Genetisch bedingte Aortenerkrankungen

Beim klassischen Marfan-Syndrom handelt es sich um eine autosomal dominant vererbte Erkrankung des Bindegewebes, das bei 1,5–17,2 pro 100.000 Menschen auftritt (von Kodolitsch et al. 2015a). Die Ursache des Marfan-Syndroms sind Mutationen im Fibrillin-1-Gen (FBN1), das in der Chromosomenregion 15q21.1 liegt. Das Fibrillin-1-Gen kodiert für Fibrillin-1, eine wichtige Mikrofibrille, die im Bindegewebe des gesamten Körpers auftritt und zentrale mechanische Funktionen wahrnimmt und wichtig ist für die Regulation des TGF-ß-Signalwegs (Sengle und Sakai 2015). Mutationen im Fibrillin-1-Gen führen zu Veränderungen des Bindegewebes. Dadurch steigt das Risiko des frühzeitigen Todes durch Ruptur oder akute Dissektion der Aorta, insbesondere im Bereich der Aortenwurzel, durch Aorten- oder Mitralklappeninsuffizienz, durch Endokarditiden oder durch plötzlichen Herztod. Linsenluxation, Myopie, Amblyopie, Strabismus, sekundäre Glaukombildung oder Ablatio retinae können zu schwerer Visuseinschränkung bis hin zur vollständigen Erblindung führen. Orthopädische Komplikationen entstehen insbesondere durch Fehlstellungen der Wirbelsäule und des Brustkorbes (von Kodolitsch et al. 2015a; Raghunath et al. 1997). Eine Lungengerüstbeteiligung kann zur Bildung von Emphysemblasen und zur Entwicklung eines akuten Pneumothorax führen. Die häufig vorhandene Ektasie der Dura führt nur selten zu klinischen Komplikationen wie Meningozelenbildung mit Unterbauchbeschwerden, Inkontinenz oder Dysmenorrhoe, cerebro-spinalem Duraleck mit orthostatischem Kopfschmerz oder radikulären Kompressionsyndrom (Nallamshetty et al. 2002). Durch die Betreuung Betroffener in spezialisierten Marfanzentren wurde die mittlere Lebenserwartung von 31 ± 16 Jahre auf 41 ± 18 Jahre angehoben (Silverman et al. 1995). Heute gehen wir von einer annähernd normalen Lebenserwartung der Betroffenen aus, die sich früh und konsequent in spezialisierten Zentren betreuen lassen. Durch die Vermeidung von kardiovaskulären, orthopädischen und ophthalmologischen Komplikationen wird neben der Lebenserwartung auch die Lebensqualität verbessert und die Arbeitsfähigkeit und Eigenständigkeit der Betroffenen erhalten (Silverman et al. 1995; von Kodolitsch et al. 2002; Manow et al. 2010). Wir stellen im Folgenden gefäßmedizinisch relevante Phänotypen getrennt nach der Lokalisation in der Aorta und in anderen Gefäßregionen dar.

Das Spektrum von Erkrankungen durch Mutationen des FBN1-Gens ist breit. Es reicht vom neonatalen Marfan-Syndrom mit einer durchschnittlichen Lebensprognose von unter einem Lebensjahr bis zum Marfan-artigen Habitus, der nicht mit einer aortalen Erkrankung assoziiert ist und mit normaler Lebensprognose assoziiert ist (Abb. 1). Nur wenige Formen der nicht-syndromalen (also ohne weitere extraaortale Manifestationen) genetisch bedingten thorakalen Aneurysmen und Dissektionen (TAAD) sind FBN1-assoziiert. Der MASS-Phänotyp als milde Manifestationsform des Marfan-Syndroms, kann durch FBN1-Mutationen verursacht sein und ist durch Beteiligung der Mitralklappe, der Aorta, des Skeletts und der Haut gekennzeichnet. Das Mitralklappenprolaps-Syndrom (MVPS) ist mit Marfan-ähnlichen skelettalen Manifestationen assoziiert, ohne dass bislang Mutationen des FBN1-Gens oder Aortenerkrankungen beschrieben wurden. Vor allem in pädiatrischen Kollektiven werden im Zusammenhang mit FBN1-Gen-Mutationen das Shprintzen-Goldberg-Syndrom und das Weill-Marchesani-Syndrom diagnostiziert. Es hat sich bislang nur als sehr begrenzt möglich erwiesen, die kardiovaskuläre Prognose aufgrund einer spezifischen Mutation des FBN1-Gens zu prädizieren (Faivre et al. 2007).

1993 wurde erstmalig eine Familie beschrieben, deren Mitglieder bei fehlender oder milder Augenbeteiligung in der Mehrzahl die diagnostischen Kriterien eines klassischen Marfan-Syndroms erfüllten, ohne dass Mutationen im FBN1-Gen vorlagen (Collod et al. 1994). Seit 2004 ist nachgewiesen, dass diese Form des Marfan-Syndroms durch Mutationen im transforming growth factor beta receptor type II-Gen (TGFBR2) bedingt ist; seit 2006 ist bekannt, dass dieses Marfan-ähnliche Syndrom auch durch Mutationen im TGFBR1-Gen verursacht wird (Mizuguchi et al. 2004). Später haben Loeys und Dietz gezeigt, dass Aortenerkrankungen mit Mutationen in den TGFBR1- oder TGFBR2-Genen syndromale Veränderungen aufweisen können, die sowohl aortal als auch extraaortal deutliche Unterschiede zum Marfan-Syndrom aufweisen. Einige Verlaufsformen des Loeys-Dietz-Syndroms zeigen kardiovaskuläre, kraniofaziale, neurokognitive und skelettale Manifestationen. Kraniofaziale Manifestationen sind Hypertelorismus, Gaumenspalten, eine gespaltene oder breite Uvula, blaue Skleren, Kraniosynostosen. Seltenere Manifestationen sind ein atrialer Septumdefekt, ein offener ductus Botalli, Chiari-Typ I-Malformation, ein Hydrocephalus, Entwicklungsretardierung und Pes quinovarus (Loeys et al. 2005). Einige Varianten des Loeys-Dietz-Syndroms ähneln dem vaskulären Typ des Ehlers-Danlos-Syndroms. Eine arterielle Aneurysmabildung, Gelenküberbeweglichkeit, intestinale Ruptur von Hohlorganen, Uterusruptur während der Schwangerschaft, durchscheinende, samtartige, brüchige oder überelastische Haut und atrophisches Narbengewebe sind Manifestationen, die Loeys-Dietz-Syndrom und Ehlers-Danlos-Syndrom gemeinsam haben. Viele Betroffene mit Erstdiagnose im Erwachsenenalter sehen äußerlich Patienten mit klassischem Marfan-Syndrom zum Verwechseln ähnlich, obgleich ihr vaskulärer Phänotyp deutlich vom typischen Marfan-Syndrom abweichen kann.

Einheitliche nosologische Kriterien des Loeys-Dietz-Syndroms liegen bislang nicht vor (von Kodolitsch et al. 2015a). Weder Vorschläge in OMIM (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM) noch in der Literatur (MacCarrick et al. 2014) sind bislang durch eine internationale Nosologie legitimiert (Pyeritz et al. 2014). Eine Kontroverse besteht insbesondere hinsichtlich der Frage, ob ein Mutationsbefund in Kombination mit einer Aortenerkrankung zur Definition eines Syndroms ausreicht, oder ob weitere periphere Manifestationen erforderlich sind, auch wenn diese möglichweise hochvariabel und prognostisch nicht relevant sind.

Das Aneurysma-Osteoarthritis-Syndrom präsentiert sich klinisch ähnlich wie das Loeys-Dietz-Syndrom, wird aber durch Mutationen im SMAD3-Gen verursacht. Es finden sich milde Zeichen der kraniofazialen Dysmorphie, Uvula bifida, skelettale Veränderungen ähnlich wie beim Marfan-Syndrom, Duraektasie, Beteiligung innerer Organe und Hautveränderungen. Osteoartritiden können sich bereits im Kindesalter manifestieren und betreffen die Wirbelsäule, Hüft- und Kniegelenke, sowie die distalen Extremitäten (van de Laar et al. 2011). Neben vaskulären Komplikationen treten auch Mitralklappenerkrankungen, Pulmonalklappenstenosen, Septumdefekte und ein offener Ductus arteriosus auf.

Die Ehlers-Danlos-Syndrome sind Erkrankungen des Bindegewebes, oft von Komponenten des Kollagens, die sich durch erhöhte Elastizität der Haut, Überbeweglichkeit der Gelenke und Beteiligung innerer Organe auszeichnen (Beighton et al. 1998). Der vaskuläre Typ des Ehlers-Danlos-Syndroms wird durch Mutationen im Typ 3-Prokollagen-Gen (COL3A1) hervorgerufen. Typische Manifestationen sind eine dünne, durchscheinende Haut mit vorzeitig auftretenden Alterungszeichen, ausgeprägte Blutungsneigung und faziale Auffälligkeiten. Ohne Therapie stirbt die Hälfte der Betroffenen durchschnittlich im Alter von 48 Jahren, wobei Rupturen von Gefäßen oder inneren Hohlorganen, insbesondere Kolon und Uterus, todesursächlich sind.

Anders als die bisher diskutierten Syndrome werden arterielle Tortuositäts-Syndrome nicht autosomal-dominant sondern autosomal-rezessiv vererbt. Krankheitsverursachend sind Mutationen im SLC2A10-Gen, das für den Glukosetransporter GLUT10 kodiert (Coucke et al. 2006). Die Syndrome sind äußerst selten, gegenwärtig sind etwa 100 Fälle beschrieben (Ritelli et al. 2014). Neben fazialen Auffälligkeiten haben die Betroffenen eine Überdehnbarkeit der Haut und Gelenke, abdominelle Hernien, Keratokonus, sowie Skelettauffälligkeiten mit Kontrakturen, Arachnodaktylie, und Trichterbrust. Die Prognose ist ungünstig; bis zu 40 % der Betroffenen versterben vor Erreichen des 5. Lebensjahres (Wessels et al. 2004). Allerdings scheint es auch milde Phänotypen mit günstigerer Prognose zu geben.

Es gibt bisher keine verbindliche Definition, was unter TAAD zu verstehen ist. Die meisten Autoren verstehen gegenwärtig unter den TAAD jene sehr seltenen (Prävalenz in der Bevölkerung ≤1:100.000) monogenetischen, nicht-syndromalen Aortenerkrankungen, die ohne oder mit nur sehr diskreten extraaortalen Manifestationen assoziiert sind (von Kodolitsch et al. 2010; Milewicz et al. 2008). Zu den syndromalen Aortenerkrankungen gehören das Cutis-laxa-Syndrom verursacht durch Mutationen im FBLN4-Gen, das arterielle Tortuositäts-Syndrom, verursacht durch Mutationen im GLUT10-Gen, das TAAD mit offenem Ductus arteriosus, verursacht durch Mutationen im MYH11-Gen und TAAD, verursacht durch Mutationen im ACTA2-Gen, das selten assoziiert ist mit einer bikuspiden Aortenklappe.

Die isoliert auftretende bikuspide Aortenklappenerkrankung ist eine häufige Ursache der Aortendissektion (Homme et al. 2006). Die bei bikuspider Aortenklappe auftretende Aortendissektion betrifft oft Patienten vor dem 40. Lebensjahr, die keine klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren aufweisen. Diese Patienten werden deshalb oft zum Ausschluss einer genetisch bedingten Form der Aortendissektion vorgestellt. Die bikuspide Aortenklappenerkrankung ist mit einer Prävalenz von ca. 1–2 % die häufigste kardiovaskuläre Malformation. Es besteht ein erhöhtes Risiko für eine Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz und infektiöse Endokarditis. Nur bei einem geringen Anteil der betroffenen Familien wurden NOTCH1-Mutationen als Ursache der Aortenerkrankung identifiziert (Padang et al. 2013).

Das Turner-Syndrom betrifft Frauen mit vollständigem oder partiellem Fehlen eines X-Chromosoms, Gonadendysgenesie und Kleinwuchs.

Die größte diagnostische Herausforderung besteht darin, im „richtigen Moment“ an eine genetisch bedingte Aortenerkrankung zu denken und diese die „geeigneten Verdachtsfälle“ an ein Kompetenzzentrum zur weiteren Diagnostik zu verweisen. Die genetisch bedingten Aortenerkrankungen zählen aufgrund ihrer Prävalenz von <5 auf 10.000 Menschen zu den „seltenen Erkrankungen“. Daher steht der Arzt vor dem diagnostischen Dilemma, im „Heuhaufen“ einer hohen Anzahl von Patientenkontakten nach der „Nadel“ mit „genetischer Aortenerkrankung“ zu suchen.

Die Diagnostik der Betroffenen folgt daher einem „Aalreusen-Prinzip“ mit kegelförmiger „Auffangstruktur“ (Abb. 1). Die Öffnung des Systems versucht durch eine breite Stellung der Leitnetze möglichst viele Betroffene einer adäquaten Diagnostik zuzuleiten. Stufen von schmaler werdenden Fächern der Reuse leiten die Betroffenen zu einer definitiven Diagnose. Der Öffnungsbereich des diagnostischen Auffanggebildes richtet sich im Wesentlichen an eine allgemeine Öffentlichkeit. Eine breit gestreute Aufklärung der Öffentlichkeit wirkt wie ein Leitnetz, das die diagnostischen Verdachtsfälle in ein medizinisches System mit zunehmender Spezialisierung einleitet. In der ersten Stufe dieses Systems sind Hausärzte, Angehörige von Betroffenen und Ärzte in Krankenhäusern der Akutversorgung gefordert. Ihnen stehen klinische Screening-Instrumente zur besseren Erkennung von Verdachtsfällen zur Verfügung. Der „seven-signs-score“ ist ein Screening-Instrument das anhand von 7 einfachen Kriterien erlaubt, bei Erwachsenen die die prä-Test-Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines Marfan-Syndroms einzuschätzen (Abb. 2, Sheikhzadeh et al. 2012).

Personen mit auffälligem „seven-signs-score“ sollten sich mit Verdacht auf Marfan-Syndrom in einem entsprechenden Zentrum vorstellen. Bei Personen mit auffälliger Uvula sollte dagegen in erster Linie an ein Loeys-Dietz-Syndrom gedacht werden (Abb. 3). Angehörige von plötzlich an Aortendissektion verstorbenen Angehörigen sollten sich ebenfalls in einem Marfan-Zentrum vorstellen. Nach unserer Erfahrung kann sich die Kooperation mit der forensischen Medizin lebensrettend für Angehörige auswirken (von Kodolitsch et al. 2015a; Kammal et al. 2015).

Seit 2010 liegt eine überarbeitete Version der Ghenter Nosologie vor, die eine vereinfachte Diagnostik des Marfan-Syndroms ermöglicht (von Kodolitsch et al. 2015a; Loeys et al. 2010). Bei Patienten mit negativer Familienanamnese wird die Diagnose gestellt bei Nachweis einer Aortendilatation plus Ectopia lentis oder plus kausative FBN1-Mutation oder plus einen systemischen Score ≥ 7 Punkte. Auch bei Nachweis einer Ectopia lentis plus eine FBN1-Mutation, von der die Verursachung einer Aortenerkrankung gesichert ist, reicht zur Sicherung der Diagnose. Bei einer Familienanamnese mit gesichertem Marfan-Syndrom reicht der Nachweis einer Aortendilatation oder ein systemischer Score ≥ 7 Punkte oder eine Ectopia lentis zur Sicherung der Diagnose. Der systemische Score und Kriterien für eine kausative FBN1-Mutation sind in der aktuellen Ghent-Nosologie festgelegt (Abb. 4, Loeys et al. 2010).

Ein Marfan-Syndrom sollte nicht diagnostiziert werden ohne zuvor das Vorhandensein klinischer Zeichen alternativer Diagnosen auszuschließen. Die Ghent-Nosologie liefert eine Liste von differenzialdiagnostisch relevanten Kriterien, die für das Vorliegen alternativer Aortenerkrankungen sprechen (Tab. 1).

Drei Regeln zur Differenzialdiagnostik genetisch bedingter Aortenerkrankungen sind wichtig. Erstens, das Marfan-Syndrom ist die mit Abstand häufigste Ursache genetisch bedingter Aortenerkrankungen. Viele seiner extraaortalen Manifestationen treten auch bei anderen Aortenerkrankungen auf. Deshalb hat es sich bewährt, bei Vorliegen einer thorakalen Aortenerkrankung und extraaortalen Zeichen eines Marfan-Syndroms primär eine klinische Diagnostik inklusive Sequenzierung des FBN1-Gens durchzuführen. Nur wenn sich typische Manifestationen für ein Loeys-Dietz-Syndrom zeigen, sollte zunächst die Sequenzierung der TGFBR1/2- oder des SMAD3-Gens erfolgen (Tab. 1). Alle anderen Syndrome oder Gene sind deutlich seltener die Ursache von genetisch bedingten Aortenerkrankungen. Seit der Einführung der next generation sequencing (NGS) Technologie setzt sich allerdings eine immer breiter aufgestellte Gendiagnostik durch, sodass in Zukunft panels von bis zu 100 Genen bereits in der initialen diagnostischen Abklärung Routine werden könnten (Abb. 5).

Die zweite diagnostische Regel besteht darin, dass die Diagnose einer spezifischen genetischen Aortenerkrankung bei Nachweis einer Gensequenzänderung in einem der potenziell krankheitsverursachenden Gene nur gestellt werden sollte, wenn entsprechende phänotypische Kriterien erfüllt sind. Dieses ist für das Marfan-Syndrom seit langem verbindlich festgelegt und in Form international geltender Nosologien geregelt (Loeys et al. 2010; De Paepe et al. 1996). Die aktuelle Ghent-Nosologie definiert zusätzlich diagnostische Kriterien für das MASS-Syndrom, das Ektopia-lentis-Syndrom, und das Mitralklappenprolaps-Syndrom (Loeys et al. 2010). Die Diagnose eines vaskulären Ehlers-Danlos-Syndroms wird dahingegen nach Kriterien der revidierten Villefranche-Nosologie gestellt (Beighton et al. 1998). Für das Loeys-Dietz-Syndrom und das Aneurysma-Osteoarthritis-Syndrom gibt es bislang keine formalen nosologischen Festlegungen. Allerdings sind diagnostische Zeichen der Loeys-Dietz-Syndrome in der Ghent-Nosologie dargestellt (Tab. 1; Loeys et al. 2010). Das Vorliegen eines Aneurysma-Osteoarthritis-Syndroms sollte anhand der in der Originalpublikation geschilderten phänotypischen Auffälligkeiten geprüft werden (van de Laar et al. 2011).

Bei vielen Patienten lässt sich trotz klarer Hinweise auf eine genetisch bedingte Aortenerkrankung kein spezifisches Syndrom diagnostizieren. Zudem gibt es Patienten, die Nukleotidsequenzänderungen in „Aortengenen“ aufweisen, ohne dass eine Aortenerkrankung manifest ist. Insbesondere Kinder können erhebliche diagnostische Schwierigkeiten bereiten, da viele extraaortale und kardiovaskuläre Veränderungen eine altersabhängige Manifestation aufweisen (Mueller et al. 2012). Zudem sind viele Dysmorphie-Zeichen und aortale Veränderungen nicht durch verbindliche Kriterien geregelt und deshalb abhängig von der persönlichen klinischen Erfahrung des Untersuchers. Aufgrund der Multiorganbeteiligung ist zudem fast immer die Zusammenarbeit mehrerer medizinischer Disziplinen erforderlich.

Die dritte diagnostische Regel lautet deshalb, dass die definitive Abklärung von Verdachtsfällen mit genetisch bedingten Aortenerkrankungen in spezialisierten Zentren erfolgt (von Kodolitsch et al. 2002). In Deutschland haben diese Zentren ein Zulassung über die Richtlinie „Ambulante Behandlung im Krankenhaus nach § 116b SGB V“ (Bekanntmachungen 2007). Durch diese Regelung ist es spezialisierten Krankenhäusern möglich, die Diagnostik einschließlich der radiologischen Bildgebung und Gensequenzierung kostendeckend durchzuführen (Manow et al. 2010).

Die grundlegenden Prinzipien des medizinischen Managements bei Marfan-Syndrom haben sich über die letzten 30 Jahre kaum verändert (Übersicht) (Pyeritz und McKusick 1979). Aus internistisch-kardiologischer Sicht sind 5 Maßnahmen bedeutsam (von Kodolitsch et al. 2008a):

Die konsequente Beachtung dieser Maßnahmen hat nahezu zu einer Verdoppelung der mittleren Lebenserwartung von Menschen mit Marfan-Syndrom geführt.

Erwachsene mit Marfan-Syndrom sollten emotionalen Stress vermeiden und dynamische Belastungen wie Laufen, Tennis, oder Volleyball gegenüber statischen Belastungen wie Gewichtheben, Wasserski oder Gymnastik vorziehen, da dynamische Belastungen in geringerem Maße zu Blutdruckanstiegen führen. Kontaktsport und Aktivitäten mit zu schneller Beschleunigung oder abrupter Verlangsamung wie sie beim Fußball, Kampfsport oder Basketball typisch sind, sollten ebenso zu vermeiden werden, wie Sporttauchen mit Sauerstoffgeräten oder Sportfliegen in Maschinen ohne Kabinen mit Druckausgleich. Freizeittauchen mit Schnorchel und Fliegen in Verkehrsmaschinen mit Druckausgleich sind dagegen problemlos möglich. Wettkampfmäßig können Sportarten wie Billard, Kricket, Curling, Golf, Kegeln und Sportschießen betrieben werden. Bei Kindern steht eine Ausrichtung der Lebensziele im Vordergrund, die den gesundheitlichen Beschränkungen durch das Marfan-Syndrom im Erwachsenenalter Rechnung trägt. Strikte Sportverbote sind jedoch nicht erforderlich (von Kodolitsch et al. 2008a; von Kodolitsch und Rybczynski 2006). Besonders wichtig ist eine eingehende und individualisierte Beratung von Patienten mit Marfan-Syndrom (von Kodolitsch et al. 2015b). Hierzu hat sich neben ausführlichen Gesprächen auch der Verweis auf schriftlich erhältliche Patientenratgeber (Marfan Hilfe (Deutschland) e.V. 2007) und auf Vermittlung der Unterstützung durch die Marfan-Hilfe Deutschland e.V. (http://www.marfan.de/) als hilfreich erwiesen.

Nach aktuellen Leitlinien kommt eine Endokarditisprophylaxe nur in Frage, wenn Patienten bereits eine Endokarditis entwickelt hatten oder mit einer künstlichen Herzklappe versorgt wurden oder bei Valvulopathie nach einer Herztransplantation (Wilson et al. 2007). Unter 1.000 Patienten mit Marfan-Syndrom werden bis zum 35. Lebensjahr 15 und bis zum 60. Lebensjahr 84 eine Mitralklappenendokarditis entwickeln (Rybczynski et al. 2010). Damit ist das Risiko für Endokarditis bei Marfan-Patienten im Vergleich zu Patienten mit idiopathischem Mitralklappenprolaps deutlich höher (Avierinos et al. 2002). Eine Endokarditisprophylaxe ist deshalb bei Menschen mit Marfan-Syndrom nach Expertenmeinung und damit in Ergänzung zu den offiziellen Leitlinien zusätzlich dann indiziert, wenn die nativen Herzklappen eine Dysfunktion, meist im Sinne einer Aorten- oder Mitralklappeninsuffizienz aufweisen (von Kodolitsch et al. 2008b).

Die klassische Maßnahme zur medikamentösen Aortenprotektion besteht in der Gabe von Beta-Blockern, deren Wirkung vor allem auf einen günstigen Einfluss auf die intraaortale Hämodynamik zurückgeführt wird (Shores et al. 1994). Ihre Wirksamkeit zur Verlangsamung der Dilatation der Aortenwurzel bei Kindern und Jugendlichen ist durch eine prospektive, randomisierte Studie belegt (Shores et al. 1994) und wurde jüngst durch eine Metanalyse unter Berücksichtigung aktuellerer Studien bestätigt (Thakur et al. 2013). Das Ansprechen auf Beta-Blocker ist bei Erwachsenen mit Marfan-Syndrom allerdings heterogen (Haouzi et al. 1997). Bei Angiotensin-I-Rezeptor-Blockern wie das Losartan und bei Matrix-Metalloproteinasen-Inhibitoren zeigen tierexperimentelle Untersuchungen stabilisierende Effekte auf den Metabolismus der Aortenwand (Habashi et al. 2006). Eine groß angelegte prospektive randomisierten Studie konnte allerdings keine Überlegenheit von Losartan gegenüber Atenolol bei Menschen mit Marfan-Syndrom zeigen (Lacro et al. 2014). Dahingegen ist dokumentiert, dass die Gabe von Losartan zusätzlich zu einer Beta-Blocker-basierten Standardtherapie zur Verlangsamung der Aortendilatation führt (Groenink et al. 2013). Eine kleine prospektive Studie belegt ähnliche Effekte für die Gabe von ACE-Hemmern zusätzlich zu einer Standardtherapie mittels Beta-Blockern (Ahimastos et al. 2007). Keine Medikamentenstudie konnte aber eine Reduktion klinischer Ereignisse wie Todesfälle oder Aortendissektion belegen (Thakur et al. 2013). Wir halten deshalb Beta-Blocker weiterhin für die Standardtherapie für alle Patienten mit Marfan-Syndrom und empfehlen die Kombination mit Losartan oder ACE-Hemmern wenn eine Intensivierung der Therapie klinisch indiziert ist. Bei Beta-Blocker-Unverträglichkeit ist die Monotherapie mit Losartan oder ACE-Hemmern streng genommen nicht durch Studien abgesichert. Dennoch empfehlen viele Experten dieses Vorgehen.

Die verbesserte und fast normale Lebensprognose von Patienten mit Marfan-Syndrom ist und bleibt der Herzchirurgie gedankt. Nur der prophylaktische Ersatz der Aortenwurzel kann die spontane Ruptur oder Dissektion der Aortenwurzel wirksam verhindern. Die Standardoperation bei Marfan-typisch veränderter Aorta bestand bis vor kurzem in dem kompletten Ersatz der Aortenwurzel durch ein klappentragendes Conduit (Gott et al. 1999). Hierbei kamen die Technik nach Bentall oder einige ihrer Varianten zum Einsatz (von Kodolitsch et al. 1998). Gegenwärtig ist die Conduit-Operation mit vollständigem Ersatz der Aortenwurzel und Notwendigkeit der oralen Antikoagulation als Standard-Operation weitgehend abgelöst. Als elektive Operationsverfahren kommen heute primär klappenerhaltende Rekonstruktionstechniken der Aortenwurzel zum Einsatz (Hiratzka et al. 2010). Die klappenerhaltenden Operationstechniken gehen vor allem auf Yacoub und auf David zurück. Beide entwickelten Techniken zur Rekonstruktion der Aortenwurzel durch Erhalt des physiologischen Klappenapparates bei weiterhin radikaler Resektion der gesamten proximalen Aorta (Abb. 6). Zahlreiche operative Serien zeigen gute früh- und mittelfristige Resultate der Rekonstruktion der Aortenwurzel nach David. Gleichzeitig können Nachteile des Klappenersatzes wie erhöhtes Risiko für Thrombembolien und Endokarditis reduziert und ein hämodynamisches Mismatch oder eine hydraulische Dysfunktion vermieden werden (Bernhardt et al. 2011).

Neben der Etablierung klappenerhaltender Rekonstruktionsverfahren begründeten folgende Entwicklungen eine immer frühzeitigere Terminierung der elektiven Operation. So zeigten die Ergebnisse elektiver Operationen eine stetig sinkende Mortalität und Komplikationsrate. Auch bei gering erweiterte Aorten mit Durchmessern zwischen 4,0 cm und 4,5 cm traten akute Aortenkomplikationen auf, die durch frühzeitige Intervention verhindert werden konnten. Der postoperative Verlauf bei Patienten nach überlebter Aortendissektion ist prinzipiell mit höheren Raten an Komplikationen und deutlich reduzierter Lebensqualität verbunden, was ebenfalls für eine rechtzeitige Intervention sprach (von Kodolitsch et al. 2008a; Gott et al. 1999). Diese Argumente bewogen viele Herzchirurgen dazu, sich für eine elektive Operation bereits ab Diametern um 4,0 cm auszusprechen (von Kodolitsch et al. 2014; Kallenbach 2012; Sievers 2004). Der Verweis auf die fehlende Evidenz für gehäufte Todesfälle unterhalb von 5,0 cm begründet gegenwärtig jedoch die Empfehlung der ESC, einen elektiven Ersatz der Aortenwurzel bei Marfan-Syndrom erst ab 5,0 cm durchzuführen (Erbel et al. 2014).

Auch die Chirurgie der Mitralklappe strebt gegenwärtig eine klappenerhaltende Vorgehensweise bei Marfan-Patienten an. Das Klappengewebe bei Marfan-Syndrom ist weicher, die Klappensegel sind elongierter und das anteriore Segel ist häufiger betroffen als bei Patienten mit myxomatöser Mitralklappenerkrankung. Dennoch zeigen kleine Serien mit einer Rekonstruktion der Mitralklappe bei Marfan-Syndrom gute Sofort- und Langzeitergebnisse (Bernhardt et al. 2011, 2014; Bhudia et al. 2006; Fuzellier et al. 1998; Gillinov et al. 1994; Helder et al. 2014). Vom Einsatz eines MitraClip zur Therapie einer Mitralklappeninsuffizienz bei Marfan-Syndrom raten wir ab.

Therapeutische Entscheidungen zum Timing und zur Auswahl des jeweiligen operativen Verfahrens müssen zur Maximierung des therapeutischen Erfolges individualisiert getroffen werden (von Kodolitsch et al. 2015b). Am Deutschen Aortenzentrum Hamburg kommt zur Individualisierung therapeutischer Entscheidungen I-SWOT als formalisiertes Instrument zum Einsatz (von Kodolitsch et al. 2015d, 2016). Die aktuelle Leitlinie der ESC verweist erstmalig explizit auf die Wichtigkeit einer „shared decision“ (Erbel et al. 2014).

Die Prinzipien des medizinischen Managements der nicht durch ein Marfan-Syndrom verursachten genetisch bedingten Aortenerkrankungen orientieren sich prinzipiell am Marfan-Syndrom als Modellerkrankung. Dennoch zeichnet sich ab, dass je nach zugrunde liegendem Syndrom und krankheitsverursachendem Gen die praktische Vorgehensweise von derjenigen beim Marfan-Syndrom abweicht. In Zukunft ist es denkbar, dass spezifische Aortenerkrankungen entsprechend ihres Pathomechanismus medikamentös unterschiedlich therapiert werden (von Kodolitsch et al. 2010; Milewicz et al. 2008). Gegenwärtig setzen wir bei allen genetischen Aortenerkrankungen Beta-Blocker als Standardtherapie ein. Nach unserem Wissen ist dieses Vorgehen allerdings außer beim Marfan-Syndrom nur beim vaskulären Ehlers-Danlos-Syndrom evidenzbasiert (Ong et al. 2010). Leitlinien-basierte Empfehlungen zum elektiven chirurgischen Vorgehen unterscheiden sich in Abhängigkeit von der spezifischen Ätiologie der Aortenerkrankung und des betroffenen anatomischen Segments der Aorta (Tab. 2).

Die endovaskuläre Behandlung von Aneurysmen mit Dissektionen der Aorta descendens und der abdominellen Aorta hat sich wegen der geringeren perioperativen Morbidität und Mortalität im Vergleich zur offenen Operation durchgesetzt (Svensson et al. 2008). Sie erfordert jedoch grundsätzlich das Vorhandensein eines nicht dilatierten gesunden Gefäßabschnittes, in dem der Stentgraft durch seine Radialkraft eine Abdichtung erreichen kann. Diese Voraussetzung für eine sichere Verankerung des Stentgrafts ist beim Marfan-Syndrom und anderen erblichen Erkrankungen der Aorta nur dann sicher gegeben, wenn der Stentgraft mit seinem Ende in einem Gefäßabschnitt platziert wird, der bereits durch eine offene Operation ersetzt wurde. Da bei den genetischen Aortenerkrankungen die zu versorgenden Aortenpathologien sehr unterschiedlich sind, ist eine verallgemeinernde Aussage zur Möglichkeit der endovaskulären Behandlung kaum möglich. Die Implantation von rigiden Stentgrafts, insbesondere von proximalen Barestents im Aortenbogen müssen bei genetischen Erkrankungen prinzipiell kritisch beurteilt werden. Exzessive Drücke an den Stentenden können in einem erkrankten und hoch pulsatilen Gefäßabschnitt zu Gefäßarrosionen, Dialtation und Ruptur führen.

Die Verwendung von Stentgrafts zur endovaskulären Behandlung von aneurysmatischen oder dissezierten Aortensegmenten ist bei diesen Patienten bisher nicht ausreichend untersucht. Lediglich Fallberichte und Fallserien mit geringen Patientenzahlen sind veröffentlicht, die zusammenfassend zwar die technische Machbarkeit mit einer geringen periprozeduralen Mortalität darstellen aber nicht über Langzeitergebnisse berichten (Baril et al. 2006; Botta et al. 2009; Geisbusch et al. 2008; Nordon et al. 2009). Die dargestellten Ergebnisse sind uneinheitlich in Bezug auf den Behandlungserfolg. Während Botta et al. bei 12 Marfan-Patienten mit Typ-B-Dissektion und Stentgraft-Implantation nach 6 Monaten in allen Fällen eine Thrombosierung des Falschlumens als Marker für eine erfolgreiche Therapie beschreiben (Botta et al. 2009), betätigen Nordon et al. bei 6 Marfan-Patienten mit Typ-B-Dissektion zwar die Thrombosierung des Falschlumens bei allen Patienten, beschreiben jedoch auch eine konsekutive Dilatation der aneurysmatischen Aorta in allen Fällen als Zeichen der unvollständigen Exklusion und Entlastung (Nordon et al. 2009). Gemeinsam ist den publizierten Fallserien ein hoher Anteil an Patienten, die bereits mit einem Ascendens- oder Bogen-Ersatz voroperiert sind und eine distale Dissektion mit Falschlumenerweiterung haben und eine hohe Rate an sekundären Interventionen. Auch bei nicht-genetischen Erkrankungen der Aorta stellt dieses Patientenkollektiv eine schwierig zu behandelnde Untergruppe dar. Die steigende Lebensdauer und häufige Voroperationen von Patienten mit z. B. Marfan-Syndrom machen die endovaskuläre Therapieoption wegen der geringeren Invasivität grundsätzlich zu einer attraktiven Alternative.

Die Bildgebung der Aorta spielt eine entscheidende Rolle zur Diagnosesicherung genetischer Aortenerkrankungen nach Ghent-Nosologie und als fester Bestandteil der jährlichen Verlaufsuntersuchungen. Die Indikationsstellung zum prophylaktischen Ersatz der Aortenwurzel hängt von der genauen Vermessung der Aortendurchmesser ab. Nach operativem Ersatz der Aortenwurzel werden die Patienten mit genetischen Aortenerkrankungen jährlich bildgebend verlaufskontrolliert. Zusammenfassend begleitet die Bildgebung der Aorta die Patienten mit Marfan-Syndrom und Marfan-ähnlichen Syndromen lebenslang. Eine zuverlässige, reproduzierbare und möglichst bedienerunabhängige Bildgebungstechnik ist insbesondere zur Planung des operativen oder interventionellen Vorgehens obligat.

Prinzipiell stehen die transthorakale Echokardiographie (TTE), computertomographische Angiographie (CTA) und magnetresonanztomographische Angiographie (MRA) als nicht-invasive Untersuchungstechniken zur Verfügung (Hiratzka et al. 2010). Die TTE ist fast überall verfügbar, jedoch erlaubt sie insbesondere bei Erwachsenen nicht die Darstellung der gesamten Aorta. Darüber hinaus ist sie bedienerabhängig und kann bei schweren Thoraxdeformitäten, wie sie beim Marfan-Syndrom auftreten können, aufgrund des begrenzenden Schallfensters auch bei der Darstellung der Aortenwurzel limitiert sein. Die CTA liefert zeitlich und räumlich hochaufgelöste Bilder der gesamten Aorta, jedoch hat sie den Nachteil der ionisierenden Strahlung und des Jod-haltigen Kontrastmittels. Die MRA liefert ebenfalls exzellente Bilder der gesamten Aorta ohne den Nachteil der ionisierenden Strahlung. Daher wird die Kontrast-verstärkte MRA bei angeborenen Erkrankungen der Aorta empfohlen (Abb. 7a, Erbel et al. 2014; Russo et al. 2006). Die Ergebnisse unserer eigenen Studien zeigen darüber hinaus, dass Kontrastmittel-freie MRA-Techniken den Kontrast-verstärkten MRA-Techniken ebenbürtig sind (Veldhoen et al. 2014; Bannas et al. 2013). Daher setzen wir sowohl für die initiale Diagnosestellung als auch für Verlaufsuntersuchungen vor elektivem Aortenwurzelersatz Kontrastmittel-freie MRA-Techniken ein. Bei den post-operativen Kontrollen setzen wir weiterhin die Kontrast-verstärkte MRA ein, um insbesondere die Perfusion von Falschlumina residueller Dissektionen beurteilen zu können.

Die TTE der Aortenwurzel sowie die CTA oder MRA der gesamten Aorta ist bei allen genetischen Aortenerkrankungen bei der Baseline Untersuchung empfohlen. Wir führen in unserem Hause neben der TTE eine kontrastmittele-freie MRA durch. Beim Loeys-Dietz-Syndrom und beim vaskulären Ehlers-Danlos-Syndrom wird zusätzlich eine CTA oder MRA der Thorax-, Viszeral- und Beckenarterien sowie der Cervikal- und Cerebralarterien durchgeführt (Abb. 7b). Einen Überblick über die wichtigsten Empfehlungen bietet Tab. 3.

Die Verlaufsdiagnostik richtet sich sowohl hinsichtlich der Untersuchungsintervalle als auch hinsichtlich der zu untersuchenden Aorten- und Gefäßregionen nach der genetischen Grunderkrankung und nach dem aorto-vaskulärem Ausgangsbefund. Wie auch bei der Basisevaluation führen wir neben der TTE eine Kontrastmittel-freie MRA zur Beurteilung der Aorta durch (Tab. 3).

Postoperativ nach einer Aortendissektion wird eine TTE der proximalen Aorta empfohlen sowie eine Kontrastmittel-gestützte computertomographische Diagnostik nach 3, 6, und 12 Monaten. Bei echokardiographisch und computertomographisch stabilen Befunden kann dann auf jährliche Intervalle übergegangen werden (Abb. 7c).