Immunologisch bedingte Infertilität

Fertilitätsstörungen infolge der Bildung von Antispermienantikörpern (ASA) werden in der Klinik als immunologisch bedingte Infertilität bezeichnet. ASA sind im Serum, frei im Seminalplasma und direkt an Spermien gebunden nachweisbar; im Ejakulat finden sich praktisch ausschließlich IgG- und IgA-Antikörper.

Die Angaben zur Häufigkeit von ASA variieren erheblich in Abhängigkeit von der Auswahl der untersuchten Männer, der eingesetzten Nachweismethode und der Festlegung von Grenzwerten für positive Resultate (Francavilla und Barbonetti 2017). Die Mehrzahl der Studien bezieht sich auf membrangebundene ASA vom IgG-Typ im MAR-Test (s. u.) mit Nachweisraten zwischen ca. 1 % und 15 %. Bei Patienten, die wegen einer Paarinfertilität untersucht wurden, zeigte sich eine ASA-Prävalenz auf der Basis von ≥50 % positiven Spermien im MAR-Test von 3,4 % bis 6,6 %, während bei fertilen Männern die Häufigkeit bei ca. 1 % liegt (Barbonetti et al. 2019; Lotti et al. 2018). Nach einer Vasektomie weisen über 50 % der Betroffenen ASA auf (Adams und Wald 2009)

Meiotische und postmeiotische männliche Keimzellen exprimieren ab der Pubertät Oberflächenantigene, die weder auf somatischen Zellen noch auf prämeiotischen Keimzellen vorkommen. Bei Kontakt mit immunkompetenten Zellen werden diese Antigene als „körperfremd“ erkannt, so dass es zur Entwicklung einer Autoimmunreaktion kommen kann.

Normalerweise wird dies durch multiple, komplementäre Mechanismen verhindert, die zusammen das testikuläre Immunprivileg ausmachen. Darunter versteht man eine ausgeprägte Toleranz auf lokaler Ebene gegenüber Neoantigenen. Hierbei ist es gleich, ob diese auf meiotischen und postmeiotischen Keimzellen vorkommen oder experimentell (bei Nagern) über Xeno- bzw. Allotransplantate in den Hoden eingebracht werden (Fijak et al. 2018). Wichtige Mechanismen bei der Aufrechterhaltung des Immunprivilegs stellen dar:

Trotz dieser immunologischen Schutzmechanismen kommen ASA bei vielen Männern als „natürliche“, d. h. physiologische Erscheinungen ohne pathologische Beeinträchtigung vor (Vazquez-Levin et al. 2014). Die andere Form sind „pathologische“ Autoantikörper, die so bezeichnet werden, da sie zu einer Störung der Fertilität führen können, indem sie die Motilität der Spermien sowie ihre Fähigkeit zur Penetration im Zervikalmukus behindern (Barbonetti et al. 2019). Weiterhin können ASA mit der Akrosomreaktion und mit der Spermienbindung an die Zona pellucida der Eizelle interferieren (Shibahara et al. 2020). Hierbei ist zu betonen, dass ASA selten eine Spezifität zu Spermien-Epitopen aufweisen, sondern zumeist gegen ubiquitär vorkommende Proteine (z. B. Chaperone) gerichtet sind (Kurpisz et al. 2017). Die Einordnung ASA-assoziierter männlicher Fertilitätsstörungen im Sinne einer eigenständigen Autoimmunkrankheit ist nicht etabliert (Bohring und Krause 2003; Fijak et al. 2018). Weder „natürliche“ noch „pathologische“ ASA führen zu Autoimmunpathologien in anderen Organen. Allerdings wurde über eine Kreuzreaktivität Erreger-spezifischer Antikörper mit Spermienantigenen als Ursache einer Assoziation zwischen Infektionen und männlicher Infertilität berichtet, z. B. für Helicobacter pylori (Moretti et al. 2015). Auch im Zusammenhang mit dem Nachweis humaner Papillomviren (HPV) im Ejakulat wurde eine erhöhte ASA-Prävalenz berichtet (Garolla et al. 2013). In einer australischen Studie konnte in Biopsien infertiler Männer Chlamydia trachomatis-spezifische DNA und Membranproteine in 16 % (frisch) bis 45 % (fixiert) der Proben gefunden werden. Bei einigen Patienten korrelierten die Befunde mit dem Vorkommen Chlamydia-spezifischer Antikörper im Serum, wobei eine Kreuzreaktivität dieser Kohorten mit Spermienantigenen für Chlamydia bisher noch nicht berichtet wurde (Bryan et al. 2019)

Die genaue Entstehungsweise von ASA ist ungeklärt. Eine epididymale Beteiligung bei der Bildung von ASA ist aufgrund der engen Assoziation mit Obstruktionen des männlichen Reproduktionstraktes am wahrscheinlichsten (Fijak et al. 2018; Lotti et al. 2018). Mögliche Mechanismen sind ein erhöhter intraduktaler Druck und die chronische Phagozytose von Spermatozoen, wodurch eine Autoimmunreaktion gegenüber Antigenen ausgelöst werden kann, die normalerweise toleriert werden bzw. nur schwach immunogen sind. Mausexperimente legen eine Rolle von CD4+CD25+ regulatorischen T-Zellen nahe, deren normale Funktion in der Verhinderung autoimmunologischer Prozesse inhibiert sein könnte (Rival et al. 2013).

Obwohl ASA auch bei ansonsten fertilen und gesunden Männern als „natürliche“ Autoantikörper gefunden werden, ist eine klinisch-pathologische Assoziation vor allem mit Obstruktionen des männlichen Reproduktionstrakts belegt (Marconi et al. 2009). Bei vasektomierten Männern besteht eine hohe und mit zunehmendem zeitlichem Abstand zur Vasektomie ansteigende Rate positiver ASA-Befunde im Serum, die fünf Monate nach dem Eingriff 60–70 % beträgt (Adams und Wald 2009). Ein erhöhtes Risiko für die Induktion von ASA wurde auch bei Patienten mit Varikozelen beschrieben (Bozhedomov et al. 2014). Ein pathophysiologisch naheliegender Zusammenhang zwischen Infektionen und Entzündungsprozessen im Genitaltrakt (s. Kap. „Orchitis“ und Kap. „Erkrankungen der ableitenden Samenwege und akzessorischen Geschlechtsdrüsen“) und der Bildung von ASA wird kontrovers diskutiert (Francavilla und Barbonetti 2017; Marconi et al. 2009). In einer neueren Studie war der Nachweis von IgG-ASA im MAR-Test mit klinisch-sonographischen Zeichen einer chronischen Epididymitis sowie einer positiven Epididymitis-Anamnese assoziiert (Lotti et al. 2018). In der großen Mehrheit der Fälle bleibt die Ursache für das Auftreten von ASA unklar.

Das klinische Korrelat für das Vorliegen von ASA ist eine ansonsten unerklärte Infertilität, bei der eine Normozoospermie oder isolierte Astheno(terato)zoospermie beobachtet werden kann. Die spontane Konzeptionswahrscheinlichkeit ist vom Anteil der mit ASA behafteten Spermien abhängig (Abshagen et al. 1998 [s. Abb. 1]). Bei Paaren mit einem zu 100 % positiven MAR-Test des Mannes war die Rate der Lebendgeburten nach spontaner Konzeption signifikant gegenüber denjenigen mit einem zu 50–99 % positiven MAR-Test reduziert (Barbonetti et al. 2020).

Während die funktionelle Relevanz von ASA für die Fertilität in früheren Übersichten als nicht gesichert angesehen wurde (Mazumdar und Levine 1998), belegen neuere Studien eine negative Assoziation zwischen positivem ASA-Befund im MAR-Test und Progressivmotilität sowie Anzahl der Spermien im Ejakulat (Barbonetti et al. 2019; Verón et al. 2016). Zu den wesentlichen Pathomechanismen einer ASA-bedingten Infertilität wird die Beeinträchtigung der Fähigkeit von Spermien ASA zur Penetration im Zervikalmukus gerechnet (Francavilla und Barbonetti 2017). In diesem Zusammenhang wird IgA-Autoantikörpern eine besondere funktionelle Bedeutung beigemessen (Abshagen et al. 1998; Leushuis et al. 2009; World Health Organization 2010). Bei Patienten mit einem zu 100 % positiven MAR-Test war die Prävalenz eines pathologischen bzw. negativen Postkoitaltests der Partnerin erhöht (Barbonetti et al. 2019). Weiterhin können ASA mit der Kapazitation und der Akrosomreaktion der Spermien sowie mit der Spermienbindung an die Zona pellucida der Eizelle interferieren (Vickram et al. 2019).

Aufgrund der hohen Prävalenz von ASA bei vasektomierten Männern sollte nach einer mikrochirurgischen Reanastomosierung auf Antikörper im Ejakulat getestet werden, wenn eine Schwangerschaft nicht eintritt (s. Kap. „Operative Therapien in der Andrologie“ und „Vasektomie“).

Im Nativejakulat beobachtete Spermienagglutinationen können ein erster Hinweis auf ASA sein, ebenso eine charakteristische Störung der Spermienmotilität, das sog. Schütteln, im periovulatorischen Zervikalsekret (Gatimel et al. 2018; Shibahara et al. 2020; World Health Organization 2010). ASA können jedoch auch ohne derartige Phänomene vorliegen. Der Nachweis an Spermien gebundener IgG- oder IgA-Autoantikörper erfolgt nach den Empfehlungen der WHO im Rahmen der Ejakulatanalyse im direkten MAR-Test (Mixed Antiglobulin Reaction Test) oder Immunobead-Test (s. Kap. „Untersuchung des Ejakulates“). Die Diagnose einer sog. immunologisch bedingten Infertilität wird gestellt, wenn 50 % oder mehr der motilen Spermien (progressiv und nicht-progessiv motil) adhärente Partikel aufweisen (World Health Organization 2010). Dieser Grenzwert ist Konsensus-basiert. Inwieweit der Lokalisation der Antikörper-Bindung im MAR-Test eine funktionelle Relevanz zukommt ist nicht abschließend geklärt. Bei Patienten mit zu 100 % IgG-positivem MAR-Test fand sich vorherrschend ein gemischtes Muster, d. h. eine Partikelbindung an Kopfsegment und entlang des Flagellums; gleichzeitig konnten IgA-ASA nachgewiesen werden (Barbonetti et al. 2019).

Der indirekte MAR-Test dient zum Nachweis nichtgebundener ASA in Seminalplasma oder Serum, beispielsweise bei nicht ausreichendem Anteil motiler Spermien im Ejakulat oder Azoospermie (WHO 2010). Die Aussagekraft ist jedoch aufgrund einer hohen Inter-Assay-Variabilität begrenzt (Bohring und Krause 2002)

Für den Nachweis nichtgebundener ASA wurden auch Enzymimmunoassays etabliert, in denen biochemisch nicht näher definierte Spermienextrakte als Antigen eingesetzt werden; hinsichtlich der Aussagekraft gelten die gleichen Einschränkungen wie für den indirekten MAR-Test (Bohring und Krause 2003). Auch eine kürzlich beschriebene Biochip-Technik zum Nachweis von ASA im Serum basiert auf Spermienextrakten als Substrat (Xu et al. 2020).

Darüber hinaus wurden ASA auch mittels Flowcytometrie bestimmt, die gleichzeitig sowohl den Grad der IgG- und IgA-Antikörperbindung auf der Spermienoberfläche erfassen als auch vitale und tote Spermien differenzieren kann (Räsänen et al. 1992). Aufgrund des apparativen Aufwands hat sich dieses Verfahren in der Praxis jedoch nicht weiter durchgesetzt.

Mit den genannten Testsystemen lässt sich allerdings nicht die Antigenspezifität der ASA nachweisen, die für ein Verständnis der Pathomechanismen einer ASA-bedingten Infertilität entscheidend ist. Der Einsatz einer zweidimensionalen Gelelektrophorese zur Trennung von Spermien-Membranproteinen mit anschließendem Immunoblotting und massenspektro-photometrischer Identifizierung der adressierten Proteine ist der Forschung vorbehalten (Bohring und Krause 2003).

Nicht jeder Antikörpernachweis darf mit der Diagnose einer immunologischen Infertilität gleichgesetzt werden. Eine sog. immunologisch bedingte Fertilitätsstörung liegt erst dann vor, wenn ASA zu einer signifikanten Störung der Spermienfunktion führen (z. B. der Mukuspenetration, der Bindung an die Zona pellucida der Eizelle, der Akrosomreaktion).

Antikörper gegen Spermien im Serum bei Mann und Frau (im weiblichen Trakt auch als Isoantikörper bezeichnet) haben keine Bedeutung für die Fertilität und auf ihre Bestimmung kann bis auf spezielle Fragestellungen verzichtet werden (s. o.) (Shibahara et al. 2020). Aus reproduktionsmedizinischer Sicht wäre es äußerst sinnvoll, die klinische Signifikanz von ASA durch eine Spermien-Zervikalschleim-Interaktionsdiagnostik weiter abzuklären, was leider in den letzten Jahren kaum mehr durchgeführt wird (s. Kap. „Andrologierelevante Gynäkologie“).

Die immunsuppressive Therapie mit Kortikosteroiden bei immunologisch bedingter Infertilität zeigte nur uneinheitlich eine Verbesserung der spontanen Schwangerschaftsrate (Haidl et al. 2019). Für einen Erfolg dieser Therapie scheint eine lange Behandlungsdauer erforderlich zu sein, die mit einem hohen Risiko Kortikosteroid-bedingter Nebenwirkungen assoziiert ist und daher kaum mehr durchgeführt wird.

Zur Überwindung der mit ASA einhergehenden Störungen der Funktion und des Fertilisationsvermögens von Spermien können Methoden der assistierten Reproduktion angewandt werden (s. Kap. „Assistierte Reproduktion“). Bei Paaren mit 100 % IgG-ASA-positiven Spermien im MAR-Test der Männer war in einer retrospektiven Untersuchung die intrauterine Insemination (IUI) mit einer höheren Lebendgeburtsrate als bei einem geringeren ASA-Prozentsatz verbunden (Barbonetti et al. 2020). In einer randomisierten kontrollierten Studie konnte nachgewiesen werden, dass die kurzfristige zusätzliche Gabe von Kortikoiden an Männer mit ASA die Schwangerschaftsrate bei einer in-vitro-Fertilisation (IVF) signifikant verbessern kann (Taiyeb et al. 2017). Durch Anwendung der intracytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI) scheint der negative Effekt von ASA auf die Fertilisation und die Schwangerschaftsrate aufgehoben zu werden, so dass es keiner zusätzlichen Kortikoidtherapie beim Mann bedarf (El-Sherbiny et al. 2021).