Die Kombination von Dextromethorphan plus Bupropion kann agitierte Alzheimerkranke wirksam beruhigen und Rezidive verhindern: In einer Phase-3-Studie ließ sich die Rezidivrate mit der Kombitherapie um rund drei Viertel senken.
Emotionaler Stress, aggressives Verhalten, Reizbarkeit und Enthemmung betreffen im Krankheitsverlauf die allermeisten Alzheimerkranken. Auch wenn hierbei primär nichtpharmakologische Verfahren im Fokus stehen, sind diese oft nicht ausreichend, was häufig zur Verordnung von Antipsychotika und Beruhigungsmitteln führt, die mit etlichen Nachteilen verbunden sind. Eine Alternative zu solchen Mitteln könnte die Kombination von Dextromethorphan plus Bupropion sein. Auf der Jahrestagung der Amerikanischen Neurologengesellschaft AAN in Denver wurden Daten einer Phase-3-Studie vorgestellt, die auf eine gute Wirksamkeit ohne schwerwiegende Nebenwirkungen dieser Kombination deuten.
Die aktive Komponente bei dieser Therapie ist das als Hustenstiller bekannte Dextromethorphan. Die Substanz wirkt zum einen als NMDA-Rezeptor-Antagonist, zum anderen als Sigma-1-Rezeptor-Agonist. Beide Effekte sorgen für eine erhöhte Glutamat-Ausschüttung in die Synapsen. Da der NMDA-Rezeptor blockiert ist, aktiviert Glutamat primär den postsynaptischen AMPA-Signalweg, welcher an der Modulation aggressiven Verhaltens beteiligt ist. Dies, so Professor Anton Porsteinsson von der Universität in Rochester, sollte agitiertes Verhalten bei Alzheimer lindern. Die zweite Komponente, Bupropion, diene in erster Linie als Cytochrom-2D6-Hemmer und sorge für ausreichend hohe Plasma- und ZNS-Konzentrationen von Dextromethorphan, erläuterte der Neurowissenschaftler und Demenzforscher.
3,6-fach höhere Rezidivrate unter Placebo
Die Kombination beider Wirkstoffe hat ein Team um Porsteinsson in der Phase-3-Studie ACCORD geprüft: Insgesamt 178 Personen mit einer wahrscheinlichen Alzheimerdemenz nach klinischen Kriterien erhielten zunächst in einer offenen Phase für bis zu neun Wochen das Kombipräparat mit der Bezeichnung AXS-05. Die Responder wurden anschließend nach dem Zufallsprinzip auf zwei gleich große Gruppen verteilt: Die eine bekam weiterhin bis zu einem halben Jahr zweimal täglich das Kombipräparat mit 45 mg Dextromethorphan und 105 mg Bupropion, bei den übrigen wurde die Medikation abgesetzt – sie erhielten stattdessen Placebo.
Als Responder galten Personen, die eine Verbesserung von mindestens 30% nach der CMAI-Skala (Cohen-Mansfield Agitation Inventory) erzielten. Die Skala reicht von 29 bis 203 Punkten, bei über 45 Punkten wird von einer klinisch bedeutsamen Agitation ausgegangen. Zudem mussten Responder beim globalen Gesamteindruck bezogen auf die Agitation eine Verbesserung aufweisen, und beides musste mindestens über vier Wochen anhalten.
Wie Porsteinsson berichtete, erfüllten etwa 80% diese Kriterien bereits sechs Wochen nach Beginn der offenen Phase, nach neun Wochen waren es 95%. So betrug der CMAI-Wert zu Beginn im Mittel 71 Punkte und war mit Beginn der randomisierten Phase unter den Respondern auf 44 Punkte gefallen.
An der randomisierten Phase nahmen schließlich noch 108 Betroffene teil. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zu einer erneuten Agitationsepisode. Insgesamt entwickelten im Laufe von 26 Wochen 7,5% unter der Kombitherapie ein Rezidiv, aber 25,9% unter Placebo. Dies übersetzte sich in ein 3,6-fach höheres Risiko für Rezidive unter Placebo als unter AXS-05, umgekehrt war das Rezidivrisiko unter der Medikation um knapp 73% reduziert.
Beim Nebenwirkungsprofil ergaben sich kaum Unterschiede zwischen Wirkstoff- und Placebogruppe, auch ging die Behandlung nicht mit einer Sedierung einher, zudem ließ sich kein negativer Einfluss auf die Kognition feststellen. Porsteinsson hält die Wirkstoffkombination daher für eine gute pharmakologische Alternative zu bisherigen Agitationstherapien.
Quelle: 76th Annual Meeting of the American Academy of Neurology, Denver, April 13-18, 2024. PL5 - Clinical Trials Plenary Session. Anton P. Porsteinsson: Efficacy and Safety Of AXS-05 in Agitation Associated with Alzheimer’s Disease: Results From ACCORD, a Phase 3, Double-Blind, Placebo-Controlled, Relapse Prevention Trial.