, um optimale Ergebnisse des Algorithmus zu erzielen.

In den Arbeiten von Esteva et al. [15] und Jeyaraj et al. [16] konnten Recall-Werte von maximal 96 % bzw. 94 % erzielt werden. In der vorliegenden Arbeit lagen die Werte zwischen 20 (Xception 100 × 100 Pixel) und 85 % (Inception v3 1000 × 1000). Diese große Varianz der Werte lässt sich vor allem durch ein sog. Overfitting der Netzarchitektur während des Lernprozesses und die Komplexität der Aufgabe erklären. Dabei lernt das Netz beispielsweise ganz bestimmte Merkmale als Distinktionskriterium für einen Gewebetyp während des Lernprozesses. In der Testphase ist das Netz dann aber nicht fähig, die neuen Daten richtig einzuordnen, da die erlernten Distinktionskriterien keine hinreichend guten verallgemeinerbaren Merkmale darstellen, um noch unbekannte Bilder dieses Gewebetyps korrekt zu klassifizieren.

Insgesamt müssen beim Vergleich dieser Arbeiten Einschränkungen wie die Größe des Datensatzes (Esteva et al. 129.450 vs. 700 bei Jeyaraj et al. vs. 83.819 Bilder bei der hier vorliegenden Arbeit), die Komplexität der einzelnen Bilder und die genaue Aufgabe der Klassifikation bedacht werden. Bei der Arbeit von Jeyaraj et al. war die Aufgabe an den Algorithmus auf die Differenzierung zwischen malignen und benignen Befunden beschränkt, wohingegen bei der hier vorliegenden Arbeit 4 verschiedene Klassifikationsmöglichkeiten gefordert wurden. Dieser Umstand erhöht die Komplexität der Aufgabe um ein Vielfaches und führt entsprechend auch zu niedrigeren Recall-Werten. In der Arbeit von Esteva et al. dagegen sollte der Algorithmus zwischen 3 verschiedenen Möglichkeiten klassifizieren: malignen, benignen und nichtneoplastischen Befunden. Dafür waren im Trainingsset für die nichtneoplastischen Befunde allein 10 sehr verschiedene Entitäten als Datensatz gewählt worden. Im Vergleich dazu waren im Trainingsset in dem Versuchsaufbau der vorliegenden Arbeit für nichtneoplastisches Speicheldrüsengewebe für die Algorithmen auch nur Bilder von nichtneoplastischem Speicheldrüsengewebe und Binde- und Stützgewebe zu erlernen, was die Aufgabe vereinfacht. Diese Beispiele zeigen, dass der direkte Vergleich verschiedener Arbeiten im Spektrum des Deep Learning mit CNN im Detail sehr genau betrachtet werden muss.

Mit dieser Arbeit konnten die Autoren zeigen, dass auch im Bereich der histologischen Klassifikation von Speicheldrüsenkarzinomen mit CNN eine vergleichbar gute Leistungsfähigkeit erreicht werden kann. Das leistungsfähigste Netz in dieser Arbeit war das Xception-CNN, das die höchsten durchschnittlichen Accuracy-Werte mit 72,6 % und den besten durchschnittlichen F1-Score mit 0,5 über alle Pixelgrößen hinweg erreichte und damit die stabilste Performance zeigte. Die besten durchschnittlichen Accuracy-Werte mit 72,4 % und den besten durchschnittlichen F1-Score mit 0,54 über alle Netze hinweg konnte bei der Pixelgröße von 500 × 500 Pixeln erreicht werden, wo auch der beste einzelne Accuracy-Wert mit dem Inception-v3-CNN mit 84,7 % erreicht werden konnte. Es sollte daher in folgenden Arbeiten jeweils auch eine Pixelgröße von 500 × 500 Pixeln geprüft werden.