Lokal begrenztes Prostatakarzinom: Therapie

Das lokal begrenzte gut oder mäßig differenzierte Prostatakarzinom nimmt unbehandelt in vielen Fällen einen langsamen, relativ gutartigen Verlauf. Aufgrund von Lead-Time-Bias, Überdiagnose durch PSA-gestützte Früherkennung, Veränderungen in der Anwendung des Tumorgradings („Will-Rogers-Phänomen“) beziehungsweise besseren Therapiemöglichkeiten waren die Überlebensraten von primär konservativ behandelten Patienten mit klinisch lokalbegrenztem Tumor in den zurückliegenden Jahren höher als in den 1970er- und 1980er-Jahren (Lu-Yao et al. 2009). Bei Patienten über 65 Jahren, die zwischen 1992 und 2002 in der SEER-Datenbank erfaßt wurden und innerhalb von 6 Monaten nach Diagnosestellung keine radikale Prostatektomie oder perkutane Strahlentherapie erhielten, lag das tumorspezifische Überleben nach 10 Jahren bei gut differenzierten Tumoren bei 92 %, bei Patienten mit mäßig differenzierten Tumoren bei 91 % und bei solchen mit schlecht differenzierten Tumoren noch bei 74 % (Lu-Yao et al. 2009).

Werden konservativ behandelte Patienten sehr lange nachbeobachtet, so steigt auch in der Gruppe der gut beziehungsweise mäßig differenzierten Tumoren das Risiko von Progression und Tumorsterblichkeit an. In einer Untersuchung anhand von 223 Patienten mit überwiegend gut oder mäßig differenzierten klinisch organbegrenzten Prostatakarzinomen ohne kurative Behandlung lag das prostatakarzinomspezifische Überleben, das nach 15 Jahren noch 79 % betrug, nach 30 Jahren Nachbeobachtungszeit bei unter 50 % (Popiolek et al. 2013). Vergleichbar waren die Ergebnisse in der skandinavischen randomisierten Scandinavian-Prostate-Cancer-Group-Study-Numbe-4-(SPCG-4)-Studie. Hier lag die prostataspezifische Sterblichkeit nach 18 Jahren im Watchful-Waiting-Arm bei 29 %, die Metastasierungsrate jedoch bereits bei über 38 % (Bill-Axelson et al. 2014).

Patienten mit einer voraussichtlich langen weiteren Lebenserwartung, insbesondere, wenn diese 15 Jahre überschreitet, haben also ein deutliches Risiko, auch an einem gut oder mäßig differenzierten Prostatakarzinom zu versterben, wenn keine kurative Therapie erfolgt. Die Überlebensraten aus diesen älteren Langzeitstudien sind jedoch aus oben genannten Gründen nicht ohne Weiteres auf heute mittels PSA-gestützter Früherkennung diagnostizierte Tumoren zu übertragen. Für Patienten, bei denen durch PSA-gestützte Früherkennung ein Prostatakarzinom mit einem Gleason-Score von 6 diagnostiziert wurde, wurde das tumorspezifische 15-Jahres-Überleben bei konservativer Therapie auf 90 % oder höher geschätzt (Parker 2004).

Auch ohne kurative Therapie verstirbt der überwiegende Teil der Patienten mit primär klinisch lokalbegrenztem Prostatakarzinom an konkurrierenden Ursachen und nicht am Prostatakarzinom selbst (Popiolek et al. 2013; Bill-Axelson et al. 2014; Wilt et al. 2017). Eine angemessene Lebenserwartung gilt daher als Voraussetzung für alle auf Heilung gerichteten Therapieverfahren. Die deutsche S3-Leitlinie nennt eine Lebenserwartung von 10–15 Jahren als Voraussetzung, um von einer kurativen Therapie eines lokalbegrenzten Prostatakarzinoms profitieren zu können (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Die Leitlinie der EAU nennt demgegenüber noch den traditionellen Grenzwert von 10 Jahren (EAU-Guidelines 2018). Zur Abschätzung der weiteren Lebenserwartung dient neben dem kalendarischen Alter auch die Beurteilung der Komorbidität. Diese ist stets in Teilen subjektiv. Eine allgemein akzeptierte Komorbiditätsklassifikation zur klinischen Evaluierung von Kandidaten für eine kurative Therapie des Prostatakarzinoms existiert bisher nicht. Bei Patienten, die zur radikalen Prostatektomie überwiesen werden, liegt die konkurrierende Sterblichkeit auch bei Patientensubgruppen mit sehr hoher Komorbidität selbst in der Altersgruppe der über 65-Jährigen nach 10 Jahren bei unter 50 %. Das ist ein Hinweis auf die bereits primär gute klinische Selektion von Kandidaten für eine radikale Prostatektomie und die Schwierigkeit, diese an sich relativ gesunde und langlebige Population durch Komorbiditätsklassifikationen zu unterteilen (Froehner et al. 2012).

Eine traditionell oft diskutierte Grenze für die Indikationsstellung zu einer kurativen Therapie ist ein Patientenalter von 70 Jahren (Lepor 2000). Wegen der in vielen Teilen der Welt zunehmenden Lebenserwartung muß diese Altersgrenze jedoch kritisch gesehen werden. Tab. 2 zeigt die 10-Jahres-Gesamtüberlebensraten nach radikaler Prostatektomie stratifiziert nach Altersgruppen. Durch die präoperative Patientenselektion lag auch in der Subgruppe der über 75-jährigen Patienten die 10-Jahres-Sterblichkeit deutlich unter 50 %.

Neben der zunehmenden Lebenserwartung (und der damit längeren Zeit, die einem Prostatakarzinom zur Progression zur Verfügung steht) ist die Tatsache zu beachten, daß die Diagnose des Prostatakarzinoms durch die Früherkennung mittels PSA-Testung zu einem früheren Zeitpunkt erfolgt. Damit verlängert sich die beobachtbare Krankheitsphase. Das früher diagnostizierte Karzinom benötigt länger, um bei ausbleibender kurativer Therapie Symptome zu entwickeln oder lebensbedrohlich zu werden. Das durch eine frühere Diagnose einer Beobachtung zugänglich gemachte Intervall wird „lead time“ genannt, die damit verbundene Verzerrung in Studien „lead-time-Bias“. Es wurde geschätzt, daß die durch das Prostatakarzinomscreening verbundene „lead time“ bei bis zu 10 oder sogar mehr Jahren liegen kann (Parker 2004).

Die bisher wahrscheinlich am häufigsten verwendete Komorbiditätsklassifikation ist der Charlson-Score (Tab. 3). Dieser Score setzt sich aus 19 nach Schweregraden gewichteten Einzelerkrankungen zusammen (Charlson et al. 1987).

Ein etwas abgewandelter ungewichteter Score, der als Patientenfragebogen eingesetzt werden kann, wird im „Standard Set“ zur Erfassung patientenzentrierter Outcomeparameter des International Consortium for Health Outcomes Measurement (ICHOM) empfohlen (Martin et al. 2015).

Der Charlson-Score ist im Praxisalltag relativ leicht und reproduzierbar anwendbar, hat jedoch den Nachteil, daß unter den Kandidaten für eine radikale Prostatektomie nur eine Minderheit Begleiterkrankungen aufweisen, die durch den Charlson-Score erfaßt werden. Neben dem Charlson-Score empfiehlt die deutsche S3-Leitlinie die American-Society-of-Anesthesiologists-(ASA)-Klassifikation (Tab. 4) (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Abb. 4 zeigt die langfristige Sterblichkeit nach radikaler Prostatektomie mit Stratifizierung nach der Schwere der Begleiterkrankungen unter Nutzung dieser beiden Komorbiditätsklassifikationen.

Bei Patienten mit einem lokalbegrenzten Prostatakarzinom, die als geeignet für eine kurative Therapie eingeschätzt werden, werden schwere Begleiterkrankungen durch die Vorselektion eliminiert. Dies gilt insbesondere für Kandidaten für eine radikale Prostatektomie. In diesem Patientengut sind daher Begleiterkrankungen, die in einem unselektionierten Kollektiv mit einer deutlich eingeschränkten Lebenserwartung assoziiert sind, nicht geeignet, um Patienten von einer kurativen Therapie auszuschließen. So beträgt die konkurrierende Sterblichkeit (d. h. die Sterblichkeit an anderen Ursachen als dem Prostatakarzinom) nach radikaler Prostatektomie bei identischer numerischer Komorbidität und identischem Alter nur etwa die Hälfte derjenigen, die bei unselektionierten Prostatakarzinompatienten beobachtet wird (Froehner et al. 2016). Bei Kandidaten für eine radikale Prostatektomie, die 70 Jahre oder älter sind, führt der striktere Selektionsprozeß zu einer noch stärkeren Eliminierung von prognostisch ungünstiger Komorbidität. Wenige Parameter sind daher bei diesen Patienten zur Vorhersage der konkurrierenden Sterblichkeit geeignet. Im eigenen Krankengut waren dies neben dem kalendarischen Alter eine zerebrovaskuläre Erkrankung, eine chronische Lungenerkrankung, gegenwärtiger Tabakkonsum, eine ASA-Klasse 3 und ein niedriger Bildungsabschluß (Froehner et al. 2017). Insgesamt können Komorbiditätsklassifikationen nur ein Aspekt bei der Therapieentscheidung sein, sie sind ausschließlich im Verbund mit tumorassoziierten Faktoren und den Präferenzen des aufgeklärten Patienten und unter Beachtung der klinischen Situation (Vorselektion) anwendbar.

Die radikale Prostatektomie gilt als Standardtherapie des lokalbegrenzten Prostatakarzinoms. Sie war in einer prospektiv randomisierten Studie dem „Watchful Waiting“ hinsichtlich des prostataspezifischen Überlebens und des Gesamtüberlebens überlegen. Allerdings ließ sich ein solcher Unterschied nur bei Patienten unter 65 Jahren nachweisen (Bill-Axelson et al. 2014). Nichtrandomisierte Vergleiche zeigten einen solchen Unterschied jedoch auch bei älteren Patienten (Abdollah et al. 2011). Möglicherweise sind die Besonderheiten der skandinavischen Studienpopulation für diese Diskrepanz verantwortlich (kaum PSA-gestützte Früherkennung zur Zeit der Patientenrekrutierung und daher möglicherweise häufigere Entdeckung obstruktiver und prognostisch ungünstiger Tumoren bei jüngeren Patienten im Gegensatz zu zufällig aufgrund von „lower urinary tract symptoms“ bei älteren Patienten aufgefundenen Frühstadien) (Froehner and Wirth 2011).

Eine weitere randomisierte Studie – der Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial (PIVOT) – konnte keinen signifikanten Unterschied zwischen radikaler Prostatektomie und konservativer Therapie zeigen, wobei jedoch das Signifikanzniveau nur knapp verfehlt wurde (prostatakarzinomspezifisches Überleben: p = 0,06, Gesamtüberleben: 0,06) obwohl lediglich 78,8 % im Prostatektomie-Arm tatsächlich eine definitive Therapie erhielten, dafür aber auch 10,1 % im Kontrollarm (Wilt et al. 2012, 2017). Bemerkenswert ist die hohe konkurrierende Mortalität in dieser Studie (Wilt et al. 2012, 2017). Sie war ähnlich wie in einer unselektionierten Population gleicher Altersstruktur (Froehner et al. 2018). Eine vergleichbar hohe konkurrierende Mortalität nach radikaler Prostatektomie ist bei einem altersadjustierten Charlson-Score von 5 oder höher zu erwarten, dies entspricht einem Patienten mit einem Alter von 70–79 Jahren mit Diabetes mellitus mit Endorganschaden oder mit Herzinsuffizienz und chronischer Lungenerkrankungen (Froehner et al. 2018). Die Ergbnisse der PIVOT-Studie müssen daher mit großer Vorsicht interpretiert werden und sind auf gesunde Prostatektomiekandidaten nicht anwendbar.

Neuere radikale-Prostatektomie-Serien erreichen tumorspezifische 10-Jahres-Überlebensraten von über 90 %. In einer multizentrischen Studie mit 12.677 zwischen 1987 und 2005 operierten Patienten lag die tumorspezifische 10-Jahres-Überlebensrate insgesamt bei 96 %. Bei Patienten mit einem Biopsie-Gleason-Score von 2–6 lag sie bei 98 %, bei solchen mit einem Biopsie-Gleason-Score von 7 bei 95 % und bei Patienten mit einem Biopsie-Gleason-Score von 8–10 bei 84 % (Stephenson et al. 2009). Basierend auf dem Biopsie-Gleason-Score, dem PSA-Wert und dem klinischen Tumorstadium läßt sich die langfristige tumorspezifische Überlebenswahrscheinlichkeit mit Nomogrammen abschätzen (Stephenson et al. 2009; S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018).

Neben den Eigenschaften des Tumors beeinflußt auch die Erfahrung des Operateurs die langfristige Tumorkontrolle. Bei den erfahrensten Chirurgen wurden dabei beim histopathologisch organbegrenzten Tumor biochemische 5-Jahres-Rezidivfreiheitsraten von nahezu 100 % beobachtet. Während beim histopathologisch organbegrenzten Tumor die Ergebnisse auch nach mehr als 1000 durchgeführten Operationen noch ein leichter Anstieg der Heilungsraten mit weiterer Erfahrung (bis auf fast 100 %) zu verzeichnen war, wurde bei den histopathologisch organüberschreitenden Tumoren nach etwa einer chirurgischen Erfahrung von 500 Eingriffen ein Plateau bei 70 % erreicht, welches möglicherweise dem Maximum der in diesem Stadium chirurgisch noch möglichen Heilungsrate entspricht (Vickers et al. 2008).

Werden bei der pelvinen Lymphadenektomie Lymphknotenmetastasen gefunden, so ist der Nutzen einer radikalen Prostatektomie nicht definitiv geklärt. Ohne adjuvante Therapie erleiden fast alle Patienten mit positiven Lymphknoten nach radikaler Prostatektomie ein Rezidiv. Dennoch wird die operative Entfernung der Prostata mit anschließender adjuvanter Hormontherapie häufig befürwortet, da zumindest einzelne Patienten davon zu profitieren scheinen. Neben einer besseren lokalen Tumorkontrolle könnte auch ein verbessertes Überleben durch die Entfernung der Prostata bei Vorliegen von Lymphknotenmetastasen erreicht werden (Bhindi et al. 2017).

Die radikale Prostatektomie kann offen-chirurgisch über einen retropubischen, perinealen, oder einen (trans- oder extraperitonealen) Zugang konventionell oder roboterassistiert-laparoskopisch durchgeführt werden (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Die roboterassistierte Operation ist verglichenmit der offenen retropubischen Prostatektomie mit einem geringeren Blutverlust und kürzerer Klinikverweildauer verbunden, andere peri- und postoperative Parameter unterscheiden sich nicht (Yaxley et al. 2016). Gegenüber der konventionellen laparoskopischen Operation dagegen scheint die roboterassistierte radikale Prostatektomie mit besserem Erhalt der erektilen Funktion verbunden (Asimakopoulos et al. 2011). Die konventionelle laparoskopische radikale Prostatektomie war in einer großen nichtrandomisierten Vergleichsstudie aus dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York mit sehr erfahrenen Operateuren hinsichtlich der Wiedererlangung der Kontinenz der offenen retropubischen Operation unterlegen (Touijer et al. 2008). Generell gilt, daß die Erfahrung und das Können des Operateurs wichtiger für den Erfolg der radikalen Prostatektomie sind als der Zugangsweg (Lepor 2009; Yaxley et al. 2016). Der Enthusiasmus bezüglich neuer Operationstechniken kann auch unerfüllbare Erwartungen bei den Patienten wecken. So waren in einer Untersuchung Patienten nach roboter-assistierter Operation weniger zufrieden, als diejenigen, die über einen konventionellen offen-retropubischen Zugang operiert wurden (Schroeck et al. 2008). Eine ausgewogene Aufklärung der Patienten über die Vor- und Nachteile der chirurgischen Zugangswege bei der radikalen Prostatektomie könnte unerfüllbare Erwartungen vermeiden und die Akzeptanz der Begleiterscheinungen und Folgen der Operation erhöhen.

Die Kriterien zur Durchführung einer pelvinen Lymphadenektomie vor der radikalen Prostatektomie sind umstritten. Auch die Ausdehnung des Lymphknotendissektionsgebietes ist Gegenstand von Kontroversen. Da bei solitärem Lymphknotenbefall auch ohne adjuvante Hormontherapie in Einzelfällen langfristige Heilungen möglich sind, erscheint es vorstellbar, daß Patienten von einer ausgedehnteren Lymphadenektomie profitieren können. Bisher konnte der therapeutische Effekt einer Lymphadenektomie beim Prostatakarzinom jedoch nicht sicher nachgewiesen werden. Beim lymphknotenpositiven Prostatakarzinom scheint nur die Zahl der befallenen Lymphknoten, nicht aber die Zahl der insgesamt entfernten Lymphknoten prognostisch bedeutsam zu sein (Mandel et al. 2017). Eine ausgedehnte Lymphadenektomie ist mit einer erhöhten Inzidenz an Komplikationen wie beispielsweise Lymphozelen verbunden (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Untersuchungen zu einer ausgedehnteren Lymphadenektomie konnten zeigen, daß auch außerhalb der Standardlymphadenektomieregion, insbesondere im Bereich der Arteria iliaca interna, Lymphknotenmetastasen auftreten können (Wawroschek et al. 2003).

Eine Möglichkeit zur Stratifizierung der Patienten entsprechend ihres Lymphknotenmetastasen-Risikos und damit zur Indikationsstellung zur Lymphadenektomie sind Nomogramme oder Tabellen, die anhand des PSA-Wertes, des Gleason-Scores und des klinischen Tumorstadiums die Wahrscheinlichkeit eines Lymphknotenbefalls angeben. Nomogramme sind zwar anderen Vorhersageinstrumenten überlegen, im individuellen Fall ist der klinisch verwertbare Zusatznutzen jedoch begrenzt.

Die S3-Leitlinie nennt bei Patienten mit Prostatakarzinom mit niedrigen Risikoprofil (cT1c und PSA < 10 ng/ml und Gleason-Score von maximal 6) den Verzicht auf eine Lymphadenektomie als Option. Wenn eine Lymphadenektomie durchgeführt wird, sollten mindestens 10 Lymphknoten entfernt werden (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Eine extendierte Lymphadenektomie wird in der Leitlinie explizit nur beim klinischen T3-Befund als Option genannt, wobei jedoch der kurative Nutzen auch hier unbewiesen ist und die Lymphadenektomie in erster Linie als Grundlage zur Entscheidung über eine adjuvante Therapie dient (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Eine extendierte Lymphadenektomie umfaßt beim Prostatakarzinom folgende Lymphknotenstationen: Vena iliaca externa, Arteria iliaca interna, Fossa obturatoria und zusätzlich die präsakralen Lymphknoten medial der Arteria Iliaca interna (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018).

Die perioperative Mortalität der radikalen Prostatektomie wird mit 0–2,1 % angegeben (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018), wobei diese in erfahrenen Zentren eher bei 0–0,2 % liegt (Kundu et al. 2004; Schmitges et al. 2011; Froehner et al. 2013). Schwere postoperative Komplikationen (kardiale, pulmonale, respiratorische, vaskuläre Komplikationen, Blutungen, Reoperationen, Nierenversagen, Schock) und Spätkomplikationen (Blasenhalsobstruktion, Strikturen, Fisteln, Abszesse, inkontinenztherapiebezogene Komplikationen) treten bei Chirurgen mit einer hohen Operationsfrequenz seltener auf (Begg et al. 2002; S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018).

Typische perioperative Komplikationen der radikalen Prostatektomie sind (Häufigkeitsangaben laut S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018): therapierelevante Blutung (1–11,5 %), Rektumverletzung (0–5,4 %), tiefe Venenthrombose (0–8,3 %), Lungenembolie (0,8–7,7 %). Im eigenen Krankengut (2754 Patienten zwischen 1/2006 und 06/2012) traten folgende Komplikationen auf: interventionsbedürftige Lymphozelen in 4,9 %, Notwendigkeit einer Relaparotomie oder Sekundärnaht in 0,6 %, tiefe Beinvenenthrombosen in 4,9 %, Lungenembolien in 0,6 %. Die 30-Tage-Sterblichkeit lag bei 0,1 % (Froehner et al. 2013). Spätkomplikationen sind Harninkontinenz und erektile Impotenz. Während einige Operateure über Kontinenzraten (keine Vorlagen) von fast 100 % berichten (Kim et al. 2011; Coelho et al. 2011), ergaben fragebogenbasierte Erhebungen weniger optimistische Resultate (Kuehhas et al. 2011). Die Implantation eines artifiziellen Sphinkters ist nach radikaler Prostatektomie in etwa 1 % der Fälle erforderlich (Lepor et al. 2004). Nach beidseitigem Nerverhalt ist in über 50 % mit einer Erholung der sexuellen Potenz (Geschlechtsverkehr ohne Hilfsmittel möglich) zu rechnen, unter Einsatz von Phosphodiesterasehemmern in bis zu 90 % (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Ältere Patienten haben eine geringere Chance der Erholung der sexuellen Potenz nach radikaler Prostatektomie, und eine einseitige Nerverhaltung ist weniger effektiv als eine bilaterale Nerverhaltung. Bei einer sorgfältigen Patientenselektion sind die Resultate der nerverhaltenden radikalen Prostatektomie hinsichtlich der Rate der positiven Absetzungsränder und der Wahrscheinlichkeit eines biochemischen Rezidivs denen der herkömmlichen Operationstechnik vergleichbar. Die S3-Leitlinie empfiehlt die Aufklärung über Möglichkeiten und Grenzen einer nerverhaltenden Operationstechnik, ohne klare Kriterien hierfür zu definieren. Abgeraten werden soll bei einem hohen Risiko für einen positiven Absetzungsrand, die definitive Entscheidung wird jedoch dem Patienten überlassen (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Demgegenüber nennt die EAU-Leitlinie folgende Kontraindikationen für eine nerverhaltende Operation: klinisches Stadium T3 oder klinisches Stadium T2c oder ein Gleason-Score über 7 (EAU-Guidelines 2018).

Der Gleason-Score des Prostatektomiepräparates ist der aussagefähigste Prädiktor eines Rezidivs nach radikaler Prostatektomie. Er ist mit nahezu allen anderen klinischen und histopathologischen Parametern korreliert (Lopez-Beltran et al. 2006). Die S3-Leitlinie empfiehlt neben dem Gleason-Score das TNM-Stadium und den Status der chirurgischen Resektionsränder zur Prognoseabschätzung (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Bisher haben sich keine immunhistochemischen, molekularbiologischen oder DNA-zytometrischen Prognosefaktoren im klinischen Alltag durchgesetzt (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Der Zusammenhang zwischen lokoregionärem Tumorstdium und Gleason-Score und der langfristigen Mortalität am Prostatakarzinom (und konkurrierenden Ursachen) ist in Abb. 5 dargestellt.

Um prognostische Informationen beim Prostatakarzinom zusammenzufassen, wurde eine Vielzahl von prognostischen Nomogrammen entwickelt und propagiert. Obwohl die statistische Vorhersagekraft von Nomogrammen der Abschätzung durch den Arzt oft überlegen ist, können sie die kritische Abwägung der Befunde durch erfahrene Ärzte und das Gespräche zwischen Arzt und Patient lediglich ergänzen, jedoch keineswegs ersetzen. Ungeachtet ihrer starken Präsenz in der Fachliteratur werden Nomogramme im Praxisalltag wahrscheinlich eher selten eingesetzt. Die S3-Leitlinie empfiehlt, ausschließlich extern validierte Nomogramme zu verwenden und empfiehlt ihre Nutzung in einer eher schwachen „kann“-Empfehlung (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018).

Vor über 50 Jahren berichtete Scott über seine Erfahrungen mit einer vor der radikalen Prostatektomie vorgenommenen Orchiektomie bei 31 Patienten. Basierend auf seinen Beobachtungen empfahl er diese neoadjuvante Hormontherapie als Therapiestandard (Scott 1964). Mittlerweile wurde die neoadjuvante Hormontherapie vor radikaler Prostatektomie in einer Vielzahl randomisierter Studien untersucht. In den meisten dieser Studien wurde eine kombinierte Androgenblockade für drei Monate appliziert, gefolgt von der radikalen Prostatektomie. Dadurch konnte eine Prostatagrößenreduktion um 30 bis 50 %, eine Reduktion der Inzidenz positiver Absetzungsränder um 18 bis 37 % sowie ein (scheinbares) „Downstaging“ in einem Drittel der Fälle erreicht werden (Tyrrell 1999). Die langfristigen klinischen Effekte der neoadjuvanten Hormontherapie vor radikaler Prostatektomie waren jedoch enttäuschend, die PSA-Rezidivraten unterschieden sich nicht. Gegenwärtig hat die neoadjuvante Hormontherapie beim lokalbegrenzten Prostatakarzinom keinen Stellenwert (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Weniger klar ist aufgrund spärlicher Daten die Situation beim klinisch lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom. Hier spricht die S3-Leitlinie keine Empfehlung zur neoadjuvanten Hormontherapie aus (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018).

Eine adjuvante Hormontherapie nach radikaler Prostatektomie ist beim lymphknotennegativen Prostatakarzinom ohne nachweisbaren therapeutischen Nutzen (Wirth et al. 2004; S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Beim lymphknotenpositiven Tumor nach radikaler Prostatektomie konnte in einer kleinen randomisierten Studie ein Überlebensvorteil zugunsten einer adjuvanten Hormontherapie bei Patienten gegenüber einer Behandlung bei klinischer Progression gezeigt werden (Messing et al. 2006). Daher empfiehlt die S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Urologie die adjuvante Hormontherapie im Falle positiver Lymphknoten als Option (welche mit der Formulierung „kann angeboten werden“ jedoch sehr vorsichtig formuliert ist) (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Es ist bisher unklar, ob und bei welchen Patienten eine Therapie zum Zeitpunkt des PSA-Rezidives (und nicht erst bei symptomatischer Progression) ebenso wirksam hinsichtlich des Überlebens ist wie eine adjuvante Therapie unmittelbar postoperativ. Alternativ kann daher die Hormontherapie in diesen Fällen auch erst beim Eintritt eines biochemischen Rezidivs erfolgen. Von einer Verzögerung der Hormontherapie bis zum Auftreten klinischer Tumorsymptome wie im Kontrollarm der Studie vom Messing und Mitarbeitern (Messing et al. 2006) ist demgegenüber abzuraten.

Unter adjuvante Strahlentherapie nach radikaler Prostatektomie wird eine Bestrahlung nach Erreichen eines nicht nachweisbaren PSA-Werts und vor einem Wiederanstieg des PSA-Wertes verstanden. Zur adjuvanten Strahlentherapie nach radikaler Prostatektomie liegen mehrere randomisierten Studien vor (Bolla et al. 2005; van der Kwast et al. 2007; Wiegel et al. 2009; Thompson et al. 2009). Neben einem protektiven Einfluß hinsichtlich der biochemischen Rezidivrate konnte auch eine verminderte Metastasierungs- und Mortalitätsrate nachgewiesen werden (Thompson et al. 2009).

Die S3-Leitlinie empfiehlt eine adjuvante Strahlentherapie nach radikaler Prostatektomie beim lokal fortgeschrittenen Tumor mit positivem Absetzungsrand als Standard, beim lokal fortgeschrittenen Tumor mit negativem Absetzungsrand sowie beim lokalbegrenzten Tumor mit positivem Absetzungsrand als Option (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Dabei wird eine starke („soll“)-Empfehlung nur für Patienten mit organüberschreitendem Tumor und positivem Absetzungsrand ausgesprochen. Bisher ist nicht bewiesen, daß eine adjuvante Strahlentherapie einer rechtzeitigen Salvagetherapie bei Eintritt eines PSA-Rezidivs unterlegen ist. Da eine adjuvante Strahlentherapie mit einer klinisch relevanten Rate an Spättoxizität verbunden ist, ist die verzögerte Strahlentherapie bei Eintritt eines PSA-Rezidives („Anstieg aus dem definierten Nullbereich“ S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018) eine Alternative für alle Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko nach radikaler Prostatektomie (Gandaglia et al. 2017; S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Durch letztere Strategie könnte einem großen Teil der betroffenen Patienten eine Strahlentherapie erspart werden. Beachtet werden muß dabei, dass eine derartige Strahlentherapie im Falle eines biochemischen Rezidivs frühzeitig erfolgen muß, das heißt, wenn das PSA unter 0.5 ng/ml liegt (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Daher sollten im Falle eines abwartenden Vorgehens regelmäßig PSA-Kontrollen erfolgen. Neuere Daten legen nahe, daß bei Risikopatienten eine adjuvante Strahlentherapie einer frühen Salvage-Therapie hinsichtlich Metastasierungsrate und Überleben überlegen sein könnte (Hwang et al. 2018). Andere Untersucher fanden keine Unterschiede zwischen beiden Strategien (Fossati et al. 2017). Im Falle einer frühen Salvage-Strahlentherapie profitieren Hochrisikopatienten möglicherweise von einer begleitenden Androgenentzugstherapie (Gandaglia et al. 2017).

Bei Patienten mit einem lymphknotenpositiven Prostatakarzinom nach radikaler Prostatektomie empfiehlt die S3-Leitlinie eine adjuvanten Strahlentherapie in Kombination mit einer 2–3jährigen (adjuvanten) Hormontherapie zu erwägen (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Die Empfehlung ist jedoch eher schwach formuliert („kann angeboten werden“ (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018)). Retrospektive Untersuchen legten nahe, daß eine adjuvante Strahlentherapie beim lymphknotenpositiven Prostatakarzinom nach radikaler Prostatektomie möglicherweise mit einem verlängerten Überleben verbunden ist (Touijer et al. 2017). Derartige Studien sind jedoch mit einem hohen Verzerrungsrisiko verbunden, so daß Unsicherheiten hinsichtlich der Wirksamkeit verbleiben, solange keine randomisierten Studien vorliegen (Froehner und Wirth 2018).

Ein biochemisches Rezidiv nach alleiniger Strahlentherapie liegt vor, wenn ein in mindestens zwei Messungen bestätigter PSA-Anstieg von über 2 ng/ml über den postinterventionellen PSA-Nadir nachgewiesen wurde (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). In diesem Fall ist – den fehlenden Nachweis von Fernmetastasen vorausgesetzt – eine Salvage-Prostatektomie eine Option. Vor einer solchen Therapie sollte jedoch die lokale Tumorpersistenz mittels Biopsie histologisch gesichert werden (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Bei guter Patientenauswahl konnte durch eine Salvage-Prostatektomie nach Strahlentherapieversagen ein tumorspezifisches Überleben von über 80 % nach 10 Jahren erreicht werden, wenn auch nur weniger als die Hälfte der Patienten langfristig ohne erneutes biochemisches Rezidiv blieben (Chade et al. 2011). Die funktionellen Ergebnisse (Kontinenz- und Potenzerhalt) nach Salvage-Prostatektomie sind ungünstiger als nach primärer Operation (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Wegen der schwierigen präparatorischen Bedingungen im vorbestrahlten Gebiet sollte eine Salvage-Prostatektomie nur durch einen erfahrenen Operateur vorgenommen werden (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018).

Die perkutane Strahlentherapie soll dosiseskaliert in intensitätsmodulierter Technik (IMRT) unter Einsatz bildgeführter Techniken (image-guided radiotherapy, IGRT) durchgeführt werden (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Bei Standardfraktionierung liegt dabei die Strahlendosis bei mindestens 74 Gray bis etwa 80 Gray (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Zur moderat hypofraktionierten Strahlentherapie liegen noch keine ausreichend langen Nachbeobachtungszeiten vor. Sie ist eine Option unter folgenden Bedingungen: Durchführung mit moderner Technik (IMRT + IGRT), Fraktionierungsschema entsprechend der vorliegenden Phase-3-Studien, die Nichtunterlegenheit hinsichtlich Effektivität und Spättoxizität zeigten und eine Aufklärung des Patienten über eine möglicherweise höhere Spättoxizität im Bereich des Harntraktes. Von extremer Hypofraktionierung wird außerhalb von kontrollierten Studien abgeraten(S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018).

Als neue Form der Strahlentherapie des Prostatakarzinoms hat die Therapie mit schnellen Protonen in den vergangenen Jahren Aufmerksamkeit erlangt. Sie ist kostenintensiv. Bisher fehlt der Nachweis eines patientenrelevanten Nutzens im Vergleich zur hochkonformalen Strahlentherapie. Ihr Einsatz außerhalb von klinischen Studien wird daher nicht empfohlen (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018).

Die Strahlendosis wird in Standardfraktionierung mit Einzeldosen von 1,8–2,0 Gy pro Tag bis zu einer Gesamtdosis von etwa 74 Gy bis 80 Gy an fünf Tagen pro Woche ambulant appliziert. Damit dauert die perkutane Strahlentherapie insgesamt 7–8 Wochen. Aussagefähige randomisierte Studien, die externe Strahlentherapie und radikale Prostatektomie vergleichen, fehlen bisher. Zu den Vorteilen der perkutanen Strahlentherapie im Allgemeinen zählen ihre Anwendbarkeit ohne Narkose und den damit verbundene Risiken. Weiterhin sind Harninkontinenz und erektile Dysfunktion in den ersten Jahren nach der Behandlung seltener als nach radikaler Prostatektomie (Resnick et al. 2013). Die genannten Vorzüge werden durch das fehlende histopathologische Staging und die radiogene Schädigung des Rektums (insbesondere bei Dosiseskalation) aufgewogen. Weiterhin werden die möglichen Vorteile der externen Strahlentherapie hinsichtlich des Potenzerhalts durch die häufig angewandt neoadjuvante und/oder adjuvante Hormontherapie relativiert. Weitere Probleme der Strahlentherapie sind die Gefahr der Induktion von Zweittumoren im Bestrahlungsgebiet und das Auftreten radiogener Spätschäden am Harntrakt.

Bei dieser Therapie handelt es sich um die permanente Implantation von Strahlungsquellen („Seeds“) in die Prostata über perineal eingeführte Hohlnadeln. Dabei stehen als Radionuklide Jod-125 (Halbwertszeit 60 Tage) und Palladium-103 (Halbwertszeit 17 Tage) zur Verfügung (Chin et al. 2017). Voraussetzung für akzeptable Ergebnisse bei der Low-Dose-Rate-Brachytherapie ist eine geeignete Patientenauswahl (Wirth und Hakenberg 1999). Im Vergleich mit der externen Strahlentherapie hat die interstitielle Brachytherapie den Vorzug einer exakteren Dosisbeschränkung auf die Prostata und daher einer Schonung umliegender Gewebe (neurovaskuläres Bündel, Rektum, Blase) bei gleichzeitiger Erhöhung der intraprostatischen Strahlendosis. Die Potenzerhaltungsrate erreicht diejenige der nerverhaltenden radikalen Prostatektomie (Peschel und Colberg 2003). Die wesentlichen Nachteile der interstitiellen Brachytherapie liegen in der unsicheren Dosisverteilung innerhalb der Prostata und der Unterlegenheit bei aggressiveren Tumoren (Wirth und Hakenberg 1999; S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Generell sind schwerwiegende Komplikationen nach interstitieller Brachytherapie selten, allerdings wird die Nebenwirkungsrate gelegentlich auch unterschätzt (Peschel und Colberg 2003). Problematisch sind bei der Brachytherapie Harnverhalte, aber auch Stuhlinkontinenz und in seltenen Fällen rektourethrale Fisteln. Die S3-Leitlinie empfiehlt die Low-Dose-Rate-Brachytherapie als Therapieoption für das Niedrig-Risiko-Prostatakarzinom (Stadium T1c-T2a und PSA maximal 10 ng/ml und Gleason-Score maximal 6 (d’Amico et al. 1998)) (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Die Empfehlungen der EAU-Guideline zum Einsatz der Low-Dose-Rate-Brachytherapie lauten etwas anders: klinisches Tumorstadium maximal T2a, PSA maximal 10 ng/ml, Gleason-Score maximal 6 mit maximal 50 % Tumoranteil in den Biopsiezylindern (oder Gleason-Score 3+4=7 mit maximal 33 % Tumoranteil in den Biopsiezylindern), Prostatavolumen maximal 50 ml, IPSS-Score maximal 12 und ein maximaler Uroflow von mindestens 15 ml/s (EAU-Guidelines 2018).

Unter High-Dose-Rate-(HDR)-Brachytherapie wird – im Gegensatz zur permanenten, interstitiellen Brachytherapie – die kurzzeitige Applikation einer lokalen Strahlenquelle in Afterloading-Technik, kombiniert mit einer Dosisaufsättigung durch externe Bestrahlung verstanden. Als vorübergehend appliziertes Radionuklid kommt dabei Iridium-192 (Halbwertszeit 74 Tage (Deger et al. 2001)) zum Einsatz. Während bei der permanenten interstitiellen Brachytherapie die Dosisrate relativ gering ist, liegt sie bei der HDR-Brachytherapie tausendfach höher. Der Vorteil der HDR-Brachytherapie liegt in der Dosiseskalation bei guter Anpassung der Bestrahlung an das Zielgebiet. Demgegenüber stehen die technische Aufwendigkeit und Invasivität des Verfahrens (Morton 2005). Weiterhin ist mit starken fibrosierenden Gewebsveränderungen im Becken zu rechnen, die eine spätere operative Therapie erschweren (Stephenson et al. 2004). Die S3-Leitlinie nennt die HDR-Brachytherapie in Kombination mit einer externen Strahlentherapie als Therapieoption beim lokal begrenzten Prostatakarzinom. Der Einsatz der HDR-Monotherapie bei Patienten mit niedrigem Risikoprofil wird nur im Rahmen von kontrollierten Studien empfohlen (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018).

Die Nebenwirkungsraten von radikaler Prostatektomie und Strahlentherapie unterscheiden sich hinsichtlich des zu erwartenden Spektrums, nicht jedoch in Hinblick auf die Gesamthäufigkeit. Im Gegensatz zur Operation können nach Strahlentherapie Schäden verzögert und noch nach vielen Jahren auftreten. In einer EORTC-Studie wurden die späten Nebenwirkungen der Strahlentherapie des Prostatakarzinoms systematisch untersucht (Ataman et al. 2004). In dieser Untersuchung erhielten die Patienten eine Beckenbestrahlung mit 50 Gy, gefolgt von einer Aufsättigung der Prostataregion auf 70 Gy. Das mediane Follow-up zur Toxizitätsbeurteilung lag bei 42 Monaten. Die Gesamttoxizität (Grad 2 und höher) betrug 22,8 %, die Gesamtharntrakttoxizität 15,9 %, die Gesamtdarmtoxizität 9,8 %. Nach ihrer Häufigkeit geordnet traten die folgenden Nebenwirkungen auf: Proktitis (8,2 %), Harntraktstriktur 7,2 %, Harninkontinenz (5,3 %), Zystitis (5,3 %), Hämaturie (4,8 %), chronische Diarrhoe (3,7 %), Beinödem 1,6 %, Dünndarmstenose (0,5 %). Die Rate therapieassoziierter Todesfälle lag bei 1 % und damit sogar eher höher als in den aktuellen Serien zur radikalen Prostatektomie in großen Zentren (Lepor 2009). Unter den langfristigen Nebenwirkungen sind Potenzstörungen und Harninkontinenz nach perkutaner Strahlentherapie nach 5 Jahren seltener als nach radikaler Prostatektomie, Darmproblemen hingegen häufiger, langfristig glichen sich die Raten aber wieder weitgehend an (Resnick et al. 2013).

Ein frühzeitiger Einsatz einer Chemotherapie als neoadjuvante oder adjuvante Therapie in Zusammenhang mit einer geplanten Operation oder Strahlentherapie des lokalbegrenzten Hochrisiko-Prostatakarzinoms ist als experimentell anzusehen und sollte nur im Rahmen von Studien erfolgen. Es liegen Daten vor, die die Durchführbarkeit einer solchen Therapie belegen, zur Beurteilung ihrer Effektivität ist es jedoch zu früh. Die Toxizität wird als akzeptabel beschrieben (Guttilla et al. 2014; Marshall et al. 2014).

Neoadjuvante und adjuvante Hormontherapie wurden bei der perkutanen oder interstitiellen Strahlentherapie bisher nicht direkt miteinander verlichen. Bei der externen Strahlentherapie wird von einigen Autoren eine hormonelle Vorbehandlung empfohlen, um das Zielvolumen zu vermindern und auf diese Weise die Komplikationsrate zu senken. Beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom ist eine sechsmonatige neoadjuvante Hormontherapie vor der externen Strahlentherapie einer alleinigen Strahlentherapie hinsichtlich des Gesamtüberlebens überlegen (Denham et al. 2011). Allerdings wurde in dieser Studie nicht mit einer adjuvanten Hormontherapie verglichen (Denham et al. 2011). Beim lokalbegrenzten Prostatakarzinoms höheren Risikoprofils hat sich eine viermonatige Hormontherapie beginnend 2 Monate vor der Strahlentherapie einer alleinigen Strahlentherapie hinsichtlich des tumorspezifischen und Gesamtüberlebens als überlegen erwiesen (Jones et al. 2011). Die aktuelle S3-Leitlinie empfiehlt im Falle einer primären externen Strahlentherapie beim lokal begrenzten Prostatakarzinom des hohen Risikoprofils eine adjuvante Hormontherapie und merkt an, daß diese bis zu 6 Monate vor der Strahlentherapie beginnen kann (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom wird eine Hormontherapie mit einer Gesamtdauer von 24, besser 36 Monaten empfohlen, ohne daß explizit auf einen neoadjuvanten Beginn eingegangen wird (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018).

Bei der interstitiellen Brachytherapie fand eine retrospektive Untersuchung eine erhöhte Gesamtsterblichkeit bei neoadjuvant hormonell behandelten im Vergleich zu hormonnaiven Patienten, ohne daß anhand des Datenmaterials die Ursache dieses Phänomens geklärt werden konnte (Beyer et al. 2005). Für eine abschließende Beurteilung reicht die Datenlage gegenwärtig jedoch nicht aus. Es wird daher empfohlen, den Einsatz neoadjuvanter Hormontherapie vor Brachytherapie (bei Patienten mit Hochrisiko-Prostatakarzinom) auf kontrollierte Studien zu beschränken (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018).

Im Falle einer primären perkutanen Strahlentherapie wird in der S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Urologie beim lokal begrenzten Tumor des hohen Risikoprofils eine adjuvante Hormontherapie von 2, besser 3 Jahren empfohlen. Davon können bis zu 6 Monate auch neoadjuvant vor der definitiven Strahlentherapie verabreicht werden (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Es wird empfohlen, die Dauer der Hormontherapie individuell entsprechend den Kriterien Komorbidität, Alter, Lebenserwartung und Tumorausdehnung festzulegen (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Bei Patienten mit lokal begrenztem Tumor und mittlerem Risikoprofil ist eine kurze (neo-)adjuvante Hormontherapie von 4–6 Monaten Dauer eine Option (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Unklar ist die Situation bei Niedrigrisikopatienten. Aufgrund der sehr geringen Sterblichkeit dieser Patientengruppe nach externer Strahlentherapie sowohl mit als auch ohne zusätzliche Hormontherapie ist fraglich, ob der mögliche Zusatznutzen bei diesen Patienten die zu erwartenden Nebenwirkungen aufwiegt (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018). Ungeklärt ist der Stellenwert einer adjuvanten oder neoadjuvanten Hormontherapie in Zusammenhang mit der HDR-Brachytherapie (S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0 2018).