Genetische Aortopathien

Genetische Aortopathien werden im englischen Sprachraum auch als hereditäre thorakale Aortenerkrankung bezeichnet. Dabei hat sich HTAD als Abkürzung eingebürgert, was Englischsprachig für „heritable thoracic aortic disease“ steht. Die Einteilung der genetischen Aortopathien richtet sich nach der Frage, ob eine syndromale oder nicht-syndromale Erkrankung vorliegt. Syndromale genetische Aortopathien werden auch als genetische Aortensyndrome bezeichnet und gehen mit Manifestationen in extra-aortalen Organen einher, wozu mittelgroße Arterien, Herz, und viele andere Organsysteme, wie Lunge, Bauchorgane, Augen, Haut, Nervensystem, Skelett- und Bandapparat, sowie innere Hohlorgane gehören. Die häufigsten syndromalen genetischen Aortopathien sind das Marfan-Syndrom, das Loeys-Dietz-Syndrom und das vaskuläre Ehlers-Danlos-Syndrom. Nicht-syndromale genetische Aortopathien sind auch bekannt als „familiäre thorakale Aortenaneurysmen oder Aortendissektionen“. Systematik, Nomenklatur und gängigste Synonyme der genetischen Aortopathien fassen wir in Abb. 1 zusammen (Abb. 1).

Die Inzidenz thorakaler Aortenaneurysmen liegt bei 5,3 auf 100.000 Individuen pro Jahr (Gouveia e Melo et al. 2021). Die Prävalenz wird angegeben mit 0,16 % Personen in der Bevölkerung (Gouveia e Melo et al. 2021). Die Inzidenz einer akuten Aortendissektion liegt bei 7,7 auf 100.000 Personen im Jahr (DeMartino et al. 2018). Untersuchungen mittels postmortaler Computertomographie zeigen, dass 7 % der plötzlichen Todesfälle außerhalb des Krankenhauses auf das Konto von Typ A Aortendissektionen gehen (Tanaka et al. 2016). Etwa 21 % aller thorakalen Aortenaneurysmen und Aortendissektionen treten familiär auf (Albornoz et al. 2006). Im Spektrum der familiär auftretenden thorakalen Aortenaneurysmen und Aortendissektionen findet sich am häufigsten ein Marfan-Syndrom, gefolgt von nicht-syndromalen genetischen Aortopathien, Loeys-Dietz-Syndrom und vaskuläres Ehlers-Danlos-Syndrom, wobei die prozentualen Angaben und Reihenfolge der angegebenen Häufigkeiten aufgrund der nicht einheitlich definierten Grundgesamtheit in den jeweiligen Untersuchungen variieren (Weinsaft et al. 2016; Aalberts et al. 2012; Rybczynski et al. 2008).

Bei den HTAD handelt es sich meist um monogen erbliche Erkrankungen. Fast immer liegt ein autosomal-dominanter Erbgang vor. Etwa 20 % der Erkrankungen treten ohne Familienanamnese auf, bedingt durch de-novo Mutationen (Arnaud et al. 2021). Ursache der HTAD sind Mutationen in spezifischen Krankheitsgenen: Beim Marfan-Syndrom im FBN1 Gen (>90 %), beim Loeys-Dietz-Syndrom im TGFBR1 (20–25 %), TGFBR2 (55–60 %), SMAD3 (5–10 %), TGFB2 (5–10 %), oder TGFB3 Gen (1–5 %), beim vaskulären Ehlers-Danlos-Syndrom im COL3A1 Gen (95–98 %), und bei nicht-syndromalen genetischen Aortopathien in verschiedenen spezifischen Krankheitsgenen (8 %) (Overwater et al. 2018). Die Wahrscheinlichkeit, dass das Kind eines Betroffenen die Mutation und damit die Erkrankung erbt, liegt bei autosomal-dominantem Erbgang bei 50 %. Die Schwere der Erkrankung kann allerdings trotz identischer Mutation selbst in der gleichen Familie variabel sein (De Backer et al. 2007) (Tab. 1).

Entsprechend ihres pathogenen Mechanismus gibt es drei Gruppen von Genen: Erstens, FBN1 und COL3A1 als Gene, deren Mutation zur mechanischen Dysfunktion extrazellulärer Matrixproteine (ECM) führt. Hier verursacht die Schwäche von Strukturproteinen die Aneurysmabildung. Zweitens, TGFBR1/2, TGFB2/3, und SMAD3/4 als Gene, deren Mutation die TGF-ß-Signalkaskade stören, und die über Aktivierung von Apoptose frühzeitigen Zelltod auslösen. Nach aktueller Sichtweise definiert dieser Mechanismus die Zugehörigkeit zu einem der Loeys-Dietz-Syndrome. Drittens, ACTA2, MYH11, LOX, MYLK, und PRKG1 sind Gene, deren Mutation die Kontraktilität glatter Gefäßmuskelzellen beeinträchtigen. Mutationen in dieser Gengruppe führen meistens zu nicht-syndromalen genetischen Aortopathien ohne, oder mit nur geringer extravaskulärer Beteiligung. Alle drei Mechanismen führen über mehrstufige pathogene Kaskaden zur Degeneration der Tunica media als mikro-anatomische Voraussetzung für Aussackung und Dissektion der Aorta. Diese histologisch als Mediadegeneration diagnostizierbaren Veränderungen treten unabhängig von einem spezifischen kausalen Genmechanismus auf. Die Mediadegeneration wird immer noch fälschlich als „zystische Medianekrose“ bezeichnet, und ebenso fälschlich als spezifische Manifestation des Marfan-Syndroms angesehen. Die wesentlichen krankheitsverursachenden Gene, pathogenen Mechanismen, und Syndrome fassen wir in Tab. 1 zusammen (Tab. 1).

Am Beispiel des Marfan-Syndroms zeigen wir die unterschiedliche Schwere von Krankheitsverläufen und Systembeteiligung. So führt das „neonatale Marfan-Syndrom“ mit Diagnose der Erkrankung aufgrund schwerer Betroffenheit bereits bei Geburt vor allem durch Insuffizienz von Herzklappen, Herzschwäche und ausgeprägtem Lungenemphysem zu einer Lebenserwartung <1 Jahr (Stheneur et al. 2011). In wenigen Fällen eines „infantilen Marfan-Syndrom“ sind Kinder von operationspflichtigen kardiovaskulären Komplikationen betroffen (Hennekam 2005), während beim „klassischen Marfan-Syndrom“ meist erst im Alter von etwa 35 Jahren eine Aortenoperation nötig wird. Es gibt aber Patienten mit Marfan-Syndrom, die sich erst im Alter >75 Jahren einem kardiovaskulären Eingriff unterziehen (Vanem et al. 2018). Auch das Spektrum der nicht kardiovaskulären Organbeteiligungen bei Marfan-Syndrom ist weit, und bei einzelnen Betroffenen unterschiedlich ausgeprägt. Faziale Dysmorphie, Ektopia lentis und Myopie, Pneumothorax, Duraektasie, Striae distensae, Kiefergelenks-, Zahn-, Herz-, Gefäß- und Lungenerkrankungen, schlafbezogene Atmungsstörungen, neurologische Komplikationen, Beteiligung von Bauch-, und Urogenitalorganen, sowie von Skelettmuskulatur, und der Haut prägen das Vollbild der Erkrankung (von Kodolitsch et al. 2019). Die Multiorganbeteiligung bei Marfan-Syndrom und allen anderen syndromalen genetischen Aortopathien erfordert die Versorgung in multidisziplinär aufgestellten Spezialzentren (von Kodolitsch et al. 2016).

Bei genetischer Aortopathie führt meist nicht der Gendefekt allein zur Aneurysmabildung und Dissektion. Vielmehr bedarf es zusätzlicher „Umweltfaktoren“, die den Krankheitsprozess vorantreiben. Risikofaktoren brauchen meist 2–3 Jahrzehnte ungehinderter Wirkung, bis sie zum Auftreten lebensbedrohlicher Komplikationen führen. Solche Faktoren sind hämodynamischer Stress, Schwangerschaft, chronisch erhöhter Blutdruck, obstruktive Schlafapnoe, Risikoverhalten mit hochintensiven isometrischen Kraftübungen, Sport mit häufiger Dezeleration, oder Medikamente, Anabolika und Drogen. Kardiovaskuläre Malformationen wie die bikuspidale Aortenklappe oder eine Aortenisthmusstenose erhöhen das Risiko für Aneurysmabildung und Dissektion. Weite Aortendurchmesser (>50 mm), schnelles Wachstum (>5 mm/Jahr), bestimmte geometrische Formen des Aneurysmas, erhöhte Gefäßsteifigkeit (Mortensen et al. 2009), und Tortuosität aortaler Seitenastarterien sind Marker für ein erhöhtes Risiko (von Kodolitsch et al. 2014). Tab. 2 fasst die wichtigsten Faktoren zusammen (Tab. 2).

Für Patienten mit genetischer Aortopathie besteht die einzige Chance auf eine normale Lebenserwartung und Lebensqualität in der rechtzeitigen Diagnose ihrer Erkrankung. Nur sie ermöglicht die prophylaktische medikamentöse und chirurgische Therapie. Und nur eine prophylaktische Therapie kann die akute Ruptur oder Dissektion der Aorta abwenden. Die Kenntnis der klinischen Zeichen eines Marfan-Syndroms (Abb. 2), Loeys-Dietz-Syndroms (Abb. 3) oder nicht-syndromaler genetischer Aortopathien kann Leben retten. Die Zusammenstellung der wichtigsten Zeichen befindet sich in Tab. 3 (Tab. 3). Bereits der aortale und vaskuläre Phänotyp kann Hinweise auf eine spezifische Ätiologie der Aortenerkrankung liefern (Abb. 4).

Fünf Grundsätze sind zu beachten. Erstens: Genetische Aortopathien werden klinisch diagnostiziert, der Gentest dient vor allem der Absicherung einer Diagnose. Klinische Diagnosen ohne Gentest sind vertretbar; Gentest basierte Diagnosen ohne klinische Kriterien sind obsolet. In Abb. 5 erläutern wir diesen Grundsatz anhand der Ghent-Nosologie für das Marfan-Syndrom (Abb. 5). Zweitens, in Deutschland erfolgt die diagnostische Aufarbeitung von Patienten mit genetischer Aortopathie inklusive ihrer Familien in hierfür zugelassenen Zentren. Solche Zentren verfügen über multidisziplinäre Teams, pädiatrische Expertise inklusive Kinderkardiologie (Stark et al. 2018), genetische Berater insbesondere zur Abklärung von Erbkrankheiten außerhalb des Spektrums genetischer Aortopathien, sowie Einbindung in spezialisierte Aortenzentren zur Versorgung komplexer Aortenpathologien (von Kodolitsch et al. 2016). Drittens: Etwa 70–85 % der autosomal-dominant vererbten genetischen Aortopathien betreffen Familien, in den restlichen Fällen handelt es sich um sporadische Krankheitsfälle (Pyeritz 2013). Die diagnostische Abklärung sollte deshalb alle blutsverwandten Familienmitglieder betreffen. Gentestung mit Kaskadenscreening der Familie kann dabei auch helfen, eine fragliche Betroffenheit von Angehörigen auszuschließen und diese damit vor Verunsicherung, seriellen Untersuchungen und Stigmatisierung zu bewahren. Viertens: Bei ≥20 % der genetischen Aortopathien ist eine definitive diagnostische Zuordnung nicht möglich. Das Management dieser Patienten ist eine Herausforderung, auch für Experten. Fünftens: Wissenschaftlicher Erkenntnisgewinn kann immer wieder zur Revision bereits gestellter Diagnosen führen.

Erstes Ziel der medikamentösen Therapie bei genetischer Aortopathie ist die Absenkung des Blutdruckes auf Werte <140/90 mmHg (Erbel et al. 2014). Beta-Blocker vermindern den hämodynamischen Stress der Aortenwand. Hierbei werden drei Mechanismen als wirksam angesehene: Reduktion der Herzfrequenz (negative Chronotropie), Verlangsamung der Geschwindigkeit des Druckanstiegs, und Verminderung der Höhe des Blutdruckes (negative Inotropie) (Abb. 6). Eine randomisierte Studie der 1990er-Jahre wies bei Adoleszenten mit Marfan-Syndrom ohne vorbestehende Aortenoperation eine Verlangsamung der Aorten-Dilatation durch Beta-Blocker nach (Shores et al. 1994). Obgleich eine Wirksamkeit nach elektiver Aorten-Operation oder nach überlebter Aortendissektion nicht durch randomisierte Studien belegt ist, werden Beta-Blocker zur Primär-, Sekundär- und Tertiärprophylaxe bei genetischer Aortopathie empfohlen (Erbel et al. 2014; Czerny et al. 2019a). Aktuelle randomisierte Studien zeigen zudem, dass Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) eine ähnliche Wirksamkeit wie Beta-Blocker haben (Lacro et al. 2014), und belegen, dass ihre Kombination eine additive Wirkung auf die Verlangsamung der Aortendilatation hat (Groenink et al. 2013). Aktuelle Leitlinien empfehlen die alleinige oder kombinierte Verwendung von Beta-Blockern, ARB und ACE-Inhibitoren (Erbel et al. 2014).

Am häufigsten wird bei genetischer Aortopathie der prophylaktische Ersatz der Aortenwurzel benötig. Bei Marfan-Syndrom empfiehlt die ESC die Operation ≥ 50 mm Aortendurchmesser, oder, bei Risikofaktoren, ≥ 45 mm (Erbel et al. 2014). Für die deszendierende Aorta gilt, dass die unkritische Extrapolation der Leitlinien zur Versorgung von degenerativen und atherosklerotischen Aortopathien auf genetische Aortopathien vermeiden werden muss (Writing et al. 2017). So handelt es sich bei der endovaskulären Versorgung von genetischen Aortopathien prinzipiell um eine off-Label Verwendung von Stentprothesen, die entsprechend nur in Ausnahmefällen empfohlen wird (Erbel et al. 2014; Svensson et al. 2008; Kouchoukos 2017; Hiratzka et al. 2010). Zur Versorgung der Aorta deszendenz bei genetischer Aortopathie gibt es drei wesentliche Anwendungen.

Erstens, das thorakale und thorako-abdominelle Aneurysma. Ein elektives Stentgrafting ist bei genetischer Aortopathie besonders problematisch, da kaum Daten verfügbar sind, da es nach Stentgrafting zur fortschreitende Aortendilatation im Bereich der Ankerzonen kommt, und da die offen chirurgische Versorgung zumindest in erfahrenen Zentren exzellente Kurz- und Langzeitresultate liefert (Kouchoukos 2017).

Zweitens, akute oder chronische Typ B Dissektion oder post-A Dissektionen. Hier ist das Risiko bei Stent-Versorgung für Endolecks (vor allem Typ 1), Konversion zur offenen Reparatur, retrograde Aortendissektion, Stentgraft-induziertes neues Entry (SINE) und Tod bei genetischer Aortopathie im Vergleich zu DATAD deutlich erhöht (Kouchoukos 2017). Stentgrafts mit Verankerung in der nativen Aorta werden prinzipiell nicht empfohlen, oder können in Einzelfällen als Bridging-Verfahren zur definitiven offen-chirurgischen Versorgung, oder bei Inoperabilität eingesetzt werden (Writing et al. 2017).

Drittens, Aneurysmen und Dissektionen an Aorten, in denen sich bereits chirurgisch eingebrachte Prothesen befinden. Hier sind gute Ergebnisse im Früh- und mittelfristigen Verlauf für Stentgrafts belegt. Unterschieden werden die Verankerung des Stentgrafts in Aortenprothesen nur proximal, proximal und distal (Milewicz et al. 2005; Tjaden Jr. und Azizzadeh 2017), und innerhalb von Aortenprothesen, wo Stentprothesen zur Versorgung von Insel-patch-Aneurysmen implantiert werden. Solche Insel-patch-Aneurysmen treten bei genetischer Aortopathie nach „Carrel“ Patch-Plastik auf. Diese Technik sollte bei genetischer Aortopathie mit offen chirurgischer Versorgung vermieden, und statt dessen eine direkte Reimplantation der arteriellen Seitenäste in die Aortenprothese durchgeführt werden (Tjaden Jr. und Azizzadeh 2017; Glebova et al. 2016; (Tenorio et al. 2020).

Die serielle Bildgebung ist die entscheidende Maßnahme zur Indizierung und Planung elektiver Eingriffe an der Aorta und damit zur Prävention akuter Rupturen oder Dissektionen. Nach überlebter akuter Typ A Dissektion ist ein verbessertes Überleben bei seriellem Imaging belegt (von Kodolitsch et al. 2017a). Die Empfehlungen der ESVS zur seriellen Bildgebung der thorakalen und abdominellen Aorta mittels MRT oder CT ist bei genetischer Aortopathie engmaschiger als bei anderen Aortenpathologien (Writing et al. 2017). Bei Patienten mit Marfan-Syndrom und isolierter Ektasie der Aortenwurzel reicht es bei stabilen Befunden in der deszendierenden Aorta aus, eine transthorakale Echokardiographie in den angegebenen Zeitintervallen mit ggf. zweijährlichen tomographischen Untersuchungen der distalen Aorta durchzuführen. Aufgrund des jungen Alters und der absehbar hohen Zahl von Untersuchungen, sollte möglichst eine MRT- statt einer CT-Untersuchung erfolgen. Leitlinien empfehlen bei allen genetischen Aortopathien einheitliche Protokolle zur Bildgebung der Aorta. Eine Bildgebung der Hals- und Hirnarterien- sowie der Viszeral- und Beckenarterienarterien 6 Monate nach Erstdiagnostik, dann jährlich, dann ggf. zweijährlich wird bei Loeys-Dietz-Syndrom und beim vaskulären Ehlers-Danlos-Syndrom empfohlen, nicht aber bei Marfan-Syndrom (Hiratzka et al. 2010). Die Empfehlungen der ESVS zur Bildgebung der Aorta bei genetischer Aortopathie fassen wir in Abb. 7 zusammen (Abb. 7).

Eine deutlich reduzierte physische Gesundheit seit Kindheit, plötzlicher Verlust von Blutsverwandten, auffälliger Habitus, Einschränkungen der schulischen, beruflichen und sportlichen Möglichkeiten, negative Erfahrungen mit dem Gesundheitswesen inklusive Fehldiagnosen und Fehlbehandlungen, sowie chronische Müdigkeit und Schmerzen prägen das Leben vieler Betroffener. Psychologische Untersuchungen belegen eine eingeschränkte Lebensqualität, erhöhte Depressivität und Ängstlichkeit, Schwierigkeiten in der schulischen Entwicklung, am Arbeitsplatz und im Familienleben. Es gibt bislang keine evidenzbasierten Protokolle für psychosoziale Interventionen oder psychosoziale Interventionskonzepte (Benninghoven 2017). Eine besondere Klippe in der Betreuung von Patienten mit genetischer Aortopathie ist die Transition vom Kindes- in das Erwachsenenalter. Nur wenige Kliniken in Deutschland bieten gegenwärtig strukturierte Programme zur Transition bei genetischer Aortopathie an (Stark et al. 2018). Auch Rehabilitationsprogramme für junge Betroffene mit genetischer Aortopathie sind selten und wissenschaftlich evaluierte Programme gibt es kaum. Im Jahr 2014 wurde in der Rehaklinik Bad Malente das erste stationäre Rehabilitationsprogramm in Deutschland für Menschen mit genetischer Aortopathie eingerichtet. Hier wird für Patienten mit gesicherter Diagnose und stabilem Zustand jährlich ein dreiwöchiges, stationäres Programm angeboten, um die Teilhabe in allen Lebensbereichen zu sichern oder zu verbessern (Benninghoven et al. 2017; Velvin et al. 2015).

Genetischer Aortopathien sind Aortenerkrankungen, die in Ihren aortalen und vaskulären Komplikationen oft vermeidbar wären, wenn sie rechtzeitig erkannt und prophylaktisch behandelt würden. Die angiologische Therapie darf keinesfalls dem Schema der degenerativen und atherosklerotischen Aortenerkrankungen folgen, sondern muss die besonderen Anforderungen dieser Patienten beachten. Das klinische Screening auf Hinweiszeichen auf genetische Aortopathien ist der Schlüssel zur frühen Diagnose und damit zur Prävention kardiovaskulärer Komplikationen.