Schmerzen sind im Akutstadium eine protektive Reaktion des Körpers, um sich vor potenziellen Gewebeschädigungen zu schützen. An dieser protektiven Reaktion sind sowohl sensorische Afferenzen als auch somatische und vegetative motorische Efferenzen beteiligt. Daneben spielen assoziierte kognitive, affektive und endokrine Komponenten eine Rolle. Akutschmerzen sind häufig vorübergehender Natur und lassen sich einer Ursache zuordnen, die kausal oder symptomatisch behandelt werden kann. Chronische Schmerzen dagegen unterliegen nicht mehr physiologischen protektiven Reaktionen des Körpers. Sie stellen eine eigenständige Schmerzkrankheit dar.
Schmerzen sind im Akutstadium eine protektive Reaktion des Körpers, um sich vor potenziellen Gewebeschädigungen zu schützen. An dieser protektiven Reaktion sind sowohl sensorische Afferenzen als auch somatische und vegetative motorische Efferenzen beteiligt. Daneben spielen assoziierte kognitive, affektive und endokrine Komponenten eine Rolle. Akutschmerzen sind häufig vorübergehender Natur und lassen sich einer Ursache zuordnen, die kausal oder symptomatisch behandelt werden kann. Chronische Schmerzen dagegen unterliegen nicht mehr physiologischen protektiven Reaktionen des Körpers. Sie stellen eine eigenständige Schmerzkrankheit dar. Verschiedene Symptome lassen sich verschiedenen pathophysiologischen Schmerzmechanismen zuordnen. Die Kenntnis dieser Mechanismen ermöglicht eine gezielt, sogenannte mechanismen-basierte Therapie. Verschiedene pathophysiologische Mechanismen und potentielle Therapiemöglichkeiten werden in diesem Kapitel vorgestellt.
Differenzierung chronischer Schmerzen
Chronischen Schmerzen können in Nozizeptiorschmerzen und neuropathische Schmerzen differenziert werden (Abb. 1). Nozizeptorschmerzen sind chronische Schmerzen, bei denen die peripheren und zentralen nozizeptiven Strukturen intakt sind. Nach dem derzeitigen Wissensstand sind diese Schmerzen bei kausaler Behandlung reversibel. Neuropathische Schmerzen dagegen treten nach Schädigung peripherer oder zentraler afferenter Systeme auf, die durch ischämische, entzündliche, vaskuläre, neoplastische, metabolische und traumatische Ursachen bedingt sein können. Als Folge kommt es zu biochemischen, physiologischen und morphologischen Veränderungen peripherer und zentraler nozizeptiver Strukturen, die mit der Zeit irreversibel werden können (Baron 2006; Baron et al. 2010).
Abb. 1
Formen chronischer Schmerzen. Es können zwei Arten chronischer Schmerzen unterschieden werden: die sog. Nozizeptorschmerzen, bei denen die peripheren und zentralen Nervenstrukturen der Nozizeption intakt sind, und die neuropathischen Schmerzen, die nach Schädigung peripherer oder zentraler afferenter Systeme auftreten. Die Abbildung stellt verschiedene Ätiologien nozizeptiver und neuropathischer Schmerzen dar. Zwischen beiden Gruppen gibt es Überlappungen („mixed pain“), etwa wenn Tumorschmerzen, die eigentlich in die Gruppe nozizeptiver Schmerzen gehören, durch Infiltration neuronaler Strukturen Schmerzen hervorrufen. Chronische Rückenschmerzen haben ebenfalls zum einen nozizeptiven (Freisetzung entzündlicher Mediatoren im Bereich des Diskus), zum anderen neuropathischen Charakter (Wurzelkompression etc.). Das komplexe regionale Schmerzsyndrom Typ I (CRPS I) zeigt zwar klassische Symptome neuropathischer Schmerzen, geht definitionsgemäß jedoch nicht mit einer (offensichtlichen) Nervenläsion einher
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Unter „mixed pain“ werden chronische Schmerzen verstanden, die sowohl eine neuropathische als auch eine nozizeptive Komponente besitzen.
Neuropathische Schmerzen sind durch charakteristische sensorische Symptome gekennzeichnet, die eine Differenzierung gegenüber Nozizeptorschmerzen ermöglichen. Die Erfassung dieser sensorischen Symptome dient dabei nicht nur der Diagnostik neuropathischer Schmerzen, sondern kann darüber hinaus wichtige Hinweise auf mögliche zugrunde liegende Pathomechanismen geben.
Sensorische Symptome neuropathischer Schmerzen
Neuropathische Schmerzen sind durch eine Vielzahl positiver und negativer sensorischer Symptome gekennzeichnet, die einzeln, aber auch in Kombination auftreten können. Positive sensorische Symptome sind durch ein verstärktes sensorisches Empfinden gekennzeichnet, d. h. Vorliegen von Parästhesien, Dysästhesien, Spontanschmerzen und/oder evozierten Schmerzen im betroffenen Areal. Ein vermindertes sensorisches Empfinden im Sinne einer Funktionsminderung (z. B. vermindertes Berührungsempfinden – Hypästhesie, vermindertes Schmerzempfinden – Hypalgesie) oder eines kompletten Funktionsverlustes kennzeichnet negative sensorische Phänomene.
Bei neuropathischen Schmerzen wird häufig eine Trias aus brennenden Spontanschmerzen, einschießenden Schmerzattacken und evozierten Schmerzen beobachtet. Unter evozierten Schmerzen werden die verschiedenen Formen der mechanischen (auslösbar z. B. durch einen Wattebausch oder Pinsel) und thermischen (auslösbar z. B. durch Öffnen der Kühlschranktür oder Sauna, Kontakt mit warmem oder kaltem Wasser) Hyperalgesien (ein vermehrtes Schmerzempfinden auf einen auch bei Gesunden schmerzhaften Reiz) und Allodynien (Schmerzempfinden auf einen normalerweise nicht schmerzhaften Reiz) verstanden. Die temporale Summation („wind-up“) bezeichnet eine Schmerzverstärkung durch repetitive mechanische oder thermische schmerzhafte Reize.
Einige neuropathische Schmerzsyndrome sind durch das Symptom des sympathisch unterhaltenen Schmerzes gekennzeichnet („sympathetically maintained pain“, SMP; Jänig 2008). Die Schmerzen werden in diesem Fall durch sympathische Aktivität verstärkt und können durch Unterbrechung der efferenten sympathischen Fasern, z. B. mittels zervikothorakaler (zur Behandlung der oberen Extremität) oder lumbaler (zur Behandlung der unteren Extremität) Sympathikusblockaden gemildert werden.
Profitiert ein Patient nicht oder nur gering von einer Sympathikusblockade, liegt ein sympathikusunabhängiges Schmerzsyndrom (sympathikusunabhängiger Schmerz, SIP) vor. Bei neuropathischen Schmerzen kann sowohl ein SMP als auch ein SIP vorliegen. Sowohl SMP als auch SIP sind damit mögliche Symptome neuropathischer Schmerzen, deren Häufigkeit bei den verschiedenen neuropathischen Krankheitsbildern variiert. Sie sind weder eine eigene klinische Entität, noch sind sie essenziell für die Diagnose neuropathischer Schmerzen.
Die verschiedenen positiven und negativen Symptome sind bei jedem Patienten individuell ausgeprägt. Patienten mit derselben Erkrankung, z. B. einer postherpetischen Neuralgie, können somit eine unterschiedliche Symptomkonstellation aus positiven und negativen sensorischen Symptomen – das sogenannte somatosensorische Profil – aufweisen; umgekehrt können Patienten mit verschiedenen Erkrankungen aus dem neuropathischen Formenkreis ein ähnliches somatosensorisches Profil zeigen (Maier et al. 2012).
Die unterschiedlichen klinischen Symptomkonstellationen, an denen die jeweiligen Patienten leiden, sind Ausdruck unterschiedlicher zugrunde liegender pathophysiologischer Mechanismen, die zukünftig möglicherweise als individueller Therapieansatz genutzt werden können.
Diagnostik
Eine Untersuchung sensorischer Symptome wird meist in dem am stärksten betroffenen Schmerzareal durchgeführt. Wichtig ist hierbei eine Markierung des Schmerzareals anhand seiner Begrenzungen nach proximal, distal, lateral und medial, um eine Aussage über das Verteilungsmuster treffen zu können (z. B. im Ausbreitungsgebiet eines Nervs/einer Nervenwurzel, halbseitig als Hinweis auf eine zerebrale Ursache). Auf diese Weise kann eine entsprechende weiterführende Diagnostik eingeleitet werden, z. B. mittels Neurographie, Messung evozierter Potenziale oder bildgebender Verfahren.
Die Untersuchung sensorischer Symptome sollte die verschiedenen afferenten Nervenfaserklassen (Aβ-, Aδ- und C-Fasern) abbilden (siehe weiter unten). Als standardisiertes Untersuchungsverfahren eignet sich hierzu beispielsweise das Protokoll der quantitativ-sensorischen Testung (QST) des Deutschen Forschungsverbundes Neuropathischer Schmerz (Kap. „Neurophysiologische Messverfahren in der Schmerzmedizin“). Ein Überblick über das Vorliegen oder Fehlen sensorischer Auffälligkeiten kann jedoch auch mittels Bedside-Tests (Wattebausch, Pinsel, Spitz-stumpf-Diskrimination, Reagenzgläser mit warmem und kaltem Wasser) gewonnen werden.
Häufig werden die Untersuchungsgebiete mit den Ergebnissen der Gegenseite verglichen. Hiervon ausgenommen ist die Polyneuropathie, die sich oft distal symmetrisch äußert. Neuere tierexperimentelle Studien und Untersuchungen an Patienten mit unilateralen neuropathischen Schmerzen haben allerdings Hinweise darauf ergeben, dass es eine kontralaterale Ausbreitung sensorischer Störungen gibt (Reimer et al. 2016; Konopka et al. 2012; Oaklander et al. 1998; Oaklander und Brown 2004). Damit repräsentiert die kontralaterale, nicht betroffene Seite womöglich kein geeignetes Kontrollareal, sondern unterliegt selber pathophysiologischen Mechanismen, die zu Veränderungen der Sensorik führen. Weitere zukünftige Untersuchungen müssen diese Beobachtungen jedoch noch bestätigen.
Welche pathophysiologischen Mechanismen sind an der Entstehung sensorischer Symptome beteiligt?
Sensorische Symptome sind Ausdruck pathophysiologischer Mechanismen, die sich nach Irritation oder Schädigung neuronaler Strukturen abspielen. Hierbei sind insbesondere zwei Phänomene – die „periphere“ und die „zentrale“ Sensibilisierung – zu unterscheiden, deren Erklärungsansätze v. a. auf tierexperimentellen Untersuchungen beruhen.
Im Bereich des peripheren Nervensystems löst eine Aktivierung freier Nervenendigungen unmyelinisierter C-Fasern und dünn myelinisierter Aδ-Fasern eine Schmerzempfindung aus. Diese kann durch exogene oder endogene Substanzen wie Bradykinin, Protonen, Prostaglandine, Zytokine, Neurotransmitter wie Histamin oder Wachstumsfaktoren erfolgen (Johanek et al. 2006). C-Fasern sind beim Gesunden an der Vermittlung von Warmreizen sowie schmerzhaften thermischen (Kälte- und Hitzeschmerz) und schmerzhaften mechanischen Reizen (Druckschmerz) beteiligt. Aδ-Fasern vermitteln Kaltreize und schmerzhafte mechanische Reize (Pinprick- und Druckschmerz).
Nach Schädigung eines peripheren Nerven kommt es zum Einwandern von Entzündungszellen sowie phänotypischen Veränderungen der betroffenen und der umgebenden Nervenfasern (Abb. 2). Diese Veränderungen können zu Spontanentladungen und einer gesteigerten Erregbarkeit der Nervenfasern führen, bezeichnet als „periphere“ Sensibilisierung. Klinisch äußert sich die periphere Sensibilisierung vor allem durch Spontanschmerzen, und eine gesteigerte Entladung auf überschwellige thermische Reize (Hitzehyperalgesie; Nickel et al. 2011; von Hehn et al. 2012).
Abb. 2
Periphere Sensibilisierung bei neuropathischen Schmerzen. Schematische Darstellung zweier peripherer schmerzleitender C-Fasern. Nach einer Nervenläsion kommt es zu phänotypischen Veränderungen der betroffenen und der umgebenden, nichtbetroffenen Nervenfasern: Auf den betroffenen Nervenfasern werden verstärkt embryonale Na-Kanäle (Na(v)1,3), TRPV1- und TRPA1- bzw. TRPM8-Rezeptoren exprimiert, die an der Entwicklung einer ektopen Impulsgeneration und Entstehung einschießender Schmerzattacken sowie einer verminderten Erregungsschwelle gegenüber Kälte- und Hitzereizen (Kälte- bzw. Hitzehyperalgesie/-allodynie) beteiligt sind. Eine Expression von α-Rezeptoren ist vermutlich u. a. verantwortlich für den sympathisch unterhaltenen Schmerz. Verschiedene andere Rezeptoren werden auf verletzten Nervenfasern möglicherweise ebenfalls verstärkt exprimiert (ASCI3, H1) und könnten zum Entstehen evozierter Schmerzen beitragen. Auch an primär nicht geschädigten Nervenfasern in der Umgebung einer Nervenverletzung finden Veränderungen statt: Es kommt zu einer verstärkten Expression von TRPV1-Rezeptoren, die zur Entstehung einer Hitzehyperalgesie/-allodynie beitragen. Freigesetzte Zytokine aus der Umgebung der Nervenfaser bzw. aus dem Nerv selbst unterstützen die periphere Sensibilisierung
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Die Überaktivität peripherer afferenter Nervenfasern führt sekundär zu einer Milieuänderung multirezeptiver Nerone im Hinterhorn des Rückenmarks (Wide-Dynamic-Range-Neurone, WDR-Neurone), in deren Folge es ebenfalls zu einer verstärkten Erregbarkeit dieser Neurone kommt, was als „zentrale“ Sensibilisierung bezeichnet wird (Abb. 3; mod. nach Baron 2006).
Abb. 3
Zentrale Sensibilisierung bei neuropathischen Schmerzen. a Dargestellt ist schematisch das Hinterhorn des Rückenmarks. Nozizeptive C-Fasern (rot) projizieren auf Wide-Dynamic-Range-Neurone (WDR-Neurone, orange) im Hinterhorn des Rückenmarks, auf die über Interneurone auch nichtnozizeptive Afferenzen aus Aβ- und Aδ-Fasern (blau) projizieren. Spinale Gliazellen (grau) und deszendierende modulierende Schmerzbahnen (dunkelgrün) stehen ebenfalls in Kontakt mit den WDR-Neuronen. Darüber hinaus stehen WDR-Neurone physiologischerweise unter hemmenden Einflüssen aus GABAergen Interneuronen (hellgrün).b Die Spontanaktivität sensibilisierter peripherer C-Fasern (rot) führt zu einer Freisetzung von Glutamat und Substanz P aus der präsynaptischen Terminale im Hinterhorn des Rückenmarks. Die Freisetzung dieser Neurotransmitter wird u. a. über präsynaptische Ca-Kanäle gesteuert, die nach einer peripheren Nervenläsion verstärkt exprimiert werden. Durch die ständige Freisetzung dieser Neurotransmitter kommt es über verschiedene intrazelluläre Signalkaskaden – etwa das Mitogen-aktivierte-Protein-Kinase-System (MAPK) – zu einer Steigerung der Erregbarkeit postsynaptischer WDR-Neurone (orange), was als „zentrale Sensibilisierung“ bezeichnet wird. In der Folge können auch primär nicht schmerzhafte Reize aus Aβ-(blau, Berührung) und Aδ- (blau, Pinprick) Afferenzen Schmerzen hervorrufen. Dies äußert sich klinisch im Vorliegen einer mechanisch-dynamischen Allodynie oder Pinprick-Hyperalgesie. Viele weitere Rezeptoren und Kanäle spielen bei der zentralen Sensibilisierung eine Rolle, u. a. präsynaptische Opioidrezeptoren sowie postsynaptische Noradrenalin-, Serotonin-, GABA-Rezeptoren und Na-Kanäle. Zusätzlich wird eine Schmerzchronifizierung durch einen Funktionsverlust GABAerger Interneurone (hellgrün) und absteigender hemmender Schmerzbahnen (dunkelgrün) begünstigt. c Die Spontanaktivität sensibilisierter peripherer C-Fasern (rot) aktiviert auch spinale Gliazellen (grau), die durch Freisetzung von u. a. Zytokinen zusätzlich die Erregbarkeit der WDR-Neurone erhöhen. (5-HT 5-Hydroxytryptamin (Serotonin), GABA γ-Aminobuttersäure, NA Noradrenalin, AMPA α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-Propionsäure, KA Kainat)
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Neben diesen Veränderungen spielen zwei weitere Mechanismen bei der zentralen Sensibilisierung eine Rolle: Veränderungen der inhibitorischen intraspinalen und der deszendierenden Bahnen. Physiologisch stehen Hinterhornneurone unter inhibitorischer Kontrolle durch GABAerge Interneurone. Bei chronischen Schmerzen kommt es zu einem Funktionsverlust dieser Interneurone, in dessen Folge eine Schmerzfortleitung und zentrale Sensibilisierung erleichtert wird.
Bislang wurde der Funktionsverlust über eine Apoptose dieser Neurone nach peripherer Nervenläsion erklärt. Neuere tierexperimentelle Untersuchungen zeigen jedoch, dass die Anzahl GABAerger-Interneurone im Hinterhorn nicht abnimmt (Polgar et al. 2004), sondern molekularbiologische Veränderungen den Funktionsverlust bedingen (Coull et al. 2003).
Neben der intraspinalen Hemmung stehen Hinterhornneurone auch unter dem Einfluss noradrenerger und serotonerger absteigender Bahnen aus supraspinalen Zentren (Ossipov und Porreca 2006; Pertovaara und Almeida 2006).
Frühere Theorien sprachen den absteigenden Bahnen v. a. hemmenden Charakter zu („Gate-control-Theorie“), und eine zentrale Sensibilisierung und Schmerzchronifizierung wurde durch einen Funktionsverlust dieser absteigenden Bahnen bei chronischen Schmerzpatienten erklärt. Darüber hinaus konnte auf diese Weise die Wirksamkeit von trizyklischen Antidepressiva bei neuropathischen Schmerzen erklärt werden (Serotonin- und Noradrenalin-Reuptake-Hemmer). Heute ist bekannt, dass die absteigenden Bahnen auch aktivierenden Charakter haben können (Ossipov und Porreca 2006). Wann und wodurch die hemmenden und aktivierenden Eigenschaften jedoch zum Tragen kommen, ist noch unklar.
Klinisch lässt sich die zentrale Sensibilisierung durch eine Allodynie oder Hyperalgesie sowie eine Vergrößerung der neuronalen rezeptiven Felder (Ausdehnung der Symptomatik in primär nicht betroffene Areale) feststellen (Nickel et al. 2011; von Hehn et al. 2012).
Sowohl die periphere als auch die zentrale Sensibilisierung sind durch eine Vielzahl pathophysiologischer Veränderungen charakterisiert, die im Folgenden symptomorientiert dargestellt werden.
Brennender Dauerschmerz
Andauernde brennende Spontanschmerzen sind ein typisches Symptom neuropathischer Schmerzen. Sie sind einerseits Folge der oben beschriebenen Mechanismen der peripheren und zentralen Sensibilisierung (Spontanentladungen und gesteigerte Erregbarkeit durch Änderung des Phänotyps der beteiligten nervalen Strukturen), andererseits kann auch eine Zytokinfreisetzung aus Schwann-Zellen verletzter Nerven und eingewanderten Makrophagen den Sensibilisierungsprozess aufrechterhalten (Shamash et al. 2002; Sommer 2001; Abb. 2). Den Zytokinen, insbesondere TNFα und IL-1, wird eine bedeutende Rolle bei der Entstehung ektoper Aktivität (Spontanschmerzen), aber auch bei der Auslösung evozierter Schmerzen (Allodynie und Hyperalgesie) zugeschrieben (Luo et al. 2001; McMahon et al. 2005; Sommer 2001). Neben den Zytokinen können eine Reihe anderer Faktoren – wie ein anhaltend saures Milieu – ebenfalls Nozizeptoren reizen und eine Schmerzchronifizierung begünstigen.
Einschießende Spontanschmerz en
Patienten mit neuropathischen Schmerzen berichten häufig auch über Sekunden andauernde, einschießende Schmerzexazerbationen. Ursächlich für die Ausbildung von Spontanaktivität bzw. ektoper Impulsbildung in peripheren Aδ- und C-Fasern sind Veränderungen verschiedener Kalium-, Natrium- und Kalziumkanäle, die zum Teil nach einer Nervenverletzung neu exprimiert werden und die Erregungsschwelle senken (von Hehn et al. 2012). Neben einer verstärkten Expression von Na(v)1,8 und Na(v)1,9, die auch physiologisch auf nozizeptiven Afferenzen exprimiert werden, werden auch embryonale Na-Kanäle, sog. Na(v)1,3, neu exprimiert (Abb. 2; Lai et al. 2003; Omana-Zapata et al. 1997; Wood et al. 2004) und tragen zur ektopen Impulsbildung bei.
So konnten in mikroneurografischen Einzelfaserableitungen aus Amputationsneuromen ektope Aktivität und spontane Entladungen nachgewiesen werden, die mit dem Auftreten eines brennenden Spontanschmerzes und einschießenden Schmerzattacken verbunden waren (Nystrom und Hagbarth 1981). Interessant in diesem Zusammenhang ist, dass bei Patienten mit familiärer Erythromelalgie eine Mutation des SCN9A-Gens beobachtet wurde, das den Na(v)1,7 kodiert und zu einer Aktivierung desselben führt (Vetter et al. 2017). Dies könnte zumindest teilweise die anfallsartigen Schmerzen und die Begleitsymptomatik bei Patienten mit Erythromelalgie erklären. Eine Mutation des SCN9A-Gens, in deren Folge es zu einer Funktionsminderung des Na(v)1,7 kommt, führt zu einer kongenitalen Unempfindlichkeit gegenüber Schmerzen (Cox et al. 2006).
Parästhesien
Analog zu den mikroneurografischen Einzelfaserableitungen zum Nachweis einer ektopen Impulsbildung in schmerzleitenden C-Fasern (Symptom: einschießende Schmerzattacken) konnte ektope Aktivität auch in myelinisierten mechanosensitiven A-Fasern nach Nervenläsionen, bei Engpasssyndromen oder Radikulopathien nachgewiesen werden, die mit dem Auftreten von Parästhesien korrelierte (Ochoa et al. 1982). Eine ektope Aktivität myelinisierter Fasern könnte damit das pathophysiologische Korrelat nichtschmerzhafter positiver sensorischer Phänomene darstellen z. B. Kribbelparästhesien.
Hitzehyperalgesie
Die Hitzehyperalgesie ist ein typisches Symptom neuropathischer Schmerzen. Patienten berichten z. B. häufig, dass es zu einer Schmerzverstärkung im betroffenen Areal kommt, etwa wenn sie in die Sauna gehen oder heiß duschen. Eine Hitzeschmerzempfindung wird physiologisch ab etwa 43 °C über Vanilloid-(TRPV1-)Rezeptoren auf nozizeptiven Afferenzen vermittelt (Caterina et al. 2000). Diese Rezeptoren lassen sich auch durch Protonen und den Inhaltsstoff der scharfen Chilischote (Capsaicin) erregen. Nach einer peripheren Nervenverletzung führen aus verletzten Nervenfasern freigesetzte Proteine zu einer veränderten Kanal- und Rezeptorexpression sowohl an den betroffenen als auch an umgebenden, primär nicht geschädigten Nervenfasern (Abb. 2; Hudson et al. 2001).
Die Expression hitzesensitiver Vanilloid-(TRPV1-) Rezeptoren wird auf verletzten Nervenfasern insbesondere bei der diabetischen Neuropathie herabreguliert, nimmt jedoch auf nichtverletzten C- und A-Faserafferenzen zu (Hong und Wiley 2005; Hudson et al. 2001). Bei anderen Formen der Nervenverletzung wurde dagegen auch eine verstärkte Expression von TRPV1 auf verletzten Nervenfasern beobachtet (Facer et al. 2007). Insgesamt wird somit der veränderten Expression von TRPV1-Rezeptoren eine große Rolle bei der Entstehung der Hitzehyperalgesie zugeschrieben. Dennoch spielen vermutlich weitere Mechanismen ebenfalls eine Rolle.
Statisch-mechanische Allodynie
Die statisch-mechanische Allodynie ist definiert als ein Schmerzempfinden auf nichtbewegte, mechanische Reize (z. B. Druck auf das Schmerzareal mit einem Wattebausch), die normalerweise nicht als schmerzhaft empfunden werden. Sie wird, wie auch die Hitzehyperalgesie, durch sensibilisierte C-Fasern erklärt (Abb. 2; Ochoa und Yarnitsky 1993).
Analog zu den pathophysiologischen Vorgängen der Hitzehyperalgesie-/allodynie könnte eine veränderte ASIC3-(„acid-sensing ion channels“-)Rezeptorenexpression im Bereich verletzter Nervenfasern zum Auftreten einer statisch-mechanischen Allodynie führen, da diesen Rezeptoren eine Rolle bei der Detektion mechanischer Stimuli zugeschrieben wird (Price et al. 2001).
Kältehyperalgesie
Patienten mit einer Kältehyperalgesie/-allodynie berichten häufig über eine Schmerzverstärkung im Schmerzareal z. B. durch Öffnen der Kühlschranktür oder durch einen kalten Windhauch. Für die Kaltempfindung scheinen zwei Rezeptor-Kanal-Komplexe von besonderer Bedeutung: der kalt- und mentholsensitive TRPM8-Kanal sowie der kaltsensitive TRPA1-Kanal ( McKemy 2005; McKemy et al. 2002).
Nach peripheren Nervenläsionen konnte im Tiermodell eine verstärkte Expression von TRPA1 in den entsprechenden Spinalganglienzellen nachgewiesen werden (Abb. 2; Obata et al. 2005), sodass das Auftreten einer Kältehyperalgesie ebenfalls durch eine periphere Sensibilisierung erklärt werden könnte. Allerdings ist unklar, ob diese im Tiermodell nachgewiesenen Mechanismen auch bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen eine Rolle spielen.
Neben der peripheren Sensibilisierung gibt es auch Hinweise auf eine zentrale Disinhibition als zugrunde liegendem Mechanismus der Kältehyperalgesie (Craig und Bushnell 1994). Bei noxischen Kaltreizen, d. h. solchen, die zu einer Kälteschmerzempfindung bei Gesunden führen, kommt es neben einer Aktivierung kälteleitender Aδ-Afferenzen auch zu einer Aktivierung schmerzleitender C-Fasern (Abb. 4). Afferenzen aus schmerzleitenden C-Fasern projizieren über den medialen Thalamus zum Cingulum. Kaltreize aus Aδ-Afferenzen werden normalerweise über den lateralen Thalamus an den somatosensorischen Kortex weitergeleitet. Dabei wird auch die Insel aktiviert, die ihrerseits hemmende Impulse zum medialen Thalamus schickt und dort eine Fortleitung der afferenten Impulse aus den C-Fasern zum Cingulum hemmt (zentrales inhibitorisches System). Auf diese Weise wird bei Gesunden erst ab etwa 15 °C eine Kälteschmerzempfindung ausgelöst.
Abb. 4
Zentrales inhibitorisches System a und zentrale Disinhibition b. a Physiologische Darstellung der an der Kälteschmerzempfindung beteiligten neuronalen Strukturen. Die Kälteempfindung wird über Aδ-Fasern vermittelt, die über den lateralen Thalamus zum somatosensorischen Kortex ziehen. Die Insel ist in diesen Aktivierungsweg eingebunden und sendet hemmende Impulse zum medialen Thalamus, wo die C-Faserafferenzen für die Kälteschmerzempfindung eintreffen. Auf diese Weise wird bei nur schwachen noxischen Kaltreizen eine Weiterleitung der Impulse an das Cingulum verhindert (zentrale Inhibition). Sind die Kaltreize jedoch sehr stark, so reicht die Hemmung über das laterale Thalamussystem nicht mehr aus, und es kommt zur Kälteschmerzempfindung. b Schwächere Kaltreize können bei Funktionsminderung des hemmenden lateralen Thalamussystems z. B. durch Schädigung von Aδ-Fasern im Rahmen einer Small-fiber-Neuropathie oder eine Läsion im Bereich des lateralen Thalamus nach Schlaganfall ebenfalls zur Kälteschmerzempfindung führen (zentrale Disinhibition). Klinisch liegt dann eine Kältehyperalgesie vor
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Kommt es jedoch zu einer Schädigung des zentralen inhibitorischen Systems, z. B. durch Funktionsminderung von Aδ-Faserafferenzen bei einer Small-fiber-Neuropathie oder durch eine Schädigung im Bereich des lateralen Thalamus bei Schlaganfall oder multipler Sklerose, kann sich durch die fehlende Inhibition klinisch eine Kältehyperalgesie manifestieren.
Vermutlich spielen beide Mechanismen – die periphere Sensibilisierung und die zentrale Disinhibition – eine Rolle bei der Entstehung der Kältehyperalgesie.
Dynamische mechanische Allodynie und Pinprick-Hyperalgesie
Die dynamische mechanische Allodynie beschreibt Schmerzen auf leichte, sich bewegende mechanische Reize die normalerweise nicht als schmerzhaft empfunden werden (z. B. Bestreichen mit einem Pinsel), während die Pinprick-Hyperalgesie eine verstärkte Schmerzempfindung auf mechanische, auch bei Gesunden schmerzhafte Reize (z. B. spitze Nadeln verschiedener Stärke) bezeichnet. Beides sind häufige Symptome neuropathischer Schmerzen (Maier et al. 2012), die durch eine zentrale Sensibilisierung erklärt werden. Wie bereits weiter oben beschrieben, führt eine Überaktivität peripherer Afferenzen sekundär zu einer zentralen Sensibilisierung sog. Wide-Dynamic-Range-(WDR-)Neurone im Hinterhorn des Rückenmarks. die ebenfalls Ihren Phänotyp verändern, d. h. sensibilisieren. Dadurch können nun auch Reize von primär nicht nozizeptive Fasern wie Abeta-Fasern (z. B. leichte Berührung) eine Schmerzfortleitung und -empfindung hervorrufen wie beispielsweise eine dynamisch-mechanische Allodynie (Leichte Berührung z. B. durch Bestreichen des Areals mit einem Pinsel oder durch Kleidung wird als schmerzhaft empfunden).
Doch was genau initiiert die zentrale Sensibilisierung im Hinterhorn des Rückenmarks, und welche Mechanismen spielen eine Rolle? Die Spontanaktivität sensibilisierter peripherer C-Fasern führt zu einer Freisetzung von Glutamat und Substanz P aus der präsynaptischen Terminale im Hinterhorn des Rückenmarks (Abb. 3). Die Freisetzung dieser Neurotransmitter wird u. a. über präsynaptische Ca-Kanäle gesteuert, die nach einer peripheren Nervenläsion verstärkt exprimiert werden (Luo et al. 2001). Durch die ständige Freisetzung dieser Neurotransmitter kommt es über verschiedene intrazelluläre Signalkaskaden wie das Mitogen-aktivierte-Protein-Kinase-System (MAPK; Ji und Woolf 2001) zu einer Veränderung (Sensibilisierung) des postsynaptischen WDR-Neurons, in dessen Folge embryonale Na(v)1,3-Kanäle exprimiert werden (Hains et al. 2004). Ist diese zentrale Sensibilisierung im Sinne einer Steigerung der Erregbarkeit der WDR-Neurone erst einmal erfolgt, können auch primär nicht schmerzhafte Reize aus Aβ- (Berührung) und Aδ- (Pinprick-Reize)-Afferenzen Schmerzen hervorrufen (Tal und Bennett 1994).
Welche weiteren molekularbiologischen Mechanismen hinter dem Phänomen der zentralen Sensibilisierung stehen, ist Gegenstand aktueller Studien. Viele Studienergebnisse lassen jedoch vermuten, dass pathophysiologische Entzündungsmechanismen mit Freisetzung von Zytokinen wie Interleukin-1 (IL-1), IL-6 und TNFα aus Makrophagen u. a. in der Umgebung von Hinterwurzelganglien evozierte Schmerzen hervorrufen und zu einer Schmerzchronifizierung beitragen können (DeLeo und Yezierski 2001; Milligan et al. 2001; Sommer 2001). Dabei scheinen auch spinale Gliazellen an der Sensibilisierung beteiligt zu sein (Coull et al. 2005; Marchand et al. 2005). Tierexperimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass Astrozyten und Gliazellen durch Substanz P und Glutamat aktiviert werden und ihrerseits Mediatoren wie proinflammatorische Zytokine freisetzen können, die wiederum zentrale nozizeptive Neurone aktivieren (Watkins et al. 2001a, b; Wieseler-Frank et al. 2004). Auch die oben beschriebenen kontralateralen somatosensorischen Veränderungen werden aktivierten Astrozyten zugeschrieben, die möglicherweise eine Ausbreitung der Schmerzen über „gap junctions“ ermöglichen (Wieseler-Frank et al. 2004).
Sympathisch unterhaltener Schmerz
Nach peripheren Nervenverletzungen kann es zu einer Kopplung zwischen sympathischen Efferenzen und C-Faserafferenzen kommen, die zum Phänomen des sympathisch unterhaltenen Schmerzes (SMP) führen. An der Entstehung dieser Schmerzen sind α1- und α2-Adrenorezeptoren beteiligt.
Wie diese sympathisch-afferente Kopplung aussieht, ist noch unklar. Im Wesentlichen werden zwei Theorien diskutiert (Jänig 2008): 1. Analog zu Veränderungen thermosensitiver Rezeptoren nach peripherer Nervenläsion könnte es zu einer Expression von Adrenorezeptoren auf nozizeptiven Afferenzen kommen (Abb. 2), sodass jede Aktivierung des sympathischen Nervensystems mit Ausschüttung adrenerger Botenstoffe zu einer Aktivierung schmerzleitender C-Fasern führt. 2. Es könnte eine indirekte Kopplung über eine sympathisch vermittelte Entzündungsreaktion mit nachfolgender Sensibilisierung nozizeptiver Afferenzen dem SMP zugrunde liegen. Beide Theorien sehen jedoch die periphere Sensibilisierung als ursächlich für den SMP an.
Negative sensorische Phänomene
Werden Spontanschmerzen und das Vorliegen einer Allodynie ausschließlich einer peripheren und zentralen Sensibilisierung nozizeptiver Strukturen zugeschrieben, so ist die klinische Beobachtung, dass Patienten mit neuropathischen Schmerzen häufig gleichzeitig unter Spontanschmerzen und negativen sensorischen Phänomenen leiden (Hypästhesie, Hypalgesie), schwer zu erklären.
Aus tierexperimentellen Untersuchungen ist jedoch bekannt, dass der komplette afferente Verlust eines spinalen Segmentes zu einer Spontanaktivität von Hinterhornneuronen führt (Fields et al. 1998; Lombard und Larabi 1983). Eine Spontanaktivität spinaler Neurone konnte auch bei einem Patienten mit Verletzung der Cauda equina nachgewiesen werden, der über Schmerzen im Bereich des anästhetischen Areals klagte (Loeser et al. 1968).
Eine Deafferenzierung scheint also ebenfalls Spontanaktivität nozizeptiver Strukturen bedingen und chronische Schmerzen generieren zu können.
Andererseits können Schmerzen auch zu einer sog. schmerzinduzierten Hyperästhesie führen.
Patienten mit chronischen Schmerzen und Probanden mit experimentell induzierten Schmerzen zeigten eine Kombination aus einer taktilen Hypoästhesie und einer mechanischen Hyperalgesie, die unabhängig von der Akutschmerzstärke war (Geber et al. 2008). Dies wurde durch eine zentrale Plastizität auf spinaler und supraspinaler (z. B. kortikaler) Ebene erklärt. Zentrale Plastizität beinhaltet u. a. eine präsynaptische Hemmung der Weiterleitung nichtschmerzhafter Reize und eine Veränderung der kortikalen Erregbarkeit und Organisation durch Aktivierung von C-Fasern.
Das somatosensorische Profil als Therapieansatz
Aus der klinischen Beobachtung ist bekannt, dass verschiedene Krankheitsursachen gleiche Symptome hervorrufen und umgekehrt unterschiedliche Symptome bei einer Krankheit vorliegen können. So können entzündliche Erkrankungen wie die postherpetische Neuralgie (PHN) oder eine traumatische Nervenverletzung zum Auftreten einer Kältehyperalgesie führen oder Patienten mit einer PHN einerseits eine Sensibilisierung von C-Fasern mit Hyperalgesie und Allodynie, andererseits eine Degeneration mit Spontanschmerzen und thermischer Hypästhesie aufweisen (Fields et al. 1998).
Wie bereits bei der Pathophysiologie sensorischer Symptome beschrieben, ist meist nicht nur ein Mechanismus für die Entstehung chronischer Schmerzen verantwortlich, sondern es tragen verschiedene pathophysiologische Veränderungen peripherer und zentraler neuronaler Strukturen dazu bei. Daraus hat sich die Überlegung ergeben, dass nicht ein Symptom allein, sondern eine Symptomkonstellation am ehesten auf die beim Patienten vorliegenden Pathomechanismen hinweisen kann. Diese Symptomkonstellation lässt sich durch Anamnese und Untersuchung verschiedener sensorischer Qualitäten (Nervenfasertypen) hinsichtlich Sensibilisierung oder Funktionsverlust erfassen und ermöglicht die Erstellung eines „somatosensorischen Profils“ (Kap. „Neurophysiologische Messverfahren in der Schmerzmedizin“). Dieses ermöglicht zum einen Rückschlüsse auf die individuell beim jeweiligen Patienten vorliegenden Pathomechanismen (Baron et al. 2017), zum anderen eine gezielte, mechanismenbasierte Therapie, die direkt an den beteiligten Mechanismen ansetzt (Tab. 1).
SNRI Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer: Hierzu zählen die Substanzen Venlafaxin (derzeit nicht zur Therapie neuropathischer Schmerzen zugelassen) und Duloxetin (zugelassen nur zur Therapie der diabetischen Neuropathie). Trizyklische Antidepressiva wirken zusätzlich über eine Hemmung spannungsabhängiger Natriumkanäle
aNatrium-Kanalblocker: Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin. Carbamazepin sind Mittel der Wahl zur Behandlung der Trigeminusneuralgie. Derzeit keine Empfehlung für andere neuropathische Schmerzsyndrome. Lamotrigin kann verabreicht werden bei postischämischen zentralen Schmerzsyndromen, neuropathischen Schmerzen infolge einer inkompletten spinalen Läsion, Ischialgie und HIV-assoziierter Polyneuropathie
bTNFα-Antagonisten sind bislang nicht zur Therapie neuropathischer Schmerzen zugelassen
cAntiinflammatorischer Effekt denkbar, jedoch sind NSAID bei neuropathischen Schmerzen insgesamt wenig wirksam
dBaclofen spielt in der Therapie neuropathischer Schmerzen nur bei gleichzeitig bestehender Spastik/Dystonie eine Rolle, hat sonst jedoch keine Bedeutung
eTheoretischer Effekt denkbar, bislang jedoch keine Relevanz in der täglichen Praxis
Möglicherweise erklären unterschiedliche Pathomechanismen bei Patienten auch das unterschiedliche Ansprechen auf die in der Therapie verwendeten Medikamentengruppen. Viele klinische Studien mit neuen, aus tierexperimentellen Untersuchungen vielversprechenden Medikamenten haben sich in der Anwendung bei Patienten als wirkungslos erwiesen. Dies könnte auch daran liegen, dass in den Studien häufig Patienten mit gleichen Krankheitsursachen eingeschlossen werden, die jedoch ganz unterschiedliche Symptome und damit zugrunde liegende Pathomechanismen aufweisen. Eine Patientenauswahl nach zugrunde liegenden Pathomechanismen ist daher möglicherweise sinnvoller, da dies Einfluss auf die Wirksamkeit eines Medikamentes haben könnte (Baron et al. 2012). In großen, multizentrischen Studien konnte in der Tat vor kurzem gezeigt werden, dass sich Patienten-Subgruppen mit verschiedenen sensorischen Profilen tatsächlich in der Ansprechbarkeit auf bestimmte Therapien unterscheiden (Yarnitsky et al. 2012; Demant et al. 2014, 2015). Da die Schmerzreduktion bei vielen Patienten bislang nur unbefriedigend ist, ist die neue Idee der mechanismen-basierten Therapie heutzutage international als bahnbrechende Innovation der neurologischen Schmerzforschung anerkannt und könnte die Versorgung unserer Schmerzpatienten in der Zukunft deutlich verbessern.
Fazit
Die Zukunft der Schmerztherapie könnte in einer mechanismen-basierten Therapie liegen, die genau auf die pathophysiologischen Mechanismen ausgerichtet ist, die bei dem jeweiligen Patienten vorliegen. Der Entdeckung und Untersuchung neuer pathophysiologischer Zielstrukturen und der Entwicklung von Medikamenten, die an diesen Zielstrukturen wirken, kommt daher besondere Bedeutung zu.
Leitlinien
Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, 4. Aufl., Therapie neuropathischer Schmerzen. Thieme, Stuttgart, 654 ff.
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