Prinzipien der medikamentösen Thromboembolieprophylaxe

Unfraktioniertes Heparin (UFH) ist ein Gemisch aus Mokopolysacchariden unterschiedlicher Kettenlänge, das seine antikoagulatorische Wirkung überwiegend durch Potenzierung der Antithrombinwirkung gegenüber Thrombin und Faktor Xa entfaltet.

Die Thromboembolieprophylaxe mit „low-dose“-Heparin in Form von zwei- bis dreimal täglichen Verabreichungen von unfraktioniertem Heparin (UFH) bis zu einer Tagesdosis von 15.000 IE subkutan gilt als etabliertes Verfahren bei Patienten mit einem mittleren Thromboserisiko. Bei Patienten mit hohem Thromboserisiko wird die pauschalierte Gabe von 15.000 IE/Tag nicht mehr generell als ausreichend angesehen, jedoch kann die antithrombotische Wirkung unter Beachtung des Blutungsrisikos durch Dosiserhöhung gesteigert werden, wobei dann eine intravenöse aPTT-gesteuerte Dosierung erfolgen soll und der obere Normbereich angestrebt wird. Bei pauschalierter Dosierung bis zu 15.000 IE/Tag ist eine aPTT-Kontrolle nicht notwendig (S3 AWMF).

Seit mehr als zwei Jahrzehnten werden überwiegend niedermolekulare Heparine (NMH) anstelle von UFH eingesetzt. NMH werden durch verschiedene Fragmentierungsverfahren aus UFH gewonnen und stellen keine einheitliche Substanzgruppe dar. Die NMH hemmen antithrombinvermittelt bevorzugt den Faktor Xa. Diese Substanzen haben im Vergleich zu UFH ein verbessertes pharmakologisches Wirkprofil und im Hochrisikobereich eine überlegene Wirksamkeit gezeigt. Als Verbesserungen der pharmakologischen Eigenschaften sind eine signifikant höhere Bioverfügbarkeit nach subkutaner Gabe, eine längere Halbwertszeit und ein geringeres Nebenwirkungsprofil zu nennen. NMH weisen ein im Vergleich zu UFH deutlich geringeres Risiko für eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) Typ II auf; auch ist davon auszugehen, dass bei Langzeitanwendung unter NMH seltener eine Osteopenie auftritt. Aufgrund ihrer überwiegend renalen Elimination besteht bei stark eingeschränkter Nierenfunktion das Risiko für eine Kumulation, was mit einer Gefährdung für Blutungskomplikationen einhergehen kann.

Die VTE-Prophylaxe mit NMH ist für ein sehr großes Spektrum von Patientenpopulationen weltweit etabliert, jedoch sind präparatespezifische Indikationen und Dosierungsempfehlungen zu beachten (Tab. 1). Ein Monitoring durch Nachweis der anti-Xa-Aktvität ist möglich, aber nur selten (z. B. bei schwerer Niereninsuffizienz mit GFR < 30 ml/min) erforderlich (S3 AWMF).

Danaparoid ist ein heparinfreies Gemisch von Heparansulfat, Dermatansulfat und einer kleineren Menge Chondroitinsulfat, das ebenfalls antithrombinvermittelt Faktor Xa hemmt und dadurch antikoagulatorisch wirkt. Aufgrund der langen Halbwertszeit (t_H ca. 24 h) und der fast ausschließlich renalen Elimination besteht bei schwerer Niereninsuffizienz Kumulationsgefahr. Ein Monitoring über die Bestimmung der anti-Xa-Aktivität ist grundsätzlich möglich.

Danaparoid ist eines der wirksamen Medikamente zur medikamentösen VTE-Prophylaxe in Situationen, in denen Heparine nicht angewendet werden können (z. B. HIT Typ II, kutane Heparinallergie).

Fondaparinux ist ein synthetisch hergestelltes Pentasaccharid, das antithrombinvermittelt Faktor Xa hemmt. Die Substanz hat eine 100 %-ige Bioverfügbarkeit nach subkutaner Gabe, bindet nahezu ausschließlich und mit hoher Affinität an Antithrombin, wird nicht metabolisiert und renal eliminiert. Wegen der fast auschließlich renalen Elimination besteht bei eingechränkter Nierenfunktion Kumulationsgefahr. Deswegen ist bei Patienten mit bereits mittelgradig einschränkter Nierenfunktion (eGFR 20–50 ml/min) eine Dosisreduktion von der üblichen Prophylaxedosis von 1 × 2,5 mg/Tag auf 1 × 1,5 mg/Tag vorzunehmen. Bei schwerer Niereninsuffizienz (eGFR < 20 ml/min) ist der Einsatz von Fondaparinux kontraindiziert. Zu beachten ist, dass Fondaparinux in der operativen Medizin prinzipiell erst postoperativ appliziert wird, wobei die erste Dosis frühestens 6 Stunden nach der Operation erfolgt.

Die Substanz wurde in einem umfangreichen Entwicklungsprogramm bei orthopädischen und unfallchirurgischen Hochrisikopatienten sowie bei Patienten mit akuten internistischen Erkrankungen geprüft. Eine Metaanalyse von 4 randomisierten kontrollierten Studien mit orthopädischen bzw. unfallchirurgischen Patienten ergab gegenüber NMH eine signifikante Reduktion thromboembolischer Komplikationen (RR 0,52; 95 %-KI 0,44–0,60) (Turpie et al. 2022).

Als Nebenwirkung können bei der Heparingabe Blutungen und verschiedene Formen der Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT) auftreten. Eine HIT Typ I ist durch einen mäßigen und reversiblen Abfall der Thrombozytenzahlen in den ersten Tagen einer Heparinbehandlung gekennzeichnet, wobei nur selten Werte < 100/nl erreicht werden. Ein Pausieren oder Absetzen des Heparins ist dabei nicht erforderlich. Im Unterschied tritt die immunologisch vermittelte HIT Typ II typischerweise ab dem 5. Tag einer Heparinbehandlung auf – sofern nicht präformierte Antikörper aufgrund einer früheren Heparinexposition bestehen – und kann zu massiven venösen und/oder arteriellen lebensbedrohlichen Thromboembolien führen. Die HIT Typ II gilt als schwerwiegenste Komplikation einer Heparinbehandlung und ist mit einer hohen Letalität assoziiert. Charakteristisch ist ein Thrombozytenabfall um mindestens 50 % zwischen Tag 5 und 14 – selten bis zum 21. Tag – nach Beginn einer Heparinbehandlung. Dies ist bei prophylaktischer Anwendung mit NMH ein seltenes Phänomen (Vorkommen in ≈ 0,1 % der Fälle), muss aber insbesondere beim Einsatz von UFH (Vorkommen in ≈ 1–3 %) bedacht werden. Daher sollten bei Verwendung von UFH zur VTE-Prophylaxe regelmäßige Kontrollen der Thrombozytenzahl durchgeführt werden. Diese können bei Verwendung von NMH in der Regel entfallen. Ergibt sich im Verlauf einer Heparinbehandlung der Verdacht auf eine HIT Typ II, ist das Heparin sofort abzusetzen und die Antikoagulation mit einem alternativen Antikoagulans fortzuführen (Kap. „Heparin-induzierte Thrombozytopenie“).

Heparine und Fondaparinux können bei Niereninsuffizienz kumulieren und so zu einer erhöhten Blutungsneigung führen. Deshalb ist besonders bei älteren und niereninsuffizienten Patienten Vorsicht geboten. Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion können anti-Xa-Spiegelkontrollen sinnvoll sein, um eine Kumulation auszuschließen. Blutungen können vor allem bei hochdosierter Gabe, insbesondere bei therapeutischer Anwendung auftreten. Bei prophylaktischer Indikation sind sie deutlich seltener. Blutungen können auch ein Hinweis auf Überdosierung sein. Patienten mit bekannter erhöhter Blutungsneigung oder aktuellen Blutungsereignissen sind daher besonders vorsichtig mit Heparinen oder Fondaparinux zu behandeln und Bestimmungen der Nierenfunktion sind angeraten.

Bei Langzeitanwendung (>4–6 Monate) von UFH in Dosierungen von 15.000–30.000 IE/Tag ist die Entwicklung einer Osteopenie mit resultierender Neigung zu Frakturen möglich. Diese Nebenwirkung wird unter NMH deutlich seltener beobachtet.

Die direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) sind gerinnungshemmende Substanzen, deren antithrombotische Wirkung auf der direkten Hemmung verschiedener Blutgerinnungsfaktoren beruht. Im Unterschied zu VKA haben die DOAK-Präparate eine wesentlich kürzere Halbwertszeit, die dem pharmakokinetischen Profil von NMH Präparaten vergleichbar ist. Bisher sind orale Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren II (Thrombin) und X verfügbar. Die Halbwertszeit dieser Substanzen liegt zwischen 10 und 17 Stunden, die Elimination erfolgt in unterschiedlichem Ausmaß renal und hepatisch, so dass bei stark eingeschränkter Nierenfunktion und Leberfunktionsstörung das Risiko für eine Kumulation besteht.

Zur VTE-Prophylaxe bei größeren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten wie Hüft- und Knieprothesen sind die direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban und Apixaban sowie der direkte Thrombin-Inhibitor Dabigatran zugelassen. Rivaroxaban zeigte in der Dosierung von 1 × 10 mg/Tag in allen Zulassungsstudien bei elektiver Knie- und Hüftgelenksendoprothetik im Vergleich zu NMH eine signifikante Überlegenheit hinsichtlich des Auftretens von symptomatischen VTE-Ereignissen bei vergleichbarer Rate an Blutungen (Eriksson et al. 2009). Vergleichbare Ergebnisse fanden sich auch bei der Anwendung von Apixaban in der Dosierung von 2 × 2,5 mg/Tag. In den europäischen Zulassungsstudien resultierte im Vergleich zu NMH eine signifikante Risikosenkung für den kombinierten Studienendpunkt aus proximaler Thrombose, Lungenembolie und VTE-assoziierter Mortalität (Raskob et al. 2012).

Dabigatran zeigte in der postoperativen Anwendung bei elektiver Knie- und Hüftgelenksendoprothetik mit einer Initialdosis von 1 × 110 bzw. 75 mg und fortgeführten Dosierung von 1 × 220 mg/Tag bzw. 1 × 150 mg/Tag eine vergleichbare Rate an VTE und VTE-assoziierter Mortalität wie der Komparator NMH (Friedman et al. 2010).

Grundsätzlich sind auch orale Antikoagulanzien vom Typ der Vitamin-K-Antagonisten (VKA ; z. B. Warfarin, Phenprocoumon) bei Patienten mit mittlerem und hohem Thromboembolierisiko wirksam (Falck-Ytter et al. 2012). Wegen ihrer verzögert einsetzenden Wirkung und der notwendigen Laborkontrollen (INR) mit individueller Dosisanpassung spielen VKA in Deutschland für die primäre VTE-Prophylaxe keine Rolle.

Zur VTE-Prophylaxe ist Acetylsalicylsäure einer Metaanalyse zufolge nur schwach wirksam. Da wirksamere Medikamente zur Verfügung stehen, wird von der Verwendung dieses Wirkstoffs zur VTE-Prophylaxe abgeraten (S3 AWMF).