Lokale Therapie von venösen Ulzera mit niedrig dosiertem rekombinantem, humanem „granulocyte-macrophage colony-stimulating factor“ (rhu GM-CSF), 10 Jahre Nachbeobachtung

In einem 10-Jahres-Zeitraum behandelten wir alle Patienten, die wegen eines vorbehandelten Unterschenkelgeschwüres die Ordination aufsuchten, lokal mit einer GM-CSF-Lösung. Von den 130 Patienten waren 101 Frauen und 29 Männer mit einem medianen Durchschnittsalter von 71 Jahren (Tab. 1).

Die Patienten waren alle vorbehandelt mit verschiedensten Lokal- und Kompressionstherapien ohne wesentlichen Erfolg.

Die Diagnostik der chronisch venösen Insuffizienz erfolgte mittels klinischer Untersuchung, cw-Doppler-Ultraschall, Photoplethysmographie oder Phlebographie. Alle Patienten wurden klinisch als C6 der CEAP-Klassifikation klassifiziert [19]. Alle Patienten erhielten während der GM-CSF-Behandlung eine Kompressionstherapie mittels Kurzzugbandagen mit einem angestrebten Druck von 30 mm Hg (23–32 mm Hg). Eine operative Sanierung des oberflächlichen Venensystems nach Abheilung erfolgte nur bei Patienten, die jünger als 60 Jahre waren, insgesamt bei 9/119 Patienten (7,5 %, der Altersdurchschnitt unseres Gesamtkollektivs war 71 Jahre). Es erfolgte ein Venenstripping nach Babcock, d. h. Krossektomie (Unterbindung der V. saphena magna und der anderen einmündenden Venen in der Leiste) und anschließende Exhärese der insuffizienten Venen durch kleine Inzisionen sowie Unterbindungen der Perforansvenen.

Zu Beginn der Behandlung wurde die Ulkusgröße bestimmt durch die Messung der 2 maximalen horizontalen Durchmesser. Die mittlere Ulkusgröße betrug 20,6 cm² (median 9,0 cm²); 73 Patienten wiesen eine Ulkusgröße kleiner als 10 cm² auf, 55 Patienten eine Fläche größer als 10 cm², bei 2 Patienten wurde die Ulkusgröße nicht bestimmt.

Bei allen Patienten wurden vor der Therapie Blutsenkung, Differenzialblutbild, Blutzucker, hepatische und renale Funktionen erfasst. Diese Tests wurden im Laufe der Therapie regelmäßig kontrolliert, üblicherweise 1‑mal im Monat.

Bei 111 der 130 Patienten wurde ein Epikutantest der Standardreihen, der Salbengrundlagen und Konservierungsmittel (Almirall Hermal, Reinbek, Deutschland) durchgeführt. Auch die verwendeten Wundauflagen und die GM-CSF-Lösung wurden epikutan getestet.

Bei klinischen Zeichen einer Infektion (Rubor und Calor im Bereich der Wundumgebung) wurde bei 82/130 Patienten (63 %) ein mechanisches Wunddébridement durchgeführt und ein Abstrich oder Material aus den tiefen Wundabschnitten entnommen.

Robson et al. zeigten im Tierversuch an Ratten, dass bakteriell infizierte Wunden unter Lokaltherapie mit rhu GM-CSF signifikant schneller abheilten als die Kontrollen, wobei 1 µg/cm² Wundoberfläche ebenso wirksam war wie 10 µg/cm² Wundoberfläche [22].

Um diese Dosierung auf der Oberfläche der venösen Ulzera zu erreichen, haben wir bei den Patienten Nr. 1–43 (Gruppe 1) den kommerziell erhältlichen rhu GM-CSF (Leucomax®, Novartis, Aesca, Österreich) in einer physiologischen Kochsalzlösung in einer Konzentration von 10 µg/ml aufgelöst und auf die Wunden aufgesprüht. Eine 1‑ml-Lösung ist ausreichend, um 10 cm² Wundoberfläche zu bedecken, sodass eine Konzentration von 1,0 µg/cm² besprühter Oberfläche erreicht wurde. Anschließend wurde ein Sekundärverband mit einer nichtadhärenten Wundkompresse (Vliwin®, Lohmann & Rauscher, Deutschland) aufgebracht. Bei den Patienten Nr. 44–130 (Gruppe 2) inkorporierten wir diese GM-CSF-Lösung in eine Hydrofaser (Aquacel Extra, ConvaTec Limited, Deeside, Flintshire, UK). Die Hydrofaser wandelte sich dabei in ein Gel um. Die Dosierung, die durch diese Art der Applikation auf der Wundoberfläche erreicht wurde, entsprach 2,3 µg GM-CSF/cm² in der Hydrofaser. Wir haben diese Applikationsform gewählt, da sie leichter und sicherer anzuwenden ist als der GM-CSF-Spray, v. a. von medizinischem Hilfspersonal, das die Verbandwechsel 2‑mal wöchentlich zwischen den Ordinations- bzw.- Hausbesuchen (üblicherweise alle 14 Tage) durchführte. Bei allen Patienten erfolgte eine adäquate, konservative, venöse Kompressionstherapie [12].

Klinische Verlaufsuntersuchungen aller noch lebenden Patienten wurden mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 84 Monaten durchgeführt. Wenn die Patienten in der Zwischenzeit verstorben waren, suchten wir Kontakt zu den Angehörigen, Hausärzten, Altersheimen oder Spitälern, um den Endzustand der abgeheilten Wunden und die Todesursache zu eruieren.

Für die Beschreibung der Patientencharakteristik wurden relative Häufigkeiten berechnet und angegeben. Abheilrate und Rezidivrate wurden mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt.

Für die Berechnung der Abheilrate wurde die Zeit von Beginn der Behandlung bis entweder Heilung oder Therapieende analysiert. Als Event wurden alle Abheilungen gezählt. Wir haben nur komplett abgeheilte Patienten analysiert.

Die statistische Analyse wurde mit Stata Version 17 durchgeführt.

Alle Patienten wurden klinisch als C6 der CEAP-Klassifikation klassifiziert [19]. Von 130 Patienten wurde bei 87 Patienten eine superfizielle chronische venöse Insuffizienz (SVI) diagnostiziert. Bei 41 Patienten bestand ein postthrombotisches Syndrom (PTS = tiefe Leitveneninsuffizienz). Bei 2 dieser Patienten wurde diese nicht bestimmt (Tab. 1).

Von den 130 behandelten Patienten sind 119 (91,5 %) komplett abgeheilt (Tab. 2, Abb. 1). Die mittlere Abheildauer für alle Patienten betrug 24 Wochen (median 14 Wochen). Die Abheilrate war schlechter bei Patienten mit Ulzera, die größer als 10 cm² waren, bei Patienten mit PTS und bei Patienten mit Vorbestand länger als 26 Wochen. Lokale und systemische Nebenwirkungen konnten nicht beobachtet werden. Die Lokalbehandlung mit GM-CSF war schmerzfrei.

Die regelmäßig durchführten Laborparameter zeigten keine wesentlichen Veränderungen gegenüber den Ausgangsbefunden. Insbesondere konnte keine Leukozytose nachgewiesen werden.

Um zu verhindern, dass durch Sensibilisierungen ein Bias für die Abheilung entsteht, wurden 111/130 Patienten einer Epikutantestung unterzogen. Die Rate positiver Testungen entsprach der publizierten Rate von Kontaktsensibilisierungen bei Ulkuspatienten. Die häufigsten positiv getesteten Allergene in unserem Kollektiv waren Wollwachsalkohole, gefolgt von Perubalsam und Neomycin.

Bei positivem Epikutantest wurde eine strikte Allergenkarenz auf die jeweilige Substanz durchgeführt. Keiner der 111 getesteten Patienten reagierte im Epikutantest auf die GM-CSF-Lösung positiv.

Es zeigten 82/130 Patienten (63 %) vorübergehend klinisch Zeichen einer Infektion. Das Keimspektrum wurde mittels Abstrich vom Wundgrund bestimmt.

Patienten mit Rubor und Calor im Bereich der Wundumgebung wurden systemisch mit Antibiotika entsprechend dem Antibiogramm behandelt.

Die Abheilraten in den beiden Gruppen waren vergleichbar. Die mediane Abheildauer betrug in beiden Gruppen 14 Wochen (Tab. 2). Die Rezidivraten der Patienten in der Gruppe 2 waren etwas niedriger als in der Gruppe 1.

Wir konnten alle 119 abgeheilten Patienten nachverfolgen mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 84 Monaten. Dass wir alle abgeheilten Patienten nachverfolgen konnten, klingt ungewöhnlich und auch unwahrscheinlich. Wir führen das auf die besondere geografische Situation – beschränkt auf einen politischen Bezirk –, auf die eingeschränkte Mobilität der älteren Bevölkerung und auf die guten Kontakte zu Angehörigen, Hausärzten, Krankenanstalten und Altersheimen zurück. Es war mühsam, aber auch befriedigend, da wir keine ablehnenden, sondern eher positive Reaktionen erleben konnten. Rezidive traten nach 1 Jahr in 5,2 % der Patienten auf, nach 2 Jahren in 8,0 %; nach 3 Jahren in 13,9 %, nach 4 Jahren in 18,9 % und nach 10 Jahren in 32,0 % (Tab. 3, Abb. 2). Die abgeheilten Wunden waren stabil und kosmetisch hervorragend akzeptabel. Atrophe oder hypertrophe Narben wurden nicht beobachtet (sind allerdings bei venösen Ulzera im Gegensatz zu Brandwunden ohnehin selten).